PLOS ONE: Las variantes genéticas en los genes del receptor de factor de crecimiento epidérmico y Riesgo de Pathway esofágico carcinoma de células escamosas y cáncer gástrico en un chino Population

Extracto

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) vía de señalización regula la proliferación celular, diferenciación y supervivencia, y con frecuencia se dysregulated en los cánceres esofágicos y gástricos. Pocos estudios han examinado exhaustivamente la asociación entre variantes genéticas en la línea germinal en la vía EGFR y el riesgo de los cánceres esofágicos y gástricos. Basado en un estudio de asociación del genoma en una población china Han, se examinaron 3443 SNPs en 127 genes en la vía EGFR para 1942 carcinomas de esófago de células escamosas (ESCCs), 1758 cánceres gástricos (GCS), y 2111 controles. Los análisis de SNP de nivel se realizaron utilizando modelos de regresión logística. Aplicamos el rango de adaptación método truncado producto a base de remuestreo para determinar las asociaciones génicas y de nivel de vía. La vía del EGFR se asoció significativamente con el riesgo de CG ( P = 2,16
× 10 ^{-3). Los análisis de genes a nivel encontraron 10 genes que están asociados con GC, incluyendo FYN
, MAPK8
, MAP2K4
, GNAI3
, MAP2K1
, TLN1
, PRLR
, plcg2
, RPS6KB2
, y pik3r3 gratis ( P
< 0,05). Para la CECA, no se observó una asociación significativa a nivel de vía ( P
= 0,72), pero a nivel de genes análisis de las asociaciones entre los GNAI3
, CHRNE
, PAK4
, WASL
, y PICOR
, y la CECA ( P Hotel < 0,05). Nuestros datos sugieren una asociación entre genes específicos en la vía de señalización de EGFR y el riesgo de GC y CECA. Se necesitan más estudios para validar estas asociaciones y para investigar los mecanismos subyacentes}

Visto:. Li W-Q, Hu N, Z Wang, Yu K, Su H, Wang L, et al. (2013) variantes genéticas en los genes del receptor de factor de crecimiento epidérmico y Riesgo de Pathway esofágico carcinoma de células escamosas y el cáncer gástrico en una población china. PLoS ONE 8 (7): e68999. doi: 10.1371 /journal.pone.0068999

Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncológico, Instituto Nacional del Cáncer IRCCS, Italia |

Recibido: 24 Marzo, 2013; Aceptado: 4 Junio ​​2013; Publicado: 18 Julio, 2013

Este es un artículo de acceso abierto, libre de todos los derechos de autor, y puede ser reproducido libremente, distribuir, transmitir, modificar, construir, o de otra forma utilizado por cualquier persona para cualquier propósito legal. El trabajo está disponible bajo la advocación de dominio público Creative Commons CC0

Financiación:. El Proyecto de Genética del Cáncer de Shanxi gastrointestinal superior fue apoyado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Contrato de NO2-SC-66211 con el Hospital del Cáncer de Shanxi y el Instituto. La Nutrición ensayos de intervención fueron apoyados por el NCI contrae NO1-SC-91030 y HHSN261200477001C con el Instituto del Cáncer de la Academia China de Ciencias Médicas. El análisis actual fue apoyada por el Programa de Investigación Intramural de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Instituto Nacional del Cáncer, y la División de Epidemiología del Cáncer y Genética. Los proveedores de fondos tenido ningún papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:. Los autores tienen los siguientes intereses. Carol Giffen y Xiaoqin Xiong son empleados por los Servicios de Información de Gestión, Inc. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados que declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores.

> ErbBs o receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR ) pertenecen al receptor tirosina quinasa (RTK) superfamilia y son proteínas de señalización importantes en condiciones fisiológicas normales [1], [2]. Por ejemplo, EGFR unido a ligando son reguladores de la progresión del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la invasión, y otros procesos de cáncer contribuyendo [3], [4]. No es sorprendente, por lo tanto, los miembros de la familia de EGFR, particularmente EGFR (también conocidos como ERBB1 o HER1) y ErbB2 (HER2), han sido implicados en el desarrollo de numerosos cánceres humanos y son perseguidos como dianas terapéuticas [3], [4] , [5]. En lo que respecta a cáncer de esófago y gástrico, más altos niveles de EGFR y ERBB2 se han correlacionado con una pobre supervivencia de esófago y cáncer gástrico [4], [6], [7]. Se muestran las terapias dirigidas a la familia EGFR para mejorar el pronóstico del cáncer esofágico y gástrico [4]. Varios estudios también han revelado mutaciones somáticas de los genes en la familia EGFR en esofágico y cáncer gástrico [8], [9], [10], [11], [12]. Además, también se ha encontrado un papel para la señalización aguas abajo de la familia EGFR, con moléculas que participan en la vía MAPK /ERK se activa en esofágico y cáncer gástrico [13], [14], [15].

dada la importancia de esta vía, las variaciones genéticas en las proteínas de señalización del EGFR podrían correlacionarse con predisposición a cánceres esofágicos y gástricos. Sin embargo, sólo unos pocos estudios han investigado el papel de la mutación en la línea germinal de nucleótido único (SNP) en estos tipos de cáncer. Estos pocos estudios previos habían única cobertura de los genes en esta vía limitada [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]. Aunque no han llegado a SNPs en esta vía de todo el genoma importancia en los estudios de asociación de genoma publicados (GWAS) [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], un criterio de este tipo pueden ser demasiado conservador para detectar asociaciones modestas. Por lo tanto, la vía de análisis puede ayudar a identificar importantes contribuciones genéticas cuyos tamaños individuales efecto puede ser demasiado pequeño para ser detectado utilizando los criterios de significación GWAS [33], [34]. En base a los datos de GWAS en sujetos chinos étnicos [24], hemos exhaustivamente asociaciones evaluadas entre las variantes genéticas en la vía EGFR y el riesgo de carcinoma esofágico de células escamosas (CECA) y el cáncer gástrico (CG) en 1942 CECA casos, 1758 casos de CG ( 1126 casos de cáncer gástrico cardias (GCA) y 632 de cáncer gástrico noncardia (GNCA)), y 2111 controles que viven en la región de las Montañas Taihang de China, una zona con un alto riesgo de CECA y GC.

Materiales y Métodos

Declaración de Ética

el gastrointestinal superior Shanxi (UGI) Proyecto de Genética del cáncer (Shanxi, registrada en ClinicalTrials.gov como NCT00341276) consentimiento informado por escrito obtenido de los sujetos del estudio para asistir a los padres y Shanxi la GWAS general (estudio) y el conjunto de los procedimientos fueron aprobados por el hospital del cáncer y el Instituto de Shanxi Junta de Revisión Institucional. Los ensayos Linxian Nutrición intervención (NIT, registrados en ClinicalTrials.gov NCT00342654) como el consentimiento informado por escrito obtenido a partir de materias para asistir al estudio NIT padre y el GWAS general (estudio) y el conjunto de los procedimientos fueron aprobados por el Instituto del Cáncer de la Academia China de Ciencias médicas Junta de Revisión Institucional. La Junta de Revisión Institucional de Estudios Especiales del NCI aprobó tanto los estudios de los padres de Shanxi y NIT, así como la GWAS general (estudio).

Población de estudio

Los participantes en el estudio se reclutaron a partir de dos gastrointestinal superior ( proyectos UGI) de cáncer llevadas a cabo en el área de las Montañas Taihang en china: el estudio de Shanxi y liendres. El estudio de Shanxi fue iniciado en 1997 y tenía una porción de casos y controles y una porción de casos y solamente. Se incluyó a recién diagnosticada, histológicamente confirmado-CECA casos y GC, y, en la parte de casos y controles de este estudio, la edad (± 5 años) -, sexo y barrio controles emparejados fueron incluidos dentro de los 6 meses tras la declaración de cada caso [35]. Las muestras de sangre se recogieron en la inscripción. Las liendres se iniciaron en Linxian en 1985 y probó el efecto de múltiples combinaciones de vitaminas y minerales se toma diariamente durante un máximo de seis años en el resultado del esófago y gástrico [36]. Hemos recogido la sangre en 1999 y 2000 específicamente para obtener ADN de los participantes NIT. Durante el seguimiento hasta el 31 de diciembre de 2010, todos los recién diagnosticado, histológicamente confirmado casos de CG CECA y junto con los controles de un subcohort a un muestreo aleatorio estratificado por edad y género, se incluyeron en el análisis genético actual. Todos los cánceres de esófago examinados fueron la CECA, y todos los GC fueron adenocarcinomas. GCA fueron definidos como aquellos ubicados en los extremos proximal 3 cm del estómago, mientras que GNCAs eran los del resto del estómago.

Gene SNP y selección

Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura genes de la vía EGFR [1], [2], [3], [4], [5]. Un gen se incluyó en nuestro análisis si se hace referencia en al menos una de las siguientes bases de datos: ErbB vía en KEGG (http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map04012, recuperado 20 Dic señalización, 2012), EGF vía de señalización en BioCarta (http://www.biocarta.com/pathfiles/h_egfPathway.asp, recuperado 20 Dic, 2012), o la señalización de receptores ErbB, ErbB2 señalización /ErbB3, la señalización del receptor de EGF, o vía de señalización ErbB4 en la vía de base de datos de interacción del NCI (http://pid.nci.nih.gov/browse_pathways.shtml, recuperado 20 Dic, 2012). Se identificaron un total de 131 genes de la vía del EGFR. No hay SNPs mapeado en el AREGB
, EIF4EBP1
, PAK3
, y SHC1
en nuestro conjunto de datos, dejando 127 genes (Tabla S1) para el análisis. Un total de 3443 SNPs situados dentro de estos genes y sus áreas de acompañamiento (20 kb aguas arriba y 10 kb aguas abajo), con una frecuencia del alelo menor de > 1% (en casos y controles combinados) fueron incluidos en el análisis, y la lista completa de estos SNPs se muestra en la Tabla S2.

Genotipado y control de calidad

todo el genoma de exploración se realizó utilizando la matriz Illumina 660W, que se ha detallado en nuestra GWAS publicados sobre el cáncer gastrointestinal superior [24 ]. Después de ese informe, se exploraron las materias adicionales en la misma plataforma en la misma instalación. Los datos iniciales y adicionales de exploración sujetos fueron sometidos a procesamiento y control de calidad de filtrado métricas similares. Se excluyeron los SNPs con una tasa de desaparecidos > 5%, sujetos con una tasa de finalización de todos los SNPs < 94%, sujetos con anormal valores de heterocigosidad media (> 30% o < 25%), temas discordantes de género, o duplicada inesperada pares. Los datos sobre el cáncer de GWAS UGI en las poblaciones de estudio se han depositado en la base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/, número de acceso de estudio: phs000361.v1. p1).

el análisis estadístico

Hemos investigado la asociación entre los genes en la vía de señalización del EGFR y el riesgo de CECA y GC. Para llevar a cabo el análisis a nivel de genes, se llevó a cabo el análisis de SNP primer nivel. Se calcularon los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) para riesgo de CECA o GC asociado con tener un solo alelo menor, mediante regresión logística incondicional en un modelo aditivo para cada SNP, ajustando por edad, sexo, y el estudio ( Shanxi o NIT). No se consideraron estratificación de la población, porque no había evidencia de problemas significativos con la subestructura de la población [24]. Se utilizó un modelo dominante de SNPs cuando el número esperado de los sujetos portadores del alelo menor era inferior a cinco.

asociaciones a nivel de genes fueron calculados usando el rango de adaptación de productos enfoque (ARTP) truncado, que se aplica Rank- estadísticas de prueba truncadas y un procedimiento de muestreo basado en la permutación (1.000.000 resamplings) [34]. señales de asociación más de un conjunto de SNPs dentro de un gen se combinaron mientras que representa el SNP desequilibrio de ligamiento estructuras (LD) y comparaciones múltiples. También se evaluó la asociación de la vía EGFR en general con CECA y GC, que combina a nivel mundial las asociaciones entre cada resultado y los genes dentro de la vía. Se utilizó el método ARTP con 1.000.000 resamplings para obtener un resumen sola vía a nivel de P
-valor para cada tipo de cáncer.

En los análisis secundarios, que, además, ajustado por el consumo de cigarrillos (o nunca ), el consumo de alcohol (nunca o casi nunca /nunca), y la historia familiar de cáncer de UGI (sí o no). Dado que los resultados de estos análisis secundarios SNP a nivel mostraron resultados esencialmente similares a los de los modelos primarios, presentamos analiza únicamente la primaria en el papel.

Hemos probado la asociación entre los SNPs y la CECA y GC por subgrupos de sexo , tabaquismo, consumo de alcohol, y la historia familiar de cáncer gastrointestinal superior. El P Opiniones de interacciones entre los SNPs y estas variables fueron examinadas usando pruebas de coeficiente likehood

La significación estadística para el análisis génicas y basada en las vías se definió como P
. ≪ 0.05. Dado que ninguno de los SNPs alcanzado el nivel de corrección de Bonferroni significación (1,45 × 10 ^{-5, 0,05 /3443 SNPs), la significación estadística de SNP a nivel de análisis se definió como P Hotel < 0,001. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el lenguaje R. Se evaluó el desequilibrio de ligamiento (LD) entre los SNPs a través de las regiones de genes específicos con Haploview versión 4.1.}

Resultados

Un total de 1942 casos de la CECA, 1758 casos de CG (1126 ACG y 632 GNCA casos) y 2111 controles fueron incluidos desde el Shanxi y estudios de NIT (Tabla S3). En general, la edad media fue de 56,0 años en los controles, 56,0 en ESCCs, y 56,3 en los GC.

Hemos llevado a cabo un análisis a nivel de genes entre los 127 genes, y se identificaron cinco genes, incluyendo GNAI3
, CHRNE
, PAK4
, WASL
, y PICOR
, que se asociaron significativamente con el riesgo de la CECA ( P <
; 0,05) (Tabla 1). Diez genes se asociaron significativamente con riesgo de CG, incluyendo FYN
, MAPK8
, MAP2K4
, GNAI3
, MAP2K1
, TLN1
, PRLR
, plcg2
, RPS6KB2
, y pik3r3 gratis ( P <
; 0,05) (Tabla 2). Entre los genes GC-asociado, GNAI3
, MAP2K1
, FYN
, y MAPK8
se asociaron con ACG, y , TLN1
, RPS6KB2
, MAP2K4
, y pik3r3
se asocia con GNCA ( P Hotel < 0,05 ). También se identificaron varios genes adicionales asociados únicamente con GCA ( TGFA
, RASA1
, JAK2
, HSP90AA1
, DLG4
y CHRNE
) o GNCA ( Nedd4
, PTK2
, HBEGF
, CHRNA1
), pero no con el total de GC. Los genes con las asociaciones más fuertes fueron GNAI3
para la CECA ( P
= 8.17 × 10 ^{-3), FYN Opiniones de GC total de ( P
= 2,63 × 10 -3), GNAI3 Opiniones de GCA ( P
= 4.50 × 10 -3), y Opiniones de MAPK8 GNCA ( P = 3,79
× 10 -3), pero ninguno supera el umbral ajustado por Bonferroni ( P = 3,94
× 10 -4, 0,05 /127 genes ) (Tabla S1). Entre los genes examinados, GNAI3
y CHNRE
se asociaron con la CECA y ACG. El SNP más significativo en GNAI3
era la misma para la CECA y GCA (rs1434285), pero los más importantes SNPs en CHRNE
eran diferentes para la CECA (rs8081611) y ACG (rs3760490), y estos dos SNPs no estaban en alto LD (r 2 = 0,007).}

el análisis a nivel de vía reveló una asociación estadísticamente significativa de la vía EGFR en general con riesgo de CG ( P =
2,16 × 10 ^{-3), pero no con el riesgo de la CECA ( P
= 0,72). Sin embargo, la asociación no fue significativa, ya sea para la ACG ( P = 0,12
) o GNCA ( P = 0,097
).}

Las asociaciones de SNP de nivel se muestran en la Tabla 3. a pesar de que ninguno de los SNPs superó el nivel de significación después de la corrección para comparaciones múltiples, con un umbral reducido de 0.001, rs1884361 ( NRG3
) se asoció con el riesgo de la CECA, y rs9387033 ( FYN
), rs9788973 ( MAP2K4
), rs7187863 ( plcg2
) y rs7720677 ( PRLR
) se asociaron con riesgo de CG. También se identificó una correlación de rs549386 ( TGFA
) con ACG, así como la correlación de rs16947307 y rs9923225 (tanto en WWOX
) con GNCA. En los análisis de subgrupos, no se observan interacciones significativas entre los SNPs y otras características en el umbral de 0.001 (datos no mostrados).

Discusión

Las mutaciones somáticas y alteración en la regulación de los genes de la vía EGFR tienen sido ampliamente implicado en el desarrollo y pronóstico de cánceres esofágicos y gástricos [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [ ,,,0],15]. Por el contrario, no está tan claro si las variantes genéticas en la línea germinal en la vía EGFR están asociados con estos tipos de cáncer. Glass recientes han identificado numerosos loci riesgo asociado con CECA o GC, pero hasta ahora, no ha habido evidencia de una asociación con las variantes genéticas en vía del EGFR. los enfoques basados ​​en la vía se han desarrollado para utilizar los datos de todo el genoma de manera más eficiente, y que tienen el potencial para producir nuevos hallazgos [33], [34]. Nosotros evaluamos integral genes en la vía EGFR y riesgo de CECA y GC utilizando el enfoque ARTP. Aunque ninguno de los genes se reunió con el Bonferroni-corrección para comparaciones múltiples, en un umbral de 0,05, se observó que varios genes, así como la vía EGFR en general, se asociaron con riesgo de GC. Los resultados también sugirieron asociaciones entre múltiples genes relacionados con EGFR y el riesgo de la CECA.

Se identificaron cinco genes asociados significativamente con el riesgo de la CECA. Entre ellos, GNAI3
y CHRNE
fueron significativas tanto en la CECA y GCA, pero no en GNCA. GNAI3 Hoteles en 1p13.3 que codifica la proteína de unión de nucleótidos guanina-G (k) de la subunidad alfa, fue el gen más importante para la CECA y también se correlacionó con riesgo de CG, sobre todo GCA. proteínas de unión a nucleótidos de guanina (proteínas-G) participan como moduladores o transductores en varias vías de señalización transmembrana. Un estudio anterior sugiere una asociación entre rs11184738 ( PRMT6
, situado en 1p13.3) y el riesgo de la CECA en un GWAS escanear pero no en la etapa de validación [28]. GNAI3
Se encuentra a 2,3 Mbps de bajada de PRMT6
, y la parte superior de SNP en GNAI3 gratis (rs1434285) no estaba en alto LD con rs11184738 en nuestro conjunto de datos GWAS (r ^{2 < 0,01). CHRNE Hoteles en 17p13.2 codificación acetilcolina precursor de la subunidad del receptor epsilon, se correlacionó con el riesgo tanto de la CECA y GCA, pero no con GC general. Una GWAS informó que rs17761864 ( SMG6
, situada en 17p13.3) se asoció con el riesgo de CECA [32], pero SMG6
se encuentra a más de 2,5 Mbps de bajada de CHRNE
.}

Diez genes se asociaron significativamente con el riesgo de CG en nuestro estudio. FYN Hoteles en 6q21 fue el gen más significativo en GC en general, pero sólo se asoció con ACG y no con GNCA. proteína FYN pertenece a la familia de quinasas Src de tirosina asociada a la membrana y tiene un papel fundamental en la adhesión celular, la proliferación y la apoptosis [37]. MAPK8 Hoteles en 10q11 fue el gen más importante para GNCA y también se asoció con ACG. MAPK8 es un miembro de las proteínas quinasas activadas por mitógenos y está implicado en la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la transcripción. La reciente investigación basada en las vías indicó que MAPK8
se asoció con el cáncer rectal y cáncer de páncreas [38], [39].

Dado que los métodos de un solo locus estándar pueden pasar por alto los SNP con el tamaño del efecto moderado , se utilizó un método basado en la ARTP remuestreo, que combina señales de asociación a través de SNPs individuales dentro de un gen, para el cálculo de las asociaciones de nivel de genes. Además de los genes anteriormente destacado, nuestros resultados sugieren que algunos otros genes también se asociaron con riesgo de GC o ESCC, a pesar de los SNPs en estos genes no se informaron en estudios anteriores GWAS. También encontramos genes importantes en el análisis a nivel de genes para los que los SNPs no fueron significativas en el umbral predefinido para el análisis de SNP-nivel, lo que subraya la necesidad de una comprensión más integrada de las contribuciones genéticas que la perspectiva de SNP a nivel única .

Nuestros resultados son biológicamente plausible. La familia de EGFR se ha encontrado para ser upregulated y es el objetivo de mutaciones somáticas en los cánceres de UGI, y un ensayo clínico indica un mejor pronóstico del cáncer de terapias dirigidas a la familia EGFR [4], [6], [7]. Estudios anteriores también han informado de la función de señalización corriente abajo de los genes de la familia EGFR en cáncer de UGI. Un informe reciente indica que la vía de MAPK fue comúnmente estimulada en el cáncer de esófago-gástrica después de la activación de RTK [13]. Un segundo estudio mostró que oncogénico CagA promovido riesgo de CG por la activación de vías de señalización de ERK [15].

Anterior Glass indicó variantes genéticas en PLCE1
loci de susceptibilidad tan común para la CECA y GCA pero no para GNCA [24], [27]. En nuestro análisis, hemos encontrado dos genes importantes para la CECA y GCA, pero no para GNCA, lo que sugiere, además, que un mecanismo genético común podría contribuir al desarrollo de la CECA y la ACG.

En nuestro estudio, hemos utilizado el conocimiento biológico previo para investigar sistemáticamente las asociaciones entre genes en la vía EGFR y riesgo de CECA y GC en una población de alto riesgo en el centro norte de china. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio para investigar exhaustivamente el papel de la variación genética en los genes de la vía EGFR y el riesgo de cáncer de UGI. El tamaño de la muestra relativamente grande nos permitió evaluar las asociaciones para la CECA, GC en general y por los sitios anatómicos con una potencia razonable. También reconocemos, sin embargo, las limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, no teníamos información sobre el Helicobacter pylori gratis ( H. Pylori
) la infección [40], lo que podría ser una preocupación particular para el análisis de GNCA. Sin embargo, una encuesta reciente entre muestras de plasma NIT mostró una prevalencia de H. pylori
seropositividad de 96,6% entre los GNCA, 95,8% entre GCA, y 93,9% entre los controles (datos no publicados), utilizando un ensayo multiplex con H. pylori
positividad define como tres o más antígenos ser positivo [41]. Aunque el método múltiplex tiende a ser más sensible que las pruebas ELISA tradicionales, este examen serológico reveló un nivel muy alto H. pylori
tasa de infección en esta zona incluso entre los controles, lo que sugiere que nuestros resultados fueron menos propensos a ser distorsionado en gran medida por la falta de información sobre H. pylori
infección. En segundo lugar, es necesario realizar más repeticiones en poblaciones independientes para determinar si las asociaciones que hemos observado entre los genes de la vía EGFR y el riesgo de CECA y GC son reales. En tercer lugar, la vía del EGFR predefinido que probamos pueden no representar todos los genes EGFR relacionados funcionalmente debido a las limitaciones en el conocimiento actual. En cuarto lugar, además de generalizar a otras poblaciones requiere precaución ya que nuestro estudio se llevó a cabo sólo entre los de alto riesgo chinos Han.

En conclusión, nuestro estudio identificó asociaciones significativas entre las variaciones genéticas en la línea germinal del EGFR vía general y varios particulares de señalización genes y el riesgo de GC, así como los genes individuales y el riesgo de CECA, lo que sugiere un posible papel de genes de la vía EGFR en el desarrollo de cánceres de UGI. Se necesitan más estudios para confirmar las asociaciones en poblaciones independientes y para explorar los mecanismos biológicos subyacentes.

Apoyo a la Información sobre Table S1.
Las asociaciones entre todos los genes de la vía EGFR y el riesgo de carcinoma de células escamosas de esófago y adenocarcinoma gástrico
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068999.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Los identificadores de NCBI dbSNP, genes y cromosomas, situados de SNPs incluidos en el estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068999.s002 gratis (DOCX) sobre Table S3.
Características de los participantes en el estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068999.s003 gratis (DOCX)

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