PLoS ONE: ATOH1 može regulirati torn smjeru želučanog stanica raka tako da induciraju Diferencijacija raka Matične Cells

Sažetak pregled

matičnih stanice raka (eksplozivnim dizanjem utega) su pokazala da posreduje tumorogenosti kemo-otpornost, otpornost na radio- i metastaze, koje pokazuju da će se smatrati terapijske ciljeve. Zbog njihove diferencirane stanice kćeri više ne tumore, da inducira diferencijaciju eksplozivnim dizanjem utega može biti jedna strategija koje se mogu iskorijeniti eksplozivnim dizanjem utega. Ovdje pokazujemo da ATOH1 mogu inducirati diferencijaciju rak želuca matičnih stanica (GCSCs). PCR u realnom vremenu i Western blot analiza je pokazala da ATOH1 izazvana je tijekom diferencijacije GCSCs. Nadalje, lentivirus inducirane hiperekspresija ATOH1 u GCSCs i u staničnim linijama raka želuca značajno inducirane diferencijacije, smanjuje proliferaciju i tvorbu kugle i smanjene in vivo pregled Stvaranje tumora u potkožne jetre metastaza modela ksenografta. Ovi rezultati sugeriraju smatrati ATOH1 za razvoj diferencijacije terapije za rak želuca pregled

Izvor:. Han ME, Baek SJ, Kim SY, Kang CD, oh tako (2015) ATOH1 može regulirati torn smjeru od rak želuca stanice tako da induciraju diferencijaciju rak matičnih stanica. PLoS ONE 10 (5): e0126085. doi: 10,1371 /journal.pone.0126085 pregled

Akademska Urednik: Gianpaolo Papaccio, drugi Sveučilište u Napulj, Italija pregled

Primljeno: 3. rujna 2014.; Prihvaćeno: 30. ožujak 2015; Objavljeno: 7. svibnja 2015 pregled

Copyright: © 2015 Han et al. Ovo je otvoreno pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Podaci Dostupnost: sve relevantne podatke su u radu, osim RNK sekvenciranja podataka koje su deponirane u javnom skladištu. (GEO Accession Number: GSE46597) pregled

Financiranje: Ovaj rad je podržan od strane bio i Medicinska tehnologija razvoja (2012M3A9C6050213) i Basic Science Research Foundation (2012R1A1A3010521) iz National Research Foundation (NRF) financiranog od strane korejske vlade (MONT) i, bespovratna sredstva iz Nacionalnog R &D program za kontrolu raka, Ministarstvo za zdravstvo, socijalnu skrb i obiteljskih poslova, Republike Koreje (0920050) , U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Nakon rak matične stanice (eksplozivnim dizanjem utega) su u početku izolirani od pacijenata s leukemijom, bili su izolirani iz mnogih tipova raka, uključujući rak želuca [1,2,3,4,5,6]. Eksplozivnim dizanjem utega se sugerira da se terapeutski cilj, jer oni mogu posredovati tumorogenosti kemijsku otpornost, radio-rezistenciju i metastaziranje [7,8,9]. Konvencionalna terapija protiv raka uglavnom su zadani ciljevi razmnožavanje ne-eksplozivnim dizanjem utega, što objašnjava česte pojavljivanja raka [9]. Jadna Prognoza bolesnika s većom CSC populacije, također potiče razvoj lijekova koji ciljaju eksplozivnim dizanjem utega [10]. Pregled

Jedna od karakteristika eksplozivnim dizanjem utega je da oni mogu diferencirati u stanice kćeri koje više nisu tumore, na primjer, eksplozivnim dizanjem utega od raka debelog crijeva i želuca su inducirane na diferencijaciju serumom [5,6]. To znači da je CSC hipoteza načelno se razlikuju od tradicionalnih klonalne ekspanzije hipoteze. Nadalje, hijerarhijski odnos između eksplozivnim dizanjem utega i njihove stanice kćeri može objasniti epigenetičkim mehanizama koji se mogu primijeniti na normalnim matičnim stanicama [11,12]. Osim toga, mikrookolina može utjecati na diferencijaciju eksplozivnim dizanjem utega [13], i to svojstva može se iskoristiti za razvoj lijekova. Pregled

Prema tome, indukcija diferencijacije je strategija koja se može koristiti za iskorjenjivanje eksplozivnim dizanjem utega. Epigenetski regulatori su sugerirani da se inducira njihovu diferencijaciju, na primjer, inhibitore histon deacetilaze (HDAC) su pokazali da induciraju diferencijaciju eksplozivnim dizanjem utega u leukemije koje su uzrokovane fuzijskih proteina, kao što je AML1-ETO i PML-RARα [14,15 ]. Osim toga, sve-trans retinoična kiselina (ATRA) može inducirati diferencijaciju eksplozivnim dizanjem utega u akutnom promijclocitnu leukemiju (APL) preko C /EBP faktora [16,17], divlji tip transkripcijskih faktora, kao što su, C /EBPα, može inducirane diferencijacije u čovjeka AML iu staničnim linijama karcinoma pluća te u miša in vivo
modeli [17,18,19,20]. U karcinomu želuca, suramin je pokazano da inducira diferencijaciju staničnih linija raka želuca [21]. Pregled

ATOH1 je osnovni helix petlje-heliks (bHLH) transkripcijski faktor homolognog Drosophila atonalan [22]. Aktivira E box ovisan transkripciju u suradnji s E47 [23]. HES1, molekula u usjek signalnom putu, može spriječiti njegov izraz [24]. Knock-out studije miš su pokazala da ATOH1 igra ključnu ulogu u stvaranju cerebralne granula neurona, unutarnjeg uha stanice kose, leđne moždine interneurons Merkel stanica u koži i crijevnim sekretornih stanica [25]. Zanimljivo, ATOH1 je povezana s raznim vrstama raka, uključujući rak debelog crijeva [25]. Pregled

Za razvoj nove diferencijacije terapije karcinoma želuca, analizirali smo ekspresije promjene na razini mRNA tijekom diferencijacije želučane stabljike raka stanice (GCSCs). Utvrđeno je da je tijekom diferencijacije GCSCs, razine ekspresije od ATOH1, što je važno za diferencijaciju epitelnim stanicama crijeva [26,27], značajno je porastao. Osim toga, indukcija ATOH1 u želučanom staničnih linija raka i u GCSCs značajno smanjuje njihovu tumorogenosti u potkožne i jetre modelima metastaza pregled

Materijali &. Metode

Rak želuca matične staničnim kulturama

Želučani tkiva raka su pokupili nakon primitka pismene suglasnosti od bolesnika koji je podvrgnut kirurškom resekcija na Pusan ​​National University Hospital (PNUH) i Pusan ​​National University Yangsan bolnice (PNUYH ). Protokol istraživanja odobrio je Pusan ​​National University Hospital-Institutional Review Board (PNUH-IRB) i Pusan ​​National University Yangsan bolnica-Institutional Review Board (PNUYH-IRB). Želučani rak matične stanice uzgajane su kao što je prethodno opisano [6] i su inducirane za diferencijaciju dodatkom 5% FCS medija umjesto faktora rasta. Pregled

Kultura za stanične linije raka želuca

rak želuca stanice (SNU1, SNU16, SNU216, SNU620, SNU638, NCI-N87) uzgajane su u RPMI1640 uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) i 100 ug pregled /ml penicilina /streptomicina, na 37 ° C u CO 5% _{2 vlažnom inkubatoru. Ove stanične linije dobivene su od Korean stanične linije banka (Seoul, Koreja). Pregled}

Kultura 293FT stanične linije pregled

293FT stanice su održavane u DMEM uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma i 0,1 mM MEM non-esencijalnih amino kiselina (NEAA), 1 mM MEM natrijevog piruvata (oba iz Sigma, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA), 6 mM L-glutamina (Life Technologies, Grand Island, NY, USA), a 1% Pen-Strep u CO 5% _{2 vlažnom inkubatoru. pregled}

RNA sekvenciranje i analiza podataka pregled

knjižnica se dobiva korištenjem IlluminaTruSeq RNA uzorak prep Kit i sekvencioniraju pomoću Illumina genoma Analyzer IIx (San Diego, CA, USA) za generiranje 76 bp u paru kraj čita. Sekvenciran čita bili usklađeni na ljudskom genomu referentnom 19 pomoću Tophat 2 [PubMed ID 19289445]. mRNA je mjerena kao RPKM (Čita po kilobazna na milijun preslikati čita) iz jedinstveno mapirati čita pomoću hg19 modela RefSeq a HTSeq paket (http://www-huber.embl.de/users/anders/HTSeq/). Noćenje datoteke su proizvedene korištenjem Tophat 2. Sve RNK sekvenciranja podaci pohranjeni su na javnoj spremište (GEO Accession Number: GSE46597) pregled

PCR u realnom vremenu pregled

Vađenje RNA i realnom vremenu provedena su PCR. korištenjem Snaga SYBR Green PCR Master Mix i ABI Prism 7500 detektor slijeda (oba iz Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), kao što je ranije opisano [28]. Primera Korištene sekvence (naprijed i natrag, pojedinačno) bili su kako slijedi: diferencijacija biljezi; CA1, 5'-TCA GAG CAG CTG OKS CAA TTC CG -3 'i 5'-CCT TCA GAG GTT GGG TTG GGC G 3'; SSTR2, 5'-CCA GGA ACC CCA AAC GTC CG -3 'i 5'-CAG TGT GAC ATC TTT GCT TTT CCG C -3'; CHGA, 5'OKS AAC CGC AGA CCA GAG GAC C -3 'i 5'-TGT CTC AGC CCC GCC GTA GT -3'; PGC2, 5'TGG CCT ACC CTG CTC TGT CCG -3 'i 5'-ACT CCA GGA CCA GGT TGC TGA GG -3'; MUG5AC, 5'-TCA CAC GGT CCT GCC CAC AGA G 3 'i 5'-ACC CCT OKS TCT CAG AGC CCC -3'; ATP4B, 5'-GAA AGC CCA GCC CCA CTA CAG C -3 'i 5'TGC TCC GCC ATG ACC TTG CAC -3'; Stemness biljezi; CD44, 5'-GCC TGG GGA CTC TGC CTC GT -3 'i 5'AGC CTT OKS GAG GTC AGC GG -3'; LGR5, 5'-GAG CTG CCT TCC AAC CTC AG -3 'i 5'-CCC OKS AGA CGT AAC TCC TC -3'; BMI1, 5'TGG TTG CCC ATT GAC AGC GG -3 'i 5'-AAA AAT CCC GGA AAG AGC AGC CG -3'; i c-myc, 5'-ACA GAG CCC CAA GGA CGC GA -3 'i 5'-GGG CGC CTG AGG CTG TTC GTT 3'; ATOH1, 5'-CCC CTT CCA OKS AAC AGG TG -3 'i 5'-ACG GGA TAA MAČKA TGC OKS GC 3'; GAPDH 5'GAG TCC ACT GGC GTC TTC AC -3 'i 5'ATG ACG AAC ATG GGG OKS TC -3'. GAPDH je korišten standardizirati razine cDNA za unos pregled

Western blot analiza pregled

Western blot analiza provedena su kao što je prethodno opisano [24], koristeći sljedeće antitijela. ATOH1 (LSBio, Seattle, WA, USA ); CD44, LGR5, ATP4B, CA1, PGŽ, MUG5AC (Sigma-Aldrich Co, St. Louis, MO, USA); c-myc, kaspaze-3 (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA); cijepa kaspaze-3, caspase-9, cijepa caspase-9 (Cell Signaling Technology, MA, USA); p21, β-aktin antitijelo (Abcam, Cambridge, MA, USA) i HRP-konjugiranih sekundarnih antitijela (Jackson ImunoResearch Laboratories, West Grove, PA, USA). pregled

lentivirusni strukture i stvaranje aktivnog virusa

Kako stvoriti izraz klon, slijed je provjereno virusni ORF klonova (ATOH1, IOH34744, Life Technologies, Grand Island, NY) u Gateway ulaznih vektora su prebačeni u pLenti7.3-DEST vektor (pLenti7.3/V5-DEST Gateway Vector Kit, Life technologies, Grand Island, NY, USA) korištenjem rekombinacije reakcije LR (LR Clonase II smjesu enzima, Life Technologies, Grand Island, NY, USA). Za transformaciju, korišten One Shot Stbl3 kompetentnih E. coli (Life Technologies). Nakon kotransfekcijom ekspresije klona i ViraPower Pakiranje Mix (Life Technologies) u 293FT stanične linije (Life Technologies) za proizvodnju lentivirusa, lentivirusne supernatanti su pokupljeni. Ovi lentivirusne dionice su korišteni da transducira GCSCs i rak želuca stanične linije. Pregled

prikupljanje virusa i razmnožavanje su provedena prema uputama proizvođača (Life Technologies). Kontrolna virus je generirana paralelno bez uključivanja ATOH1. Pregled

Izgradnja staničnih linija RASSF4-reporter i ispitivanja luciferaze Netlogu

Gluc-ON Promotor Reporter Klonovi, pEZX-PG02 (HPRM11834-PG02 , GeneCopoeia, Rockville, MD, USA) su korišteni za konstrukciju RASSF4-luciferaze staničnih linija (NCI-N87 i SNU216 stanice) i puromicina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) je korišten za odabir. Lentivirus je opisano gore je korišten za indukciju ATOH1. Aktivnosti luciferaze mjereni su pomoću luče-Pair Gaussia Luciferase Kit (GeneCopoeia, Rockville, MD, USA) u skladu s uputama proizvođača, au 72 sata nakon prijenosa. Pregled

ksenografta Test pregled

Stanice su razrijeđene do odgovarajuća doza za ubrizgavanje (1x10 ^{6 stanice), pomiješa se s BD Matrigel (BD Biosciences, CA, USA) u omjeru 1: 1, i subkutano na leđnoj strani svakog boka u ozbiljno kombiniranom imunodeficijencijom (SCID) miševi (n = 5 /skupina). Da bi se smanjio eksperimentalnu varijabilnost zbog individualnih razlika u primatelja miševa, populacija stanica koje su se u odnosu ubrizgano je na suprotnim bokovima istih životinja. Tumori su sakupljene nakon 4 tjedna i mase tumora su mjerene. Metastaza modelu jetre, SCID miševi su anestezirani s intraperitoncalne injekcijom ketamin /ksilazina kombinaciju. Zatim miševi su urezana oko 10 mm na lijevoj supkostalna, slezena je potvrđena u peritoneum, peritoneum otvoren za oko 8 mm, a slezena je izložen preko peritoneum. Stanice (5x10 4 stanica /100 ul pregled) su polako ubrizgava u slezeni miševa preko 27-gauge igla (n = 5 /skupina), a zatim slezena je vratili u trbušnu šupljinu je peritoneum i rana je zašivena. 4 tjedna nakon inokulacije stanicama, miševi su žrtvovani, [37]. Ovo istraživanje je provedeno u skladu sa strogim preporukama u Vodiču za njegu i korištenje laboratorijskih životinja izdanih od strane Nacionalnog instituta za zdravlje. Pusan ​​National University-Institucionalni Animal Care and Use odbor (PNU-IACUC) odobrila sve eksperimentalne postupke sa životinjama. Pregled}

Razmnožavanje stanica Test pregled

Pet dana nakon prijenosa s lentivirus, 10 ul
od prethodno pomiješaju u vodi topljive soli tetrazolina-1 (WST-1, Roche, Indianapolis, IN, USA) dodano je u jažice. Stanice su inkubirane dva sata i stanična vijabilnost određena je mjerenjem apsorbancije na 450 nm pomoću čitača ELISA (Tecan, Mannedorf, Švicarska). Pregled

Sphere Test formiranje pregled

kuglice su disocirani u pojedinačne stanice i stavljene u pločice s 96 jamica u 0,2 ml volumena medija. Svaku jažicu na ploči s 96 jažica u sadržavao manje od 10 stanica. Stanice su zatim uzgajane u kulturi i prati kroz 5-7 dana. Spheres veći od 25 um su računali pomoću inverznog mikroskopa i učinkovitost formiranja sfere je u usporedbi. Pregled

Analiza podataka pregled

neparametrijski Mann-Whitney U-testa ili na t-test (pojedinačna usporedbe) korišteni su za određivanje značajnosti razlika između srednjih vrijednosti dvije skupine, a jednosmjerne analize varijance (ANOVA) a nakon toga Tukey je višestruke usporedbe korištena je za određivanje značajnosti razlika između srednjih vrijednosti tri ili više skupina , * Označava p vrijednost od 0,05, koji je smatrao da je kriterij značajnosti. Podaci su analizirani pomoću SPSS software, verzija 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Rezultati su prikazani kao srednje vrijednosti ± SDS-a. Pregled

Rezultati pregled

Indukcija ATOH1 tijekom diferencijacije GCSCs pregled

diferencijacija GCSCs serumom je prethodno pokazano [6]. Kako prepoznati čimbenike povezane s diferencijacijom, usporedili smo ekspresije mRNA profile matičnih stanica i stanica u diferenciranim stanicama Državama od strane RNA slijed. Mnogo tumorskih supresorskih gena su inducirane za diferencijaciju (podaci nisu prikazani). Zanimljivo, ATOH1, transkripcijski faktor kritična za diferencijaciju epitelnim stanicama crijeva, također inducirana. Za potvrdu ove indukcije ATOH1 tijekom diferencijacije, ispitali smo promjene u razini ekspresije od ATOH1 strane realnom vremenu PCR i Western blot analize. Pronašli smo kao GCSCs prilazi terminalne faze diferencijacije, izraz ATOH1 povećana (slika 1). pregled

Prekomjerna ekspresija ATOH1 inducira diferencijaciju GCSCs pregled

Da bi odredili uloge ATOH1 tijekom GCSC diferencijacije, mi to izraženo u GCSCs pomoću lentivirasa. Za provjeru diferencijacije statuse, ispitali smo razine ekspresije različitih biljega diferencijacije ili stemness. Naime, prekomjerna ekspresija ATOH1 u GCSCs povećao razinu ekspresije različitih diferencijaciju markera, ali je smanjila razine ekspresije različitih stemness markera (Slika 2). Pregled

Nakon toga smo istraživali da li ATOH1 može regulirati proliferacije ili formiranje kugli. Zanimljivo je da je prekomjerna ekspresija ATOH1 značajno je smanjila proliferacija različitih vrsta želučanog staničnim linijama karcinoma i formiranje sfere koje GCSCs (Slika 3). Pregled

ATOH1 pojačanom ekspresijom smanjena In vivo pregled torn smjeru pregled

da bi se utvrdilo je li ATOH1 može regulirati In vivo
torn smjeru želučanih stanica raka, koristili smo jetre metastaza modela proizveden ubrizgavanjem želučane stanice raka u slezeni (stanice potom premješten u jetri). Osobito, prekomjerna ekspresija ATOH1 značajno smanjuje nastanak tumora u jetri GCSCs i NCI-N87 želuca stanica raka (Slika 4). Osim toga, kada smo napravili potkožne ksenografta, slični rezultati su opaženi (Slika 4). Pregled

ATOH1 povećana aktivnost RASSF4 promotor pregled

Kako bi potvrdili da li je razlikovanje GCSCs po ATOH1 posredovan kroz svoje transkripcije aktivnosti, ispitan promotorsku aktivnost jednog ATOH1 ciljanog gena (RASSF4) korištenjem luciferaze testovima [29]. Nakon RASSF4 promotor, koji je spojen sa genom lucifease, stabilno uveden u staničnim linijama raka želuca (NCI-N87 i SNU216 stanice), ispitali smo učinke ATOH1 na aktivnost luciferaze. Sstanično s ATOH1 značajno povećava aktivnost luciferaze od RASSF4 promotora. (Slika 5). Pregled

Uključivanje apoptoze i staničnog ciklusa puteva u učincima ATOH1 Netlogu

Raniji izvještaji su prijavili apoptoza i staničnog ciklusa putevi su uključeni u učinke ATOH1 na tumore u mrežnici [30] i debelog crijeva [25]. Tako, ispitali smo da li srodni proteini uključeni u učinke ATOH1 na proliferaciju (Slika 3A) i formiranja kugle (slika 3B), u ovom istraživanju. Promjena u proliferaciji i formiranja kugle moglo biti zbog sporijeg staničnog ciklusa, povećan apoptoze stope, ili oboje. Pregled

Pronašli smo sstanično s ATOH1 povećao razinu cijepati-kaspaze-3 i-kaspaza-9 u GCSCs i staničnim linijama karcinoma želuca (Slika 6), što ukazuje da je pravi apoptoza put mogli biti uključeni. Osim toga, mi također pronašli up-regulaciji p21 nakon ATOH1 ekspresijom (Slika 6). Pregled

Rasprava pregled

U ovom istraživanju, pokazali smo da ATOH1, faktor HLH transkripcije, mogu inducirati diferencijaciju od GCSCs, a to dovodi do gubitka torn smjeru. ATOH1 prekomjerna ekspresija je prethodno pokazano da inducira diferencijaciju crijevne matičnih stanica u sekretornih stanica [24], te u ATOH1-null miša, sekretorne stanice nisu generirana u crijevu [26]. Ovaj učinak na diferencijaciju ATOH1 Također je primijećeno kod kolorektalnog stanice raka, u kojoj je djelovao kao tumor-supresor. Nadalje, u oko 70% kolorektalnim karcinomima, njegova ekspresija je izvijestila da se umanjiti genetskim i epigenetičkim mehanizama [25,31]. U kolorektalnog stanica raka, ATOH1 prekomjerna ekspresija smanjuje proliferaciju i rast u mekom agaru i ksenografta [31], te brisanje ATOH1 pojačan torn smjeru kod miševa [25]. Ovi rezultati ukazuju na to da kolektivno ATOH1 može biti korištena kao diferencijacije terapija gastrointestinalnih karcinoma. Pregled

Za razliku svog utjecaja na diferencijaciju, ATOH1 može također pospješiti proliferaciju nezrelih stanica i formiranje tumora. Tijekom cerebralna razvoj miševa, ATOH1 je utvrđeno da pokrene diferencijacije programa cerebralne granula neuronskih prekursora u ranoj fazi (P0). Međutim, u kasnijoj fazi (P5), što promovira širenje prekursora [32,33,34]. ATOH1 deleciju P0, inhibirana diferencijacije, ali je delecija u kasnijoj fazi rezultirala izlaza iz staničnog ciklusa i diferencijaciji [35]. Ove različite uloge ATOH1 u različitim fazama može se objasniti različitim targetomes [35]. ATOH1 promovirao formiranje meduloblastoma zajedno sa SHH jež signalnog puta [36,37]. Nadalje, njegova ekspresija je utvrđeno da je značajno povišena u mucinozni adenokarcinom, karcinom prstenom, i crijevnih neuroendokrinih tumora [38]. Stoga, da bi mogli koristiti ATOH1 za razlikovanje terapiju, njegovi neposredni ciljevi koji induciraju diferencijaciju trebaju biti identificirani. Pregled

Iako su izražajni statusi ATOH1 su iskazane u normalnoj sluznici želuca i karcinoma želuca, njegove uloge slabo poznata. ATOH1 izražen na normalnim ljudskim stanicama epitela želučanih pri niskim [39,40], no njihova ekspresija nije uočena je u normalnim epitelnim stanicama želuca u mišjem želucu [26]. Nadalje, miša i ljudski metaplastičnim želučane sluznice pokazala ATOH1 ekspresiju [41], ali njihova ekspresija nije uočena je u želučanom staničnim linijama raka, uključujući, MKN74 MKN45, KATOIII i HSC58 [40]. Kod nekih bolesnika s karcinomom želuca, što je eksprimirana [39]. Njegova patofiziološke uloge nikada nisu bili istraženi u raka želuca. U ovom istraživanju, otkrili smo da je indukcija ATOH1 izražavanja može smanjiti širenje invazije, i torn smjeru želučanih stanica raka. Također smo otkrili moguću uključenost p21 i apoptoze put u ATOH1 je posljedica. Pregled

Naša zapažanja upućuju na mogućnost da se ATOH1 gen treba gledati kao potencijalne mete za liječenje raka želuca. Male molekule koje navode njegov izraz ili genske terapije pomoću virusa ili matične stanice mogu se razviti. Posebno ATOH1 je nađeno da inducira diferencijaciju rak želuca matičnih stanica i na taj način, therapeutics ATOH1 ciljanja mogli iskorijeniti rak matičnih stanica. Pregled