PLoS ONE: MUG5AC uzvodno Kompleksni Ponavljaju Regija Dužina polimorfizmi povezani su s osjetljivošću i kliničku stadij raka želuca

Sažetak pregled

MUC5AC smatra da se uključe u želučanoj karcinogeneze jer je nenormalna MUG5AC izraz je više puta otkriven u bolesnika s karcinomom želuca (GC). U ovom istraživanju, dužina polimorfizmi u kompliciranom ponavljaju regiji u susjedstvu MUG5AC pregled promotor određene su u 230 bolesnika s GC i 328 oboljelih od raka, bez kontrole. Aleli 1.4 do 1.8 kb bili su znatno češći u GC skupini nego u kontrolnoj skupini. Nasuprot tome, 2.3 i 2.8 kb alela dogodila na znatno nižim frekvencijama u bolesnika nego u kontrola. Aleli su potom svrstane u osjetljivosti (S; 1,4 i 1,8 kb), zaštitna (P; 2,3 i 2,8 kb) i nula (N, svi ostali aleli) kategorije s obzirom na njihovu povezanost s osjetljivošću na GC. Pojedinci s genotipom SS je imao 2,7 puta veći rizik od GC pojave, ali PN genotip je povezan sa značajno smanjenim rizikom od ovog raka. Štoviše, homozigotni ili heterozigotni pojedinci s jednim ili dva primjerka od 1,4 kb alela pokazali ranije dobi nastupanja i naprednije metastaza fazi u usporedbi s pacijentima bez tog alela (Bonferronijev ispravljeno p = 1,35 × 10 ^{-4 i 6,60 × 10 -4 skladu s tim), dok su homozigotni bolesnici s dva primjerka 1,8 kb alel su povezani s manje napredne GC TNM stadiju. Naši rezultati pokazuju da određene genetske varijacije u MUG5AC pregled uzvodno ponavljaju regija povezani s osjetljivošću i napredovanju GC pregled}

Izvor:. Wang C, Wang J, Liu Y, Guo X, Zhang C (2014) MUG5AC pregled Uzvodno Kompleksni Ponavljaju Regija Dužina polimorfizmi povezani su s osjetljivošću i kliničku stadij raka želuca. PLoS ONE 9 (6): e98327. doi: 10,1371 /journal.pone.0098327 pregled

Urednik: Javier S. Castresana, Sveučilište Navarra, Španjolska pregled

Primljeno: 14 veljača 2014; Prihvaćeno: 30. travnja 2014; Objavljeno: 2. lipanj 2014 pregled

Copyright: © 2014 Wang et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine za inovacije Research Group (br 81370590). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je jedan od najčešćih zloćudnih bolesti te predstavlja drugi vodeći uzrok karcinoma povezanih smrti u svijetu [1]. Međutim, njegova mehanizam ostaje nejasno. Iako su neki čimbenici okoliša, poput prehrane, pušenja cigareta i Helicobacter pylori pregled, može doprinijeti procesu karcinogeneze želučanog epitela [2] - [4], samo dio populacije izložen takvim čimbenicima rizika razvijati GC tijekom svog života. To sugerira da genetski faktori igraju ključnu ulogu u određivanju pojedinca osjetljivost na GC [5], [6]. Pregled

mucina su skupina različitih, složenim, visoko glikoziliranog izvanstaničnog proteina važnih za održavanje epitela homeostaze. Stanice raka često uočavaju izraziti neobične oblike ili količine mucina, a ti aberacije se smatra da igra ulogu u procesu karcinogeneze, osobito u regulaciji diferencijacije stanica tumora, proliferaciju i invaziju tumorskih [7]. Na primjer, pojačanom ekspresijom MUC1 i MUC4 u nekoliko različitih oblika adenokarcinom pridonijeli regulaciji proliferacije stanica karcinoma kroz interakciju s regulatorom epidermalnog čimbenika rasta (EGFR) i izvanstanične kinaza signalnim regulirano [8]. Velcich i sur pregled. pokazala je da Muc2 pregled ^{- /- miševi razvijaju adenoma u crijevu da je napredak na invazivne adenokarcinoma [9], što upućuje na zaštitnu ulogu za MUC2 u crijevnom tumorigenezi pregled}

MUG5AC je izlučuje. mucin tvorbu gela i marker želučanih foveolar epitelnih stanica [10]. MUC5AC smatra se da su uključeni u želučanom karcinogenezi jer je utvrđeno karcinom želuca sadrži nižu razinu MUC5AC ekspresije od normalne sluznice želuca [11] - [13] i nekoliko kliničkih studija pokazala je da MUC5AC razina ekspresije bila je povezana s težinom GC; Međutim, ovi podaci bili nedosljedni [12], [14]. Bilo je malo istraživanja o MUC5AC funkcije i mehanizme svoju ulogu u razvoju GC, do nedavno je izvijestio da utišavanje MUC5AC, koristeći lentivirasa RNA koji sadrži malu ukosnica, povećane želučane invazije stanica raka i migraciju in vitro [13]. To dodaje kao dokaz da promijenjene razine MUC5AC ekspresije može biti uključen u patogenezu GC. Funkcionalni genetskih polimorfizama u regiji regulacije može utjecati na MUG5AC pregled, ekspresija gena, a zatim pridonose osjetljivosti pojedincima 'za rak želuca. Pregled

Ponavljanje regije DNA su zajednički cijelom ljudskom genomu, a odlikuju njihove dinamične, nestabilne karakteristike [15], [16]. Oni su glavni generator genetičke varijacije i smatraju se i na temelju kojih značajnu genetsku varijabilnost, uz nove mutacije u takvim područjima objasnivši mnogo 'nedostaje' nasljednosti u poligenska bolesti [17], [18], uključujući i GC [19]. Međutim, ova vrsta genetskih varijacija ne može biti uključen u Studies Association genoma širom (GWAS) panela i izazovan za pouzdano procijeniti. Intenzivan pregled MUG5AC pregled uzvodno regulacija regija i oko identificirati komplicirano ponavljaju regija (tzv MUG5AC-u pregled, ponavljajući regiji). Poduzeli smo ovaj case-control studije utvrditi prirodu i opseg genetskih polimorfizama unutar tog područja, te istražiti povezanost svakog genetske varijante s pojavom i progresiju GC. pregled

Metode

baza pretraga i analiza uzvodnom području MUG5AC

UCSC genom preglednika (http://genome.ucsc.edu) i GRCh37 /hg19 otpuštanje ljudskog genoma su korišteni za generirati kartu koja prikazuje položaj i glavne genomske značajke MUG5AC pregled gena, uključujući i histona H3 lizin 27 acetilacije statusa (H3K27AC), transkripcijski faktor veznih mjesta, zajednički single-polimorfizama (SNP-ovima), i ponavljajući slijed genomske obilježja uzvodnog područja. DNA slijed od uzvodnog područja je preuzet iz Ensembl (http://useast.ensembl.org/Homo_sapiens/Info /Index). Pregled

Etika izjava pregled

Ovo istraživanje provedeno je s odobrenje medicinskog etičkog povjerenstva Sveučilišta Shandong i informirani pisani pristanak primio od svih predmeta. Rukopis ne sadrži podatke za identifikaciju pacijenta. Podaci su analizirani anonimno i provedena su sva klinička istraživanja u skladu s načelima izraženim u Deklaraciji Helsinkija. Pregled

Ispitanici pregled

Dvije stotine i trideset pacijenata sa GC su regrutirani u provinciji Shandong, sjeveroistočna Kina, u razdoblju od siječnja 2011. do prosinca 2012. Svi dijagnoze GC su patološki potvrdio; Kriteriji za isključenje uključen povijest raka bilo kojeg drugog organa (nije izvorno iz želuca) ili da su prošli radioterapiju ili kemoterapiju. Tri stotine i dvadeset osam raka bez pojedinci bez ikakvih mogu detektirati ili poznatih vrsta raka su sakupljeni kao kontrola. Svi ti predmeti su živjeli u istim stambenim područjima što je to slučaj, velika većina od njih su odabrani iz zdravih dobrovoljaca, a mali dio naših starih kontrola su prikupljeni iz bolničkih s blagim kardiovaskularnim bolestima bolnicama. Njihova dob i spol su uspoređeni s onima bolesnika s GC. Svi ispitanici su bili genetski nepovezanih etničkih Han Kinezi. Svaki ispitanik ocjenjuje individualno s pretested upitnik za dobivanje demografske podatke i informacije o povezanim čimbenicima rizika, uključujući pušenja i konzumiranja alkohola. Osobe koje su pušile najmanje jednom dnevno duže od jedne godine definirani su kao pušači i oni koji su konzumirali tri ili više alkoholnih pića tjedno za više od šest mjeseci su smatrani konzumente alkohola. Klinički podaci i patološke karakteristike bolesnika prikupljeni su i potvrdili iz svojih medicinsku povijest i upitnika, te GC tumora, čvor i metastaze (TNM) stadiji su klasificirani prema sustavu Svjetske zdravstvene organizacije (WHO). Pregled

Uzorci i DNK ekstrakcija pregled

Jedan ml uzorka periferne krvi iz svakog predmeta. Genomska DNA je izolirana iz svakog uzorka pomoću promjene ekstrakciju soli tehnike [20]. Pregled

Dobili smo uzorke od 36 GC bolesnika u našoj skupini, a uzorci svakog pacijenta koja se sastoji od kancerozna tkiva, odgovarajući para-karcinom (definirano kao izbivanja 1,0 cm od tumorske mase) i okolnih noncancerous želučane sluznice tkiva. Genomska DNA je izvađen iz tih uzoraka pomoću krvi i kulturi stanica DNA Mini Kit (Tiangen Biotech, Peking, Kina). Pregled

Procjena veličine alela pregled

MUG5AC-u pregled područje genotipizacija ponavljaju izvedena je pomoću lančane reakcije polimeraze (PCR); genski specifičnih primera sekvence korištene su kako slijedi: 5'-smisao TCCACCCTAACCCTGTCAGCCGC-3 '; negativna 5'GTGGCAGGAGTGTGGGGAAAGG G-3 '. PCR amplifikacija DNA je provedena u ukupnom volumenu reakcije od 50 mL, koja sadrži 100 ng genomske DNA, 0,2 uM svakog primera i 25 ul PrimeSTAR Max DNA polimeraze (Takara, Japan). PCR je provedena na 9700 Thermacycler (Perkin-Elmer, CA, USA), kako slijedi: 5 minuta početne denaturacije na 94 ° C, a zatim 30 ciklusa od 10 sekundi na 98 ° C i 2 minute na 68 ° C. PCR produkti analizirani su elektroforezom na gelu (1 V /cm) u TAE puferu preko 1,0% agaroznom gelu. Pregled

sekvenciranje DNA analiza pregled

Kako bi potvrdili rezultate genotipizacija, PCR-umnoženi DNK uzoraka (umnošci ) su izabrani i poslani BGI Tech (Peking, Kina) za pročišćavanje i Sanger sekvenciranje. Ova analiza je provedena slijepi u odnosu na uzorke i studiju dizajna. Pregled

Statistička analiza pregled

SPSS 13.0 softvera (SPSS, Chicago, IL, USA) je korišten za statističku analizu. Razlike u demografskih varijabli, pušenje i navike pijenja, a grupirane alelskih frekvencijama između slučaja i kontrole učesnika u odnosu su pomoću hi-kvadrat test ili Fisherov egzaktni test. Regresijska analiza kako bi se utvrdili omjer vjerojatnosti (OR ') za udruge GC i MUG5AC-u
genotipova ponavljaju području između kontrole i GC pacijenata. ORS procijenjene su korištenjem prirodni logaritam i njegovu standardnu ​​pogrešku. Test je hi-kvadrat i Fisher-ov egzaktni test je korišten za usporedbu kliničkih i patoloških obilježja pacijenata. Kako bi se omogućilo više usporedbe, str vrijednosti su ispravljeni (PC), koristeći Bonferronijeva korekcija; kom = p × 31 kao, u cijeloj studiji, 31 statistički testovi su provedeni. Svi testovi su dvostrano, s računalom. ≪ 0,05 smatra se statistički značajna pregled

Rezultati

Identifikacija MUG5AC-u
regije
ponavljaju

Intenzivan pregled MUG5AC pregled Gornja regija identificirati kompliciranu 1710 bp ponavljaju regiju (nazvao MUG5AC-u
ponavljaju regiju) koji se nalazi između nukleotida -3162 do -1452 uzvodno od ATG početnog kodona ( slika 1). Ovaj položaj je odmah nizvodno od genomske mjesto s kapacitetom vezanja nekoliko transkripcijskih faktora. MUG5AC-u
ponavljaju regija sadrži mnoge prekinuta nepravilne ponavljanja različitih duljina te je komplicirana kombinacija mikrosatelitni (npr CTCA), minisatellite (npr CATTCACT ili CATTCACTCATT) i megasatellite (npr ACCCATTCACTCACTCACTTATTCACTC) ponavlja. Na 5 'kraja, 300 bp sekvenca je utvrđeno da se umnožavati točno, head-to-rep. Pregled

stanovništvo Studija pregled

Svi pojedinci u studiju (328 raka bez kontrole i 230 GC bolesnika) su iz Han kineskog stanovništva i bez poznatog nasljedne bolesti. Obje skupine imale slične raspodjele dobi, spolu i konzumacije alkohola (χ ^{2 test, p = 0,875, p = 0,589, p = 0,770, odnosno Tablica S1). Nije bilo značajne razlike u raspodjeli pušenja između bolesnika i kontrolne skupine (p = 0,098). Prema TNM sustava, 10,9%, 10,0%, 21,7%, 42,2% i 15,2% bolesnika imalo je fazi 0, I, II, III i IV bolesti, odnosno (Tablica S2). Pregled}

Udruga ponavljaju genotipovi regija s rizikom od GC Netlogu

uzorci genomske DNA izolirane su iz pune krvi svih ispitanika, a koristi se kao kalupi za pojačavanje MUG5AC-u
ponavljaju regiju. Osam aleli s isprekidanim veličinama u rasponu od 1,1 do 2,8 kb su identificirani u ovom Han kineskog stanovništva (slika 2). 1,1 kb alela bila je najčešći, 1,8 i 2,0 kb aleli su rjeđi, a ostali su svi bili relativno rijetki (tablica 1). Pregled

Cjelokupna raspodjela MUG5AC-u pregled aleli ponavljaju regije među pacijentima s GC značajno razlikovala od one nalaze u kontrolama (χ ^{2 = 58,44, p = 3,09 × 10 -10). Za daljnju analizu, usporedbe učestalosti alela između bolesnika i kontrola su se pojedinačno za svaki alel, pomoću Fisher-ov test (Tablica 1). 1.4 i 1.8 kb alela bila je značajno češći u bolesnika s karcinomom u odnosu na kontrolnu skupinu (3,9% vs
0.0%, PC = 3,00 × 10 -6;. 35,4% u odnosu na 25,8%, pc = 1,56 × 10 -2, respektivno). Osim toga, frekvencije 2.3 i 2.8 kb alela bila je značajno niža u bolesnika s karcinomom u odnosu na kontrolne skupine (3,3% vs 9,0%, p = 1,51 × 10 -4; 0,0% vs 1,8%, p = 0,002 , redom), te višestruke usporedbe korigirane p vrijednosti bile su 4,68 x 10 -3 za 2.3 kb i 0,062 (sugestivan) za 2,8 kb alel. Nema značajne razlike pronađene su kada su uspoređene frekvencije drugih alela između predmeta i kontrole. Pregled}

Na temelju tih promatranja, mi klasificirani osam alela kao prijemljive (S), zaštitne (P), ili nula u odnosu na rizik (N) kako slijedi: S, 1.4 ili 1.8 kb; P, 2,3 ili 2,8 kb; i N, sve ostale aleli. Dvadeset i jedna MUG5AC-u
genotipova ponavljaju regija bili potpuno identificirani u našem slučaju-kontrolne skupine (Tablica S3), genotipovi su tada definiran kao NN, SN, PN, SP, SS, i nije bilo PP genotip u našoj skupini. Najčešći genotip (NN) je odabrana kao referentna skupina. Pojedinci s homozigotni genotip SS je imao 2,7 puta veći rizik od GC pojave (OR = 2.683, 95% CI = 1.554-4.361, PC = 0,012 Tablica 2). PN genotip je povezan sa značajno smanjenim rizikom od GC (OR = 0,257; 95% CI = 0,116 - 0,569, kom = 0.031). Niti jedna od heterozigotnih genotipova SN i SP bila je povezana s promjenom rizika GC (i p > 0,05). Pregled

klinički i patološki karakteristike na dijagnozu GC bolesnika s različitim MUG5AC-u
ponavljaju regije

kako je određena varijabla broj tandem repeat polimorfizama su izvijestili da vrše dual, proturječne učinke na rizik i prognozi raka [21], usporedili smo dobi nastupanja i kliničkim fazama između GC bolesnika sa i bez MUG5AC-u
ponavljaju regije 1.4, 1.8 ili 2.3 kb odvojeno pregled

U našem uzorku, petnaest GC bolesnika (6,5%) nosio 1,4 kb alel. Njih troje su homozigoti za ovaj alel, a ostatak su bili heterozigotni. Značajno veći postoci GC bolesnika s najmanje jednom primjerku 1,4 kb alela bili mlađi (< 50 godina) pojedinci ili s više naprednih T (T4) i M (M1) faze u usporedbi s onima koji ga nemaju (66,7% vs 17,2 %, p = 4,37 × 10 ^{-6; 93,3% vs 58,6%, p = 0,006; 53,3% vs 12,6%, p = 2,13 × 10 -5, odnosno, PC vrijednosti = 1.35 × 10 -4, 0,186 i 6,60 × 10 -4, odnosno, nakon ispravljanja višestruke usporedbe;. Tablica 3) pregled}

bilo je 128 GC bolesnika (55,7%) u našem uzorku koji su nosili 1,8 kb verzija MUG5AC-u
ponavljaju regiju; 35 pacijenti su homozigoti za ovaj alel. Homozigoti pacijenti obično imaju stariju dob od početka (≥ 50 godina), a manje napredno T (TIS-T3), N (N0) i TNM (stupanj 0-II) faze u usporedbi s pacijentima koji nisu bili homozigota za 1,8 kb alela (5,7% prema 23,1%, p = 0,021, 60,0% prema 35,4%, p = 0,006, 51,4% prema 29,2%, p = 0.010; 68,6% prema 37,9%, p = 7,43 × 10 ^{-4, respektivno), iako većina nominalno značajnih p vrijednosti nije preživio Bonferronijeva korekcija (Tablica 4) pregled}

Nismo naći pojedinci koji pokazuju homozigotni genotip 2.3 /2.3 kb u našem uzorku. Međutim, petnaest GC bolesnika (6.5%) su heterozigotni za ovaj alel. Heterozigotna pacijenti bili stariji na GC pojave u usporedbi s bolesnicima koji nisu bili, iako je ovaj rezultat bio na najnižoj razini od značaja i nije preživio ispravak za više testova. Nije bilo značajne razlike u distribucijama T, N, M ili TNM stadija raka između bolesnika s jednim ili bez kopija 2.3 kb alela (Tablica 5). Pregled

Analiza nestabilnosti ponavljaju regije u tkivima raka

što se ponavljaju regije DNA su nestabilni u različitim ljudskim malignih bolesti, uključujući GC [22], mi pored utvrditi da li hipervarijabilne MUG5AC-u
ponavljaju regije razlikuju se u dužini između raka, para-karcinom i okolna normalna tkiva od 36 GC pacijenata. Rezultati su pokazali kako nema razlike u band uzorak između para karcinoma i normalnih tkiva u svih 36 bolesnika; Međutim, duljina promjene uočene u uzorku DNA tkiva raka u dva bolesnika GC (Slika 3). U oba slučaja, bendovi su otkrivene pokazuje pomak od dugih alela u tumorskom tkivu u uži alela u tkivu para-karcinoma. U jednom slučaju, jedan alel pomaknuo se od 2.0 kb do romana, 0.9 kb alela, au drugom slučaju, jedan alel pomaknuo se od 2.3 kb do 1,4 kb. Među 36 bolesnika s rakom želuca ispitanih, učestalost raka povezanih genoma preslagivanja u MUC5AC-u
ponavljaju regija bila je 5,6%. Pregled

Sanger sekvencioniranje je od 1.1, 1.4 i 1.8 kb alela od tri GC pacijenata

PCR amplikoni 1,1 kb i 1,4 kb alela iz želučanog raka tkiva DNA je uspješno nanizani pomoću Sanger sekvenciranje tehniku. Te sekvence su navedeni u prateće informacije datoteka. Nismo mogli slijed cijeli ulomak 1,8 kb produkt amplifikacije (PCR produkta amplifikacije pomoću DNK tkiva rak želuca), ili bilo koji drugi fragmenti > 1,8 kb, zbog kompliciranog i repetitivne strukture ciljne regije i ograničenja tehnici. Sekvence pokazuju istu glavnu genetsku strukturu i ponavljaju jedinica kao UCSC genom referentne sekvence, ali s različitim ukupnim duljinama. Početni 300 bp na 5 'kraju 1,4 kb MUG5AC-u
područje sekvence ponavljaju se upravo umnožen u head-to-rep uzorak. Pregled

Rasprava pregled

u ovoj studiji, procjenjuje povezanost genetskih varijacija u ponavljajući području blizu MUG5AC pregled promotora s rizikom od nastanka i progresije GC. Naša studija je bio predložen od strane različitih bioloških funkcija MUC5AC u zdravih i bolesnih stanja, jedinstvena lokacija potencijal regije koja regulira ekspresiju gena, vrlo dinamičnu prirodu ponavljajući slijed i učinak ove nestabilnosti na proizvodnju novih mutacija. pregled

Analiza 230 GC pacijenata i 328 kontrola pokazala MUG5AC-u
ponavljaju područje bilo vrlo polimorfni, sa osam različitih alela (plus 0,9 kb alela u tkivu raka od jednog GC pacijenta) biti prisutan u Han kineskog stanovništva iz sjeveroistočne Kine. Na temelju distribucije i razlika alelskih frekvencija između GC bolesnika i kontrola, ovih osam aleli su svrstane u osjetljivih alela (S: 1,4 i 1,8 kb), zaštitne alela (P: 2,3 i 2,8 kb) i null alela (N podataka: drugi). Pojedinci koji imaju dva osjetljivih alela (SS) je imao 2,7 puta veći rizik za razvoj GC, a genotip PN bila povezana sa smanjenim rizikom od raka želuca. Naši rezultati pokazuju da genetski varijacije u ovoj regiji značajno je povezana sa osjetljivošću na GC, te na taj način dodati u postojeći dokaze da su promjene u ekspresiji MUC5AC uključen u patogenezu ove zloćudne bolesti. Pregled

daljnje analize, mi otkrili da ove genetske varijante ne samo da su bili povezani s GC podložnost, ali i sa svojom prognozom. Pronašli smo pacijenti s 1,4 kb alela imale stariju dob od GC početka i bili su više vjerojatno da će imati napredne T i M fazi bolesti. Kao što su napredni T i M faze povezane s lošom prognozom u cjelini, naši rezultati pokazuju da GC pacijenti s 1,4 kb alela su povezani s više brzog napredovanja bolesti. Za razliku od toga, pacijenti homozigota za 1,8 kb alela obično imaju stariju dob pri dijagnozi i manje napredne T, N i TNM stadija od drugih pacijenata, što ukazuje na to genotip može smanjiti rizik od razvoja uznapredovalog karcinoma želuca i povezana je s boljim ishod pregled

Ponavljanje regije genoma su otpušteni kao neispravnog "junk" DNK ranije. Međutim, nedavno istraživanje pokazalo je da je do 25% gena promotora u Saccharomyces cerevisiae pregled genomu sadrže ponavljajuće sekvence [23]. Može usporediti distribucija tandem ponavlja u promicatelja Homo sapiens
geni također pokazali da geni pogonjeni promotora ponoviti sadržava imali značajno veće stope transkripcije divergencije [23]. Brojne studije su pokazale da mnoge varijacije u ponavljajućim regije promotora utječu na ekspresiju gena i doprinose suscebtibilnosti u raznim poremećajima kod ljudi [24] - [26], te karcinoma, kao i [27] - [29]. Nekoliko molekularni mehanizmi mogu u podlozi efekti ponavljaju regija promotora na gensku ekspresiju; na primjer, mogu mijenjati broj transkripcijski faktor veznih generirati promjene u razmaku kritičnih promotora elemenata moduliraju aktivnost RNK proteina koji se vežu, ili utječu na strukturu kromatina [23]. Prema Enciklopedija DNA elemenata (kodiraju) naziv, raspoloživi za vizualizaciju i preuzeti preko UCSC Genome preglednika (http://genome.ucsc.edu/), regija koja sadrži MUC5AC-u
ponavljaju regiju sadrži nakupine poznate faktore transkripcije veznih mjesta te je obogaćen za histona H3 lizin 27 acetilacije (H3K27ac), pouzdan marker za aktivne kromatina. Tako duljine varijacije ovog ponavljaju regiji mogli imati značajan utjecaj na DNA strukturi i transkripcijski faktor obvezujuća, a time i na regulaciji gena. Dakle, naš nalaz o povezanosti između duljine ponavljaju regije i promjene rizika GC može se objasniti promjenama u razinama MUC5AC. To će se istražiti u budućim istraživanjima, koja će ispitati je li 1.4 i 1.8 kb aleli povećati aktivnost promotora, a ako 2.3 i 2.8 kb aleli potisnuti. Takve studije će pomoći otkriti točnu ulogu ova regija ima u razvoju i prognozi GC. Pregled

Genska nestabilnost je pokazalo da utječu na početak i progresiju tumora ubrzavanjem na akumulaciju više genetskih promjena koje su odgovorne za razvoj stanica raka [30]. Iako su češće otkrivene spontani premještanje ponavljaju regija u zametne linije nego u somatskim stanicama [31], nekoliko studija su pokazali ponavljaju regije su nestabilni u različitim ljudskim novotvorina [32] - [34], uključujući GC [35]. Kada smo ispitali MUG5AC-u
duljinu ponavljaju regije u DNK iz zdravih i oboljelih od raka tkiva iz nekih GC pacijenata, otkrili smo dva primjera dužine promjena. I pretvaraju dugo kratkim alela, a 1,4 kb alel, povezane u našoj studiji je s povećanim rizikom od GC, pojavio se u jednom slučaju. Iako je genetski pregrađivanje frekvencija bila je relativno niska, ovaj rezultat znači da nestabilnost na ovom se mjestu doprinosi patogenezi karcinoma želuca u nekim slučajevima. Pregled

dupliciranje segmenta DNA od 300 bp na početku ove komplicirane ponavljaju regiji relevantan u ovom kontekstu. To umnožavanje je vjerojatno da su se pojavili više puta da se formira veće alelne varijante, koje se razlikuju jedna od druge govore u ~300 koracima bp. Na primjer, možemo nagađati 1.4 kb alel je generirana ovim umnožavanje od 1.1 kb alela, što je najčešći aleli u našoj ispitivanoj populaciji. To umnožavanje događaj može biti povezan s genom nestabilnosti koja je često uključen u nastanku tumora, razvoj i metastaziranja raka želuca. Postoje izvještaji o sličnim umnožavanje događaja u velikim središnjim ponavljaju eksona MUG5AC pregled [36]. Pregled

Iako nismo postigli nove sekvence razlikujući ih s referentnom sekvencom u tri odabrane GC pacijenata, od 1.1, 1.4 i 1.8 kb alel DNA fragmenata, otkrili smo mnogo SNP-ova, koji bi mogao poslužiti kao zastupnici za alel veličinama i na jakom LD s drugim genetskim markerima izvan regije, osim razlika duljine. Zbog velike složenosti, dužina, veliku sličnost u cijeloj regiji, a granica tehnike sekvencioniranja, nismo mogli slijed cijelo područje DNA amplikonima iz svih predmeta; dakle, druge značajke sekvenciranja i genetske varijante nisu otkrili vrlo vjerojatno. Osim toga, ne možemo reći da li postoji više dramatične genetske mutacije događaji dogodili u genoma DNA u tkivu raka koji će biti veći izazov, ali vjerojatno više produktivni. Pregled

Koliko je nama poznato, ovo je prvo izvješće ukazuju na povezanost između genetske varijacije u MUG5AC-u
ponavljaju regiju i želučane rizik od raka. Pokazali smo neke varijante genetski dužine u ponavljaju području oko MUG5AC pregled promotora su značajno povezane s osjetljivošću na GC, a sa svojim kliničkim fazama. Potencijalni, velikih suđenja, kao i dobro dizajnirane mehanicistički studij, dužni su provjeriti naše rezultate. Pregled

popratne podatke
Slika S1. pregled Višestruki poravnanje sekvence MUG5AC U-varijanti ponavljaju regije. PCR amplikoni 1,1 kb, 1,4 kb i 1,8 kb alela iz DNK želučanog raka tkiva su sekvencirani pomoću Sanger sekvenciranje tehniku. A.1.1 kb puna slijed. B. 1.4 kb puna slijed. C. 1.8 kb alela slijed s razmakom na 3 'strani pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s001 pregled (TIF) pregled Tablica S1.
Raspodjela odabranih svojstava u slučajevima rak želuca i kontrola pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s002 pregled (DOC) pregled Tablica S2. pregled TNM stadija u slučajevima raka želuca pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s003 pregled (DOC) pregled Tablica S3. pregled Distribucija MUG5AC U-genotipova ponavljaju regije u slučajevima rak želuca i kontrola pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0098327.s004 pregled (DOC) pregled

Izvori pregled

autori zahvaljuju dr Xiaowei Yang za njezinu tehničku podršku, statističke analize i promišljeni raspravu. Mi priznajemo sve subjekata u istraživanju, kao i naporima njihovih rođaka. Pregled

• PLoS ONE: histon deacetilaze HDAC4 promovira rak želuca SGC-7901 stanica Progresija preko p21 Repression
• PLoS ONE: Prohibitin Expression Deregulacija u rak želuca je povezana s 3 'neprevedenih regiji 1630 C > T Polimorfizam i kopiranje Broj Variation