PLOS NËMMEN: Expression vun AFP an STAT3 zu Arsen Trioxide-entschlof Apoptosis an Inhibition vun Zouhuelen vun AFP-Och ginn Gastric Cancer Cells

interesséiert Ass

Wat VerfÜgung

Alpha-fetoprotein (AFP) -producing gastric Kriibs (AFPGC) vun der Produktioun vun AFP, representéiert, huet eng méi aggressive Verhalen wéi gemeinsam gastric Kriibs. D'Basisdaten Mechanismen sinn net gutt verstanen hunn. Arsenen trioxide (Als _{2O 3) benotzt ass klinesch Fouss promyelocytic Leukämie (APL) unzegesin an huet Aktivitéit kënschtlech VerfÜgung géint e puer staark entholl Zell Linnen, mat Aféierungs- vun apoptosis an inhibition vun Prolifératioun de Premier Effekter. Signal Better gëtt reduzéiert a activator vun Transkriptiouns 3 (STAT3) huet eng wichteg Roll am tumorigenesis vun verschiddenen Primärschoul Cancers a Kriibs Zell duerch Zell-Iwwerliewe upregulating an entholl suppressor Proteinen downregulating. Hei, mir hunn ofgeholl Ausdrock vun AFP an STAT3 der Aféierungs- vun apoptosis vun Als 2O 3 an der AFPGC FU97 Zellen. Och, war de Niveau vun der STAT3 Zil- oncogene BCL-2 ofgeholl mat Als 2O 3, an dat vun der entholl suppressor Bax war fräi. Ausserdeem, huet STAT3 Ausdrock an Déift vun Invasioun an lymph Node Metastasen assoziéiert. Iwwerliewe vu Patienten mat gastric Kriibs niddreg mat AFP an STAT3 duebel overexpression wéi mat overexpression vun lwwerzegong eleng. Downregulation vun AFP an STAT3 Ausdrock spillt eng wichteg Roll am Als 2O 3-entschlof apoptosis vun AFPGC Zellen, déi eng nei Mechanismus vun Als 2O 3-entschlof Zell apoptosis mobiliséiert. Als 2O 3 eng méiglech Agent fir AFPGC Behandlung kënnen VerfÜgung}

Fro:. Jia Y, Liu D, Xiao D, Ma X, Han S, Zheng Y, et al. (2013) Expression vun AFP an STAT3 Ass am Arsen Trioxide-entschlof Apoptosis an Inhibition vun Zouhuelen vun AFP-Och ginn Gastric Cancer BTS interesséiert. PLoS NËMMEN 8 (1): e54774. Doi: 10.1371 /journal.pone.0054774 VerfÜgung

Redakter: Matias A. Avila, Universitéit vun Navarra School vun Medezin a Center fir Obwuel medezinesch Fuerschung (CIMA), Spuenien VerfÜgung

Arnaque: November 4, 2012; Akzeptéiert: 14. Dezember 2012; Publizéiert: 30. Januar 2013 zu

Copyright: © 2013 Jia et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung

Funding:. Dës Etude ass vun National Natur Science Foundation Grant of China (NSFC, Nr 81000869 an 81272588) ënnerstëtzt. (Http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default166.htm.). D'funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisioun, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft ze publizéieren VerfÜgung

Wettsträit Interessen:.. D'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung

Aféierung VerfÜgung

Alpha-fetoprotein (AFP) ass e grousse Plasma FAQ duerch d'Eegiel Referendum an Liewer während an et Liewen produzéiert. An Medeziner Praxis, ass AFP dacks als entholl Bewaacher vun hepatocellular carcinoma an Eegiel Referendum um nationale erhéijen benotzt. Verschidde Studie berichten bewisen, dass déi aner erhéijen an Mënsch och AFP produzéiere konnt an gastric Kriibs war ee vun de meescht genannten [1] - [8]. AFP-produzéiert gastric Kriibs (AFPGC) huet eng méi aggressive Verhalen wéi gemeinsam gastric Kriibs, well d'Krankheet séier an metastasizes oft an der regional lymph Wirbelen a Liewer [7] Verlaf - [10]. Ausserdeem, ass AFPGC mat kuerz nolauschterer-gratis Liewer Metastasen der radikal Agrëff verbonnen, an d'Iwwerliewe Taux wesentlech méi aarmen mat AFPGC wéi ouni AFP Produktioun [1], [9], [10]. Soumat kënnen AFP eng passiv entholl Bewaacher geflitzt an eng aktiv entholl Wuesstem stimulator ginn. Downregulating AFP Ausdrock kann een effektiv Approche ginn zu Kriibs AFP-produzéiert VerfÜgung

Arsen trioxide (Als _{2O 3) benotzt gouf erfollegräich Leukämie [11] unzegesin -. [13] an aktiv ass an e puer staark erhéijen, inklusiv gastric Kriibs [14]. De Mechanismus vun Aktioun vun Als 2O 3 ëmfaasst Auswierkungen op d 'Aktivitéite vun Akt, JNK kinases, NF-κB, glutathione, Kalzium sécher, reaktiv Sauerstoff Aarten (Ros), an caspases, souwéi Regle- an anti -apoptotic Proteinen [15] - [18]. Nee Standard Chimiotherapie ass sinn fir AFPGC, obwuel e puer regimens Efficacitéit vun enger klenger Zuel vu Fäll bewisen hunn [19] - [21]. Och, d'Effekter an Mechanismus vun Als 2O 3 géint AFPGC bleiwen onkloer. VerfÜgung}

Signal Better gëtt reduzéiert a activator vun Transkriptiouns 3 (STAT3) ass an zwee Signal transduction an Transkriptiouns Aktivéierung Équipe a wichteg Roll huet zu verschiddene biologesche Prozesser wéi ukuerbelt an tumorigenesis [22], [23]. STAT3 constitutively ass an enger grousser Villfalt vu Kriibs Zorte ageschalt [24], [25]. STAT3 gezielt kënnen eng effikass Approche ginn entholl Werdegang ze adresséieren. Dëst STAT3 Effekt ass duerch Regulatioun vun verschiddenen STAT3 Zil- Genen mediated, dorënner apoptosis inhibitors an Zell Zyklus Reglementatioun, wéi BCL-2, Mcl-1, survivin, p53, c-Myc, cyclin D1 [26] - [31], an wiere endothelial Wuesstem Faktor (VEGF) [32]. Allerdéngs ass d'Roll vun STAT3 zu AFPGC ganz wéineg verstan. VerfÜgung

Hei, mir den Effet vun Als iwwerpréift _{2O 3 op Prolifératioun an AFP an STAT3 Ausdrock vun AFPGC FU97 Zellen. Mir bewäert afgerappt Evenementer vun STAT3 sécher, BCL-2 an Bax Ausdrock, déi méiglech Mechanismen beschen dëst Phänomen Basisdaten. Ausserdeem, évaluéiert mir den Ausdrock vun AFP an STAT3 vun immunohistochemistry zu Mënsch gastric Kriibs Echantillon. Downregulation AFP an STAT3 Ausdrock derzou Als 2O 3-entschlof apoptosis an inhibition vun Verbreedung zu AFPGC. VerfÜgung}

spontan a Methode VerfÜgung

IFLA- breakpoint VerfÜgung

D' Etude Protokoll war vun der Medical IFLA- andHuman Séminairen Optakt vum Comité vun der Jinan Central Hospital guttgeheescht. Schrëftlech informéiert Averständnes war vun all Patienten kritt. VerfÜgung

Zell Kultur a Cargolux Prefabrizéierten VerfÜgung

De Mënsch AFPGC Zell Linn FU97 aus der japanescher Collection vun Research Bioresources kritt huet (Japan) an huet am DMEM haten ( Invitrogen) mat 10% an et Bovine serum nà (FBS;. Invitrogen), mat 1% Antibiotiken bei 37 ° C an 5% CO _{2 humidified Loft VerfÜgung}

Als _{2O 3 ( Fläch) war an phosphate gefiermt Salins (PBS) an 1 mol /L als Bourse Léisung an gespäichert bei 4 ° C opgeléist. Fir kënschtlech VerfÜgung benotzen, war d'Bourse Léisung ouni FBS fir de passenden Konzentratioun am Wuesstem mëttelfristeg verdënntem. Exponentially goufen wuessen Zellen mat Als 2O 3 um Finale Konzentratioune vun 1, 5, oder 10 μmol /L behandelt. Kontroll Kulturen sech mat destilléiert PBS op engem Finale Konzentratioun vun 0,1% am Kultur mëttelfristeg behandelt. All Experiment an triplicate gesuergt. VerfÜgung}

MTT Cytotoxicity Assay VerfÜgung

Den Effet vun Als _{2O 3 op inhibiting kënschtlech VerfÜgung Wuesstem vun FU97 Zellen war alles duerch Miessunge MTT (3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide) Hoerfaarw absorbance Liewensstandard Zellen. FU97 Zellen sech am 96-gutt Placke rakommen bei 1,6 × 10 3 Zellen pro gutt an 100 μL DMEM Iwwernuechtung 10% FBS mat. No aussetzt verschidde Konzentratioune vun Als 2O 3 fir 24, 48 an 72 h, 20 μL (5 g /L) MTT (Fläch, St. Louis, MO) war Léisung fir all gutt an Placke derbäi waren bei 37 ° C fir eng zousätzlech 4 h incubated. Formazine war zu 150 μL /gutt Police sulfoxide (DMSO) an der absorbance opgeléist gouf bei 490 nm fonnt. Inhibitory Tarif (%) = (1-A Wäert vun experminteller Grupp /A Wäert zu Kontroll Grupp) × 100%. D'0 μmol /L Grupp wéi eidel Kontroll benotzt gouf. VerfÜgung}

DNA véiermol Analys vum Electrophoresis VerfÜgung

A Ganzen 10 6 Zellen verbannen aus Platen knappen war, gewäsch zweemol am kal PBS, an op 15000 Ziichter fir 10 min centrifuged, dann lysed zu 200 μL lysis Prellbock (1 ml vun 1 M Tris-HCl Prellbock, pH 7,4, 0,2 ml vun 0,5 M ethylenediaminetetraacetic Seier [héich], 0,5 ml vu 10% Triton X-100 ). Lysed Zellen sech fir 10 min bei 4 ° C ofgehalen, an supernatants sech incubated mat 2 μL RNase A (10 mg /ML zu Tris-héich ass) bei 50 ° C fir 30 min, an dann mat 2 μL proteinase K (10 mg /mL zu destilléiert Waasser) fir 45 min bei 50 ° C. D'Léisung war mat 5 M NaCl gemëscht (20 μL) an 2-propanol (120 μL), fir 24 h op 20 ° C incubated, da fir 20 min bei 15000 Ziichter centrifuged. D'Preisen DNA war zu Tris-héich (5 μL) gefiermt a mécht electrophoresis mat 2% agarose gelies an Tris-acetate-héich ass um 50 V. der DNA véiermol Muster mat Benotzung vun engem UV transilluminator visualized gouf opgeléist. VerfÜgung

Hoechst 33258 Staining Analys vun Zell Apoptosis VerfÜgung

BTS op d'Glas Cover-trieden ugebaut mat 4% paraformaldehyde fix waren /PBS fir 30 min, gewäsch fir 15 min an 0,1% Triton X-100 /PBS an incubated an donkel mat Hoechst 33258 (10 μg /ml) fir 15 min. No der Cover-trieden am PBS gewäsch waren, goufen positiv Käre gezielt. Normal Kären an apoptotic Kären (kondenséiert oder fragmentaresch chromatin) waren einfach ënnerscheeden. VerfÜgung

Chemeschen Real-Zäit Hinnen alleguer VerfÜgung

BTS mat Als cultured waren _{2O 3 (5 μmol /L ) fir 72 h. Total RNS war mat Benotzung vun Trizol reagent (Invitrogen, Karlsbad CA, USA) a laachen vun spectrophotometry ofgebaut. Éischt-staarkt cDNA war mat Benotzung vun zoufälleg primers folgenden de Kit Uweisungen (Takara, Japan) virbereet. Real-Zäit grouss Hinnen alleguer vun AFP, STAT3 a seng afgerappt Genen Équipe op den 7300 Real-Zäit Hinnen alleguer System (Abi, USA) mat Takara SYBR Premix Ex Taq reagents (Takara, Japan). Primers sech duerch Invitrogen entworf a validéiert. D'primer Informatiounen ass an Table 1. Hinnen alleguer Reaktioune waren op 94 ° C, zu triplicate zu engem 20-μL Volume vun 30 Zykle duerno fir initial denaturing fir 2 min gemaach bei 94 ° C fir 30 Spiller a bei 60 ° C fir 45 s. A housekeeping Kontroll Gentherapie GAPDH war wéi eng intern Kontroll benotzt. All primer Formatioun huet éischt optimal Konzentratioune ze bestëmmen getest, a Produite goufen op engem 1% agarose gelies Course zu de passenden Gréisst confirméieren. Duerno, war Abi dissociation rop Software ze kontrolléieren fir Multiple Arten vun all Hinnen alleguer amplification benotzt. cDNA aus FU97 Zellen ouni Als 2O 3 Behandlung benotzt gouf fir all Gentherapie eng Norm rop ze bauen. VerfÜgung}

Western Blot Analys VerfÜgung

Zell Pellets sech an Extraktioun gefiermt homogenized (50 mmol /L Tris-HCl, pH 6,8, 0,1% SDS, 150 μmol /L NaCl, 100 mg /L phenylmethylsulfonyl fluoride, 1 mg /L aprotinin, 1% NP-40 an 0,5% Natrium orthovanadate), incubated bei 4 ° C fir 30 min, a fir 20 min bei 12 000 g /min centrifuged. Total FAQ an der Zell lysate war mat Benotzung vun der Bio-Rad colorimetric Kit (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) gemooss. Fir westlech blot Analyse, war op 10% SDS-PAGE total FAQ getrennt a transferéiert op nitrocellulose Schläimhait (0.45 μm, Millipore, Billerica, MA, USA), déi mat der antibodies fir AFP bei 4 ° C fir 24 h incubated sech (1 :500, R & d), STAT3 (1:1000), caspase 3 (1:500), BCL-2 (1:500), Bax (1:500) an GAPDH (1:1000; all Zell sécher Technik) , dann horseradish peroxidase-conjugated anti-Maus /Kanéngchen IgG antibody (Santa Cruz déi) no engem Finale wäschen. Reaktioune waren mat Benotzung vun 4-chloro-1-naphthol (Fläch) an H _{2O 2 entwéckelt. Signaler sech mat Benotzung vun engem verstäerkte chemiluminescence Kit (Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, UK) fonnt. GAPDH Niveau war eng intern Standard. VerfÜgung}

Immunoassay vun AFP Konzentratioun vun Supernatant VerfÜgung

D'supernatant vun FU97 Zellen waren der Behandlung gesammelt mat Als _{2O 3 oder negativ Kontroll fir 24, 48 an 72 h.AFP Konzentratioun vun supernatant war vun zwee-Site immunoenzymometric assay an eng TOSOH Aia System (Japan) alles. De präventive Wäert fir AFP war 10 Dummeldéng /ml. VerfÜgung}

kennen VerfÜgung

Mir iwwerpréift Daten aus Operatiouns- an agebousst Alben fir 24 Patiente mat AFPGC an 24 ausgewielt Patienten mat normalen Niveau vun serum AFP iwwereneestëmmen Patienten vun gastric Kriibs Etapp zu AFPGC. Patienten, déi vu Januar 1996 chirurgesch resection um Séminairen Hospital vun Shandong University, China, weiderentwéckelt bis Dezember 2011 AFPGC Patienten nik serum AFP Niveau zougedréckt awer kee concomitant Liewer Krankheeten. Histopathological Präsenz vun AFP komm war vun immunohistochemistry confirméiert. Mir kontaktéiert all Patient Iwwerliewe oder Datum vum Doud ze confirméieren. VerfÜgung

Immunohistochemistry VerfÜgung

Immunohistochemistry Équipe Benotzung vun biotin-streptavidin-peroxidase mat engem Vectastain ABC Kit (Vecteure Laboratoiren, CA, USA). Kuerz, sech aus paraffin-Ënnerbewosstsinn uplanzen Otemschwieregkeeten bereet Otemschwieregkeeten Rubriken (4 mm). D'Sektiounen sech mat xylene gefollegt vun eppes zu graded Alkohol deparaffinized. Sektiounen sech zu enger Schleck erëm fir 2 min bei 900 W gehëtzter der antigen, Feil an dann mat 0.3% H _{2O 2 Léisung an methanol incubated fir 30 min endogenous peroxidase ze blockéieren. No 3 Mëtten mat phosphatebuffered Salins (PBS), drënner mat 10% normal Päerd serum incubated sech nonspecific Hannergrond staining ze blockéieren, dann mat der Primärschoul antibodies Kanéngchen (1:100 dilution) an Anti-STAT3 (1:200) anti-AFP incubated zu engem fiichten ëmkomm bei 4 ° C Iwwernuechtung. No engem wäschen mat PBS, gewäsch fir 30 min, Rubriken waren 3 Mol mat PBS mat biotinylated-Päerd anti-Maus antibodies incubated, a mat streptavidin-conjugated peroxidase fir 30 min incubated. Sektiounen sech duerch incubation visualized mat 3, 3'-diaminobenzidine Léisung (0.3% H 2O 2 an 0,05% 3, 3'-diaminobenzidine) an counterstained mat hematoxylin. Ënnerlooss vun der Primärschoul antibody war eng negativ Kontroll. All Course mat abegraff eng positiv Kontroll an engem negative Kontroll. Fir den negativen Kontroll, war de primären antibody mat PBS ersat. VerfÜgung}

statistique Analys VerfÜgung

Data sinn als mengen ± Fils ausgedréckt an sech duerch benotzen vun SPSS v11.5 (SPSS Galaxy Chicago analyséiert , IL, USA). D'Associatioun vun clinicopathologic Verännerlechen an AFP an STAT3 Ausdrock war vun Chi-Feld Test alles, an Korrektur d'Yate war an enger klenger Zuel vu Echantillon applizéiert. Chi-Feld Test oder zwee-tailed Student d' t VerfÜgung Test fir Fliessband Ënnerscheeder tëschent Gruppe benotzt gouf. Analyse vun Iwwerliewe Équipe der Läschlëscht-Platz Test, mat Kaplan-Meier Kéiren. P &Si besteet; 0,05 war statistesch relevant als VerfÜgung

Resultater VerfÜgung

Wuesstem Inhibition an Apoptosis Schulung vun FU97 BTS vum Als _{2O 3 VerfÜgung}

FU97 Zellen goufen behandelt mat. verschiddene Konzentratioune vun Als _{2O 3 (1, 5 an 10 μmol /L) op 24, 48 an 72 h. Als 2O 3 inhibited d'Prolifératioun vu FU97 Zellen Konzentratioun an Zäit dependently (Figebam. 1A). An Zellen mat 5 μmol behandelt /L a 10 μmol /L Als 2O 3 fir 72 h, war de Wuesstem inhibition 56,27 ± 3,91% an 73,46 ± 4,64%, respektiv. DNA véiermol ass eng Charakteristik Fonktioun vun der apoptotic Prozess. Typesch DNA véiermol Gaardebounen sech zu FU97 Zellen mat 5 μmol /L a 10 μmol /L Als 2O 3 (Figebam. 1B) behandelt fonnt. Hei, Etude mir weider de morphological Ännerung vun apoptotic Zell. FU97 Zellen mat 5 μmol /L a 10 μmol /L Als 2O behandelt 3 fir 72 h huet mat Kierchefënster Hoechst 33258, an ënner unisse microscope.The Resultater zougedréckt observéiert datt Als 2O 3 FU97 Zellen apoptosis zu enger Konzentratioun ofhängeg Manéier entschlof, wéi vun fragmentaresch an kondenséiert Käre uginn (Figebam. 1c). Fir de weideren Afloss vun Als 2O 3 op Zell apoptosis entschlësselen, caspase3 war déi westlech blot.The Resultater vum Lalumi gemooss. 1D kloer bewisen, dass Ausdrock caspase 3 FAQ geklomme vun FU97 cells.Therefore, Als 2O 3 hätt Zell Wuesstem inhibit an apoptosis vun AFPGC FU97 Zellen induce. VerfÜgung}

Inhibitory Effekt vun Als _{2O 3 op Expression vun AFP an STAT3 zu FU97 BTS VerfÜgung}

d'Roll vun AFP an STAT3 an der Als _{2O fir entschlësselen 3 entschlof inhibition vun Prolifératioun an apoptosis, den Effet vun Als 2O 3 op AFP an STAT3 Ausdrock iwwerpréift gouf benotzt grouss real-Zäit Hinnen alleguer a westlech blot. Zellen goufen behandelt mat 1, 5 a 10 μmol /L Als 2O 3 fir 72 h.The mRNA an FAQ Ausdrock vun AFP an STAT3 an phosphorylation vun STAT3 sech mat Wéi vill downregulated 2O 3 Traitement vun enger Konzentratioun ofhängeg Manéier (Figebam. 2, Figebam. 7). VerfÜgung}

AFP Konzentratioun Associéierten mat Wuesstem Inhibition an Apoptosis an der FU97 Zell Kultur Supernatant VerfÜgung

fir weider bestätegen der inhibitory Effet vun als _{2O 3 op AFP, gemooss mir AFP FAQ Niveau vun supernatant vun FU97 Zellen. Als 2O 3 hätt AFP FAQ Konzentratioun erofgoen dependently (Figebam. 3, Figebam. 7). Dëst Resultat mat der bewosst Wuesstem inhibition Verhältnis eens (Figebam. 1A), apoptosis vun FU97 Zellen (Figebam. 1B, C, D), a reduzéiert mRNA Ausdrock vun AFP an STAT3 (Figebam. 2A) an FAQ Ausdrock vun AFP, STAT3 an pSTAT3 (Figebam. 2B). VerfÜgung}

reduzéiert Niveauen vun STAT3 gezielt Genen, BCL-2 an Bax, mat Als _{2O 3 Prefabrizéierten zu FU97 BTS VerfÜgung}

d'Expressioun ze wëssen vun STAT3 Genen gezielt, iwwerpréift mir den Ausdrock vun Anti-apoptotic BCL-2 a pro-apoptotic Bax zu FU97 mat Als _{2O behandelt Zellen 3. D'mRNA an FAQ Ausdrock vun BCL-2 war zu Als 2O 3 behandelt Zellen (Figebam. 4) downregulated mä dass vun Bax upregulated war, wéi dat den Effet vun Als mobiliséiert 2O 3 zu Zell apoptosis vun inhibition vun constitutively ageschalt STAT3 (Figebam. 7) mediated war. VerfÜgung}

Séminairen Charakteristiken vun der VerfÜgung Ausgewielten Bevëlkerung

sech Et 34. männlech (70.8%) a 14 weiblech (29.2%) Patienten, déi mat enger Steiren Alter vun 66 Joer (Rei, 45-83 Joer). D'clinicopathological Charakteristiken vun de Patienten goufen an Table zesummegefaasst 2. goufen Et 48 Patienten hu komplett Suivi Daten, an de Follow-up Period war vun 3 Méint bis 60 Méint, mat enger Period vun 33,7 Méint. Déi gesamt Iwwerliewe Zäit war den Méint aus dem Datum vun Agrëff an den Datum vum Doud oder Verloscht Suivi definéiert. VerfÜgung

Immunohistochemical Expression vun STAT3 VerfÜgung

Well mir feelen Informatiounen iwwert d'Expressioun vun STAT3 zu AFPGC, alles mir seng Ausdrock vun immunohistochemical staining vun AFPGC Patient Otemschwieregkeeten. An der 24. AFPGC Primärschoul erhéijen, goufen 11 positiv (46%) a 13 sech negativ (54%) fir STAT3 Ausdrock. An der 24. AFP-negativ gastric Kriibs Echantillonen, 8 (33%) Primärschoul erhéijen sech positiv a 16 (67%) waren fir STAT3 Ausdrock negativ. Desweideren, trotz der relativ héich Zuel vu Patienten mat komplett Daten, war STAT3 overexpression vill mat der Déift vun Invasioun an lymph Node Metastasen (p &Si besteet; 0,05) assoziéiert. An der AFP-positiven an -negative Gruppen (Lalumi 5, Table 2, Lalumi 7.). VerfÜgung

Expression vun AFP an STAT3 Associéierten mat Poor hätt vun Gastric Cancer VerfÜgung

D'Steiren Iwwerliewe Zäit vun AFP-positiv Patienten huet 23 Méint (95% Vertraue nolauschterer, 16-30 Méint ). déi wéi déi bedeitend méi kuerz war an der AFP-negativ Patienten, 53 Méint (95% Vertraue nolauschterer, 47-59 Méint) (P &Si besteet; 0,05) Éislek Steiren Iwwerliewe Zäit vun der STAT3-positiv Grupp 38 Méint huet (95% Vertraue nolauschterer , 29-47 Méint), dee vill méi kuerz wéi déi vun der STAT3-negativ Grupp war, 54 Méint (95% Vertraue nolauschterer, 47-61 Méint) (P &Si besteet;. 0,05, Lalumi 6A a B, Lalumi 7) .Furthermore. , war Iwwerliewe ënneschten fir AFP an STAT3 double-positiv Patiente wéi mat Ausdrock vun AFP oder STAT3 eleng (P &Si besteet; 0,05, Lalumi 6C an d, Lalumi 7..). An Patienten mat AFP an STAT3 double-positiven Ausdrock war d'Steiren Iwwerliewe Zäit 22 Méint (95% Vertraue nolauschterer 11-33 Méint). Am Verglach, war bei Patienten mat eenheetlechen Ausdrock vun AFP oder STAT3, d'Steiren Iwwerliewe Zäit 54 Méint (95% Vertraue nolauschterer 44-64 Méint) an 59 Méint (95% Vertraue nolauschterer 47-71 Méint). VerfÜgung

Diskussioun VerfÜgung

AFPGC huet schwéier ginn, well vun der propensity fir Metastasen a Resistenz zu konventionell Therapien unzegesin haaptsächlech. Alternativ Therapien genau dës Problemer unzegoen ginn dringend. Als _{2O 3 gouf zu Medeziner Prozesser vun APL fir Joer, an 10 mg /Dag wéi 2O 3 war fonnt effektiv zu Pinguin komplett Koma zu Patienten benotzt mat nei festgestallte an relapsed APL [ ,,,0],33]. Als 2O 3 inhibited Zell Prolifératioun an entschlof apoptosis vun der mënschlecher hepatocellular carcinoma Zell Linn HepG2 [34], dee weider vun engem Medeziner Prozess ënnerstëtzt gouf weist wéi 2O 3 gin effektiv an sécher fir Patiente mat fortgeschratt Primärschoul carcinoma vun der Liewer [35], war d'toxicity mëll an serum war AFP Niveau ofgeholl huet. Dofir, mir propagéieren ob Als 2O 3 och entschlof Zell Wuesstem inhibition an apoptosis vun hepatoid adenocarcinoma vun Mo. AFPGC FU97 Zellen an fonnt der antitumor Eegeschafte vun Als 2O 3 an AFPGC Zellen.}

Mir suerge fir Beweiser datt als _{2O 3 eng staark anti-proliferative Effekt op FU97 Zellen zu enger Konzentratioun an Zäit ofhängeg duergestallt huet. D'Plasma Niveau vun Arsenen am Medeziner Gestioun vun de Fouss promyelocytic Leukämie kann 5.5-7.3 mm [36] erreechen. An eiser Etude, all d'Resultater weisen, datt 5 μmol /L Als 2O 3 effizient d'Verbreedung an entschlof Zell apoptosis um 72 h inhibited. Dëser Politik ass klinesch relevant, wat drop hindeit, datt AFPGC Zellen ze Als empfindlech 2O 3. VerfÜgung}

AFPGC, wéi déi vun der Produktioun vun AFP vertrueden, geet héich proliferative Aktivitéit, schwaachen apoptosis, a räichen neovascularization wéi AFP-negativ gastric Cancers. Wéinst dem héije Niveau vun AFP an voll entwéckelt hepatocarcinoma oder zu serum vum Provider sinn mat méi aggressive Verhalen verbonnen, a fräi anaplasia [37], [38]. Studie vun AFP vun siRNA knockdown fonnt inhibited Zell Verbreedung zu hepatomas [39]. Dofir, kann AFP zu engem fundamentale Schratt Funktioun vun de Werdegang vun AFP-positiv Kriibs. Downregulation vun AFP Ausdrock kann e relevant therapeutesch Strategie vertrieden. Mir hu fonnt, datt Als _{2O 3 hätt downregulate AFP mRNA an FAQ Ausdrock. Och, downregulation vun AFP vun Als 2O 3 hätt Zell Prolifératioun inhibit an Zell apoptosis zu AFPGC FU97 Zellen induce. Desweideren, AFP secretion zu Als 2O 3-behandelt Zellen war dose- an Zäit-dependently an der supernatant ofgeholl. Downregulation vun AFP Ausdrock vläicht ze Als bäidroen 2O 3-entschlof inhibition vun Zell Wuesstem an apoptosis. Sou, uginn dës Donnéeën, déi AFP Ausdrock an Äntwert ze Als 2O 3 Behandlung downregulated ass. AFP kënnen eng wichteg Roll an der Verbreedung an apoptosis vun AFPGC Leeschtung. VerfÜgung}

Nieft engem Punkt vun Konvergenz fir vill oncogenic sécher Weeër ze ginn, STAT3 bedeelegt och zu Zell Wuesstem a Survival. An Leukämie Zellen, Als _{2O 3 activéiert villen intracellular Signal transduction Weeër, also an Aféierungs- vun apoptosis doraus [40]. Als 2O 3 inhibition vun STAT3, ier inhibition vun bewosst Prolifératioun, huet zu Multiple myeloma Zellen beschriwwe ginn [41]. Och, wéi 2O 3 bremst FAQ tyrosine kinase, domadder indirekt falender Aktivatioun vun aktuelle Wäert Proteinen [42] .Therefore, downregulation vun STAT3 huet considéréiert gouf eent vun de Mechanismen Aktiounsradius vun Als 2O 3 zu Fouss promyelocytic Leukämie (APL) .We fonnt an AFPGC Zellen, a wéi 2O 3 hätt downregulate STAT3 mRNA Ausdrock an STAT3 an pSTAT3 FAQ Ausdrock ageschalt STAT3. Besonnesch, downregulated Ausdrock vun STAT3 an pSTAT3 war konsequent mat downregulated Ausdrock vun AFP vun Als 2O 3. STAT3 kéint während senger Aktivéierung an Äntwert ze Als 2O 3 vun e puer Kriterien inhibited ginn. zu AFPGC. Onofhängeg vun der méiglech Mechanismen Équipe an d'Regulatioun vun STAT3, déi héich Ausdrock AFP zu AFPGC kéint wichteg Konsequenzen hunn. Virdrun Etuden hunn och gewisen, datt AFP mat anere Proteinen, wéi nuklear kenne (i.e., retinoic receptor), Transkriptiouns Facteuren an caspases dimerize hätt, all vun deem Wuestum vun entholl Zellen Promotioun ka [43], [44]. Dëst, an béit, huet zu Spekulatiounen gefouert dass AFP mat Transkriptiouns dimerize konnt Faktoren STAT3 AFPGC Wuesstum ze förderen. Weider Ënnersich vun der Regulatioun vun STAT3 Ausdrock ze AFP Zesummenhang si waren. VerfÜgung}

STAT3 induce kann Zell apoptosis vun transcriptionally downregulating BCL-2 Ausdrock [45]. BCL-2 ass en Offloss effector Protein an der apoptotic Passerelle an enger mächtegst suppressor vun apoptosis. Et kann oligomerize Bax, déi dono depolarizes der Kënschtlech Membran Potential cytochrome c fräiginn an apoptosis [46] induce. D'Verhältnis vu BCL-2 zu Bax ass wichteg an Bestëmmung ob den Zellen apoptosis oder Iwwerliewe hi ginn. Mir fonnt reduzéiert Ausdrock vun BCL-2 zesumme mat inhibited STAT3 Ausdrock mat Als _{2O 3 Behandlung an AFPGC Zellen. Am Géigesaz, huet den Ausdrock vun Bax fräi. Zesumme mat Conclusiounen an aner Zell Systemer, wou inhibited STAT3 Niveau fonnt gouf BCL-2 Ausdrock geloss an apoptosis induce [45], déi Als 2O 3-entschlof Effekter fonnt mir vun inhibition vun constitutively ageschalt mediated kann STAT3. VerfÜgung}

fir weider vermëttelt ob STAT3 eng Schlësselroll an AFPGC spillt, iwwerpréift mir AFPGC Patienten zu Conditioune vun STAT3 Ausdrock. STAT3 komm an AFP-positiv erhéijen war 46% an zu AFP-negativ erhéijen 33%. Patienten mat AFPGC no engem héichen Taux vun STAT3 Ausdrock, obwuel net relevant vläicht well vun enger klenger Zuel vu Patienten. Allerdéngs war STAT3-positiven Ausdrock mat Kriibs Otemschwieregkeeten, Déift vun Invasioun an lymph Node Metastasen zu AFPGC assoziéiert. Klinesch, Patienten mat AFPGC hunn aarmséileg hätt [1], [9], [10]. Mir confirméiert, datt d'Iwwregens hätt fir Patiente mat wéi ouni AFP schlecht war deen duerch Kriibs Etapp reagéiert huet. Doriwwer eraus, war d'Iwwerliewe vu Patienten mat béiden AFP an STAT3 komm, vill méi schlecht wéi déi mat AFP oder STAT3 eleng komm. Sou, an dëst spezifesch Zort vun gastric Kriibs, schéngt STAT3 eng wichteg Roll an der Zell Iwwerliewe an Prolifératioun ze hunn. STAT3 Ausdrock vun AFPGC kann d'klinesch aggressive Verhalen vun AFPGC erklären, an STAT3 Ausdrock kënnt eng nëtzlech Werdegang Luucht ginn, wann am grousse cohorts Tierken mèi Studien validéiert. Downregulation vun AFP an STAT3 Ausdrock kann e relevant therapeutesch Strategie vun AFPGC vertrieden. Wat d'Relatiounen tëschent AFP Produktioun an STAT3 Ausdrock, ass et kee d'Basisdaten Mechanismen date.It sinn Rapport beschreiwen, ass, datt d'AFP Ausdrock vun gastric Kriibs un de Mangel vun der Transkriptiouns Faktor ATBF1 wéinst ass [47]. Zousätzlech, ATBF1, wéi eng entholl suppressor Gentherapie, enhancesthe Ennerdréckung vun STAT3 sécher duerch dÉxistenz PIAS3 [48] .Therefore, ass et räsonnabel datt inactivation vun der ATBF1 Gentherapie zu AFPGC, duerch stattfannen oder reduzéiert Ausdrock ze considéréieren, erlaben kann AFPGC Zellen AFP FAQ a overexpres STAT3 ze produzéieren. Ze klären, déi Facteuren zu AFP Produktioun an STAT3 Ausdrock Équipe sinn, ass weider studéieren waren. VerfÜgung

An Conclusioun, Als _{2O 3 kann AFPGC Zell Linn FU97 Wuesstem inhibit an apoptosis induce. Déi méiglech Mechanismen goufen am Zesummenhang mat downregulation vun AFP an STAT3 an STAT3 gezielt anti-apoptotic Gentherapie BCL-2 an der entholl suppressor Gentherapie upregulating Bax (Figebam. 7). Den Ausdrock vun STAT3 zu AFPGC spillt eng wichteg Roll an entholl Invasioun an Iwwregens hätt. Als 2O 3 vläicht eng méiglech nei adjuvant Alkohol- an Behandlung vun AFPGC ginn. Déi heiteg Etude stellt eng theoretesch Basis fir hire Krankheete benotzt Waasserlaf weider studéieren. VerfÜgung}

• PLOS NËMMEN: microRNA-9 Hien der prolifération, Missiounen a Metastasen vun Gastric Cancer BTS duerch gezielt Cyclin D1 an Ets1
• PLOS NËMMEN: eng Verfilmung Proteomics-Opgrond Séminairen kinnt Technology identifizéiren Heterogeneity zu ageschalt sécher Weeër an Gastric Cancers