PLoS ONE: polimorfizmas DNR metiltransferazei 3b ir kartu su plėtros ir prognozavimo skrandžio vėžio

Anotacija

Tikslas

DNR metiltransferazė 3b (DNMT3b) vaidina svarbų vaidmenį nenormalus metilinimo Tumorigenesis metu. Polimorfizmas DNMT3b pervežimas geno gali paveikti DNMT3b
veiklą ir būti susijęs su vėžio riziką. Šis tyrimas buvo siekiama ištirti ryšį tarp vieno nukleotido polimorfizmas asociaciją (SNP), iš DNMT3b
genų ir jautrumas ir prognozė skrandžio vėžio.

Metodai

Keturi šimtai keturiasdešimt septyni histologiškai patvirtintas skrandžio vėžio atvejai, 111 skrandžio atrofijos atvejų ir 961 naviko be kontrolė buvo įtraukti į tyrimą. Penki tag SNP (rs6119954, rs1569686, rs4911107, rs4911259 ir rs8118663) iš DNMT3b pervežimas geno buvo nustatytas genotipas pagal TaqMan tyrimu. DNMT3b išraiška buvo įvertintas 104 vėžio audiniuose imunohistocheminiu metodu.

Rezultatai

mediana tolesnių laikas 422 skrandžio pacientams, sergantiems prognozių informacijos buvo 55,1 (51,8-58,5) per mėnesį. Mes nustatėme, kad asmenys turintys rs1569686 variantas genotipo (Tg /GG), buvo reikšmingai susijęs su prasta prognoze skrandžio vėžiu, palyginti su nešdami TT genotipą (HR = 1,43, 95% PI: 1,02-1,99). Ši tendencija buvo labiau pastebimi ilgalaikiam išlikimui skrandžio vėžio. Panašūs rezultatai buvo stebimi G alelio vežėjų rs4911107 ir T alelių vežėjų rs4911259 kaip šie du objektai buvo visiškai šarnyro pusiausvyros pažeidimo, rs1569686. Į rs8118663 GG vežėjai linkę gyventi trumpesnis nei AA /AG genotipu (RS = 2,72, 95% PI: 1,45-5,12) pacientams, gyvenantiems ilgiau nei 2,0 metų. Nė vienas iš penkių VNP-ai buvo susijęs su skrandžio vėžio arba skrandžio atrofijos riziką. Ir ne santykiai buvo rastas tarp kiekvienos iš penkių SNP ir DNMT3b išraiška.

Išvados

Šis tyrimas pateikia įrodymų, kad DNMT3b
polimorfizmas gali prognozuoti ilgalaikiam išlikimui skrandžio vėžio , Tačiau tolesni tyrimai siekiant atskleisti esminiams biologiniams vaidmenis, DNMT3b
polimorfizmas

nurodomoji dalis:. Wangas C Jia Z Cao D, jums L Jin, M, VU X ir kt , (2015) polimorfizmas DNR metiltransferazei 3b ir asociacijos su plėtros ir prognozavimo skrandžio vėžio. PLoS ONE 10 (8): e0134059. Doi: 10,1371 /journal.pone.0134059

redaktorius: Valli de Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS Nacionalinio vėžio instituto, ITALIJA

Įstojo: Balandžio 16, 2015 m Priimtas liepos 3, 2015 m Paskelbta 11 rugpjūčio 2015

Visos teisės saugomos: © 2015 Wang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Duomenų Prieinamumas: Visi susiję duomenys yra per popieriaus ir jo Pagalbinė informacija failus

finansavimas:. Šis darbas buvo remiamas nacionalinio Gamtos mokslo fondo Kinijos (81072369, JJ), Nacionalinis gamtos mokslo fondo Kinijos (81373084 JJ), Nacionalinis gamtos mokslo fondas Kinijos (81273065, XYC) Norman Bethune programa Jilin universiteto (2013025, JJ), jaunimo fondas pirmos ligoninės Jilin universiteto (JDYY42013014, ZFJ), jaunimo fondo pirmojo ligoninės Jilin universiteto (JDYY42013018 , DHC) ir mokslo ir technologijų plėtros programa Jilin provincijoje (20150414014GH JJ). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra vienas iš labiausiai paplitusių piktybinių navikų iš Kinijos, ir ji yra antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio, susijusio mirties [1, 2]. Helicobacter pylori
( O
. pylori
) buvo klasifikuojamas kaip I grupės kancerogenams skrandžio vėžio IARC 1994 [3]. O
. pylori
taip pat yra vienas iš rizikos veiksnių skrandžio atrofija (GA), kuris dalyvauja skrandžio vėžio vystymosi [4, 5]. Nors pusė pasaulio gyventojų turi O
. pylori
infekcija, tik maža dalis iš jų išsivysto lėtinis atrofinį gastritas ir tada skrandžio vėžio. Tai rodo galimą vaidmenį priimančiųjų genetinių veiksnių, reaguojant į lėtinį H
. pylori
infekcija ir skrandžio vėžio vystymąsi, o vėliau [6].

DNR metilinimas yra vienas iš kad Epigenetiniai moduliacijos ir yra svarbus transkripcijos reguliavimo ir chromatino struktūros remodeling [7]. Netipinė DNR metilinimas gali sukelti genomo hipometilinimą ir regioninės hypermethylation, kuri yra nurodyta kaip galimas mechanizmas nukenksminimo navikas slopintuvas genų [8-10]. DNR metiltransferazė-3b (DNMT3b) yra de novo
metiltransferazė ir per išreikšti įvairių navikų, tokių kaip plaučių vėžiu [11], krūties karcinoma [12], kepenų ląstelių karcinoma [13] ir didelio B- ląstelių limfomos [14]. Mūsų Darbo parodė, kad DNMT3b išreiškė gerokai didesnis skrandžio vėžio audinyje lyginant su suporuotas kontrolinių mėginių [15]. Ir didesnis DNMT3b buvo pranešta, kad dalyvauja limfmazgių metastazių kiaušidžių vėžio [16] ir trumpesnio bendro išgyvenamumo ūminio mieloleukemija [17]. Tai pasiūlė galimą vaidmenį DNMT3b kuriant ir progresavimo navikų.

DNMT3b
suranda chromosomų 20q11.2 kurių bendras dydis 47KB. Buvo manoma, kad vieno nukleotido polimorfizmas (SNP), kaip promotoriaus regione DNMT3b
genas gali pakeisti genų ekspresiją lygį [18]. Ankstesni tyrimai parodė, kad VNP-ai yra DNMT3b
buvo susijęs su įvairių vėžio, pavyzdžiui, kepenų ląstelių karcinoma [19], plaučių vėžį [18], nosiaryklės karcinoma [20], krūties vėžio [7] ir skrandžio jautrumu Vėžys [21], ir Azad ir kt [22] parodė, kad DNMT3b
rs2424913 polimorfizmas buvo susijęs su padidėjusia pavojaus rizika galvos ir kaklo vėžiu. Šie SNP buvo nustatyta, kad įtakos DNMT3b
veiklą DNR metilinimo keičiant DNMT3b lygį, tokiu būdu moduliuoja jautrumą vėžio [23, 24].

Tačiau, kiek mes žinau, jokio popieriaus buvo rasti DNMT3b
polimorfizmo vaidmenį skrandžio vėžio prognozei. Šiame tyrime mes išnagrinėjo asociaciją tarp polimorfizmas yra DNMT3b
genų ir jautrumo skrandžio vėžiu, taip pat skrandžio atrofija ir klinikos funkcijos ir bendras išgyvenamumas skrandžio vėžio Kinijos gyventojų.

medžiagos ir metodai

etika pareiškimas

Šis tyrimas patvirtino etikos komiteto Pirmosios ligoninės Jilin universitetas. Rašytiniai informuoti sutikimai gauti iš visų subjektų, prieš dalyvaudami šiame tyrime.

Studijų populiacijos

naujai diagnozuota skrandžio vėžio atvejų, kuriems atliekama tumorectomy buvo pakviesti į skrandžio ir storosios žarnos departamento tyrimo chirurgija, Pirma ligoninė Jilin universiteto (Changchun, Kinija) 2008 iki 2010 metu A 447 atvejais su histopathologically diagnozuota skrandžio vėžio viso buvo įtrauktas ir nė vienas iš atvejų buvo skiriama chemoterapija arba radioterapija prieš operaciją. Pagrindiniai klinikiniai ypatumai buvo renkami iš medicininių įrašų, arba per interviu telefonu. Mes apibrėžta chemoterapija kaip veiksmingą gydoma bent 3 ciklų. Pacientai gavo keletą pooperacinių chemoterapijos kursus, įskaitant FOLFOX-4 režimu (kartu su 5-fluorouracilu, leukovirino ir oksaliplatinos); XELOX režimas (kapecitabinas ir oksaliplatina); kiti chemoterapijos, pavyzdžiui, kapecitabinu, arba vien tik 5-fluorouracilo. Per tą patį laikotarpį, egzaminuojamieji lankantys sveikatos patikrinimas centrą be naviko istorijos buvo pakviesti į kontrolinės grupės toje pačioje ligoninėje ir 1072 asmenys pasirašė informuoto sutikimo. Tarp jų buvo rasta 150 dalykai, kad skrandžio atrofija pagal pepsinogen nagrinėjimo ir 111 serume buvo patvirtinta biopsija ir histopatalogiją ir buvo įtrauktas kaip skrandžio atrofijos grupei. Likusios tiriamųjų (961) buvo įtrauktas į kontrolinės grupės. Penki mililitrai periferinis kraujas buvo surinkta iš visų dalyvių ir saugomi -80 ° C iki genomo DNR ekstrakcijai.

skrandžio vėžio atvejų buvo stebimi iki skambindama trijų mėnesių, šešių mėnesių, o po vienerių metų nuo tumorectomy ir kiekvienas metų iki mirties arba paskutinio suplanuoto tolesnių. Atvejai nebūtų įtrauktas į išgyvenamumo analizė, jei (i) jos buvo prarasta imtis tolesnių ne pirmą kartą interviu telefonu, arba (ii) jie mirė nuo komplikacijų chirurginės operacijos į perioperacinei laikotarpį. Išlikimo laikas buvo apibrėžtas kaip trukme nuo chirurginės operacijos dienos iki mirties dienos, jei pacientai mirė arba paskutinio sėkmingo pokalbio datos, jei pacientai prarado stebėti ar gyvas iki tyrimo pabaigos , Išgyvenimo laikas buvo teisus cenzūruojamas išskyrus tai, kad pacientai mirė nuo skrandžio vėžio.

Testai O
. pylori
infekcija ir diagnozė skrandžio atrofijos

Serumas imunoglobulinas G (IgG) antikūnų H
. pylori
, pepsinogen aš (SGN) ir pepsinogen II (PGII) vertino imunofermentinės analizės (ELISA) pagal gamintojo nurodymus (BIOHIT, Suomija). Asmenys su SGN < 82,3 ng /ml ir taikomos SGN /PGII <santykis; 6.05 buvo teigiami skrandžio atrofijos atrankos ir tada patvirtinti biopsijos ir histopatalogiją gastroskopijos [25]. Interday koeficientas svyravimų (TK) iš kontrolinių mėginių tarp rinkiniai buvo 4,5%, 4,3% ir 4,7% už H
. pylori
IgG, žąsis I ir PG II, atitinkamai.

Žymėjimas SNP pasirinkimas

SNP apimančios regiono DNMT3b
buvo analizuojami naudojant SNPbrowser Software v4.0 remiantis Han Kinijos gyventojų į HapMap projekto (2009/06/02 HapMap). Keturi žymėjimas SNP (tagSNPs, rs6119954, rs4911107, rs4911259 ir rs8118663) buvo atrinkti, kuri galėtų padengti 22 SNP iš DNMT3b
su minimaliu nepilnametis alelio dažnis (MAF) 0,05 ir poros išmintingas r
^{2 0,8 ar didesnis [26]. Be to, kiti trys SNP, rs2424913, rs6087990 ir rs1569686, taip pat buvo skirtas būti pasirinktas kaip kandidačių VNP-ai. Tačiau tik rs1569686 buvo genotipą kaip rs2424913 turėjo per mažą MAF (0,012 duomenys iš HapMap projektas) ir rs6087990 buvo absoliučia LD ( D
'= 1 ir R
2 = 1) su rs4911107. Galiausiai, penki SNP, rs6119954 (INTRON), rs1569686 (rengėjas), rs4911107 (intronui), rs4911259 (intronui) ir rs8118663 (3 'gretutines regionas) buvo atrinkti genotipo.}

genotipo

genomo DNR buvo išskirta iš kraujo mėginio, naudojant kraujo genomo DNR išskyrimo rinkiniai pagal gamintojo instrukcijas (Axygen biomokslų, JAV). Genotipai kiekvieno SNP buvo nustatomas naudojant TaqMan genotipo tyrimus, atliekamus pagal gamintojo Protokolą 384-duobučių lėkštelėse (Applied Biosystems, JAV). Sekos gruntus ir zondai yra paprašius. PGR (PGR) buvo taip: 1 ciklą 95 ° C temperatūroje 10 min, po to 40 ciklų 95 ° C temperatūroje 15 s ir 60 ° C temperatūroje 1 min. Amplifikacijos procesai buvo atliekami Bio-Rad S1000 terminiai cyclers (Bio-Rad, Kalifornija) ir galutinių produktų buvo perskaityti ABI PRISM 7900 HT Sequence detektorius naudojant sekos detektorius Software v2.3 (Applied Biosystems, JAV). Du tuščiųjų mėginių kontrolė buvo įtraukta į kiekvieną 384 šulinėlių tyrimą palengvinti programinės įrangos nustatyti genotipus. Penki procentai atsitiktinai pasirinktų pasikartojančius mėginių buvo įtraukta į kiekvieną 384-duobučių lėkštelėse kokybės kontrolės, o bendras Współbrzmieniowy norma buvo 99,91%.

imunohistocheminis

DNMT3b išraiška buvo vertinama naviko audinyje 104 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams imunohistocheminiu metodu. Į 4μm storio sekcijos iš audinių blokų buvo pašalintų, deparaffinized ir tamsintas naudojant avidino-biotinas imunoperoksidaziniu techniką. Trumpai tariant, audinio dalys buvo inkubuotos per naktį 4 ° C su anti-žmogaus DNMT3b polikloninio antikūno (1: 200 praskiestų, SC-20704, Santa Cruz, JAV). Signalai buvo ryškinamos 3, 3-diaminobenzidinas (DAB) ir skaidres buvo counterstained hematoksilinu. Kaip neigiamos kontrolės, skaidrės buvo gydomi izomorfinės IgG kaip pakeisti pirminių antikūnų. Tamsintas skaidres vertino du nepriklausomi patologai, kurie buvo apakinti iš klinikiniais duomenimis. Plačiai priimtas HSCORE sistema buvo naudojama įvertinti dažymo intensyvumą ir procentais ląstelių tamsintas su konkretaus dydžio intensyvumo. HSCORE buvo apskaičiuojamas pagal šią lygtį: HSCORE = ΣPi (I) (I = 0, 1, 2, 3, Pi = 0-100%). I tai dažymą intensyvumą, t.y. jokių dėmių = 0, silpna dažymo = 1, ty vidutinio dažymo = 2 ir stiprus dažymo = 3. Pi atstovauja procentais tamsintas ląstelių su intensyvumo svyruoja nuo 0 iki 100%. HSCORE svyruoja nuo 0 iki 300.

Statistinė analizė

Nuolatiniai duomenys, tokie kaip amžius ir HSCORE dešimtys DNMT3b išraiška buvo apibendrinti mediana (25. 75-procentilių) ir lyginami Mann-Whitney U bandymas arba Kruskal-Wallis testas. Kategoriškas duomenys buvo apibūdinta kaip dažnio ir procentais ir palyginti naudojant χ <sup>2 testą arba Fisher tikslų testą, kai to reikia. Į genotipų kiekvieno SNP dažniai buvo nustatyti tiesioginio skaičiavimo ir nukrypimas nuo Hardy-Weinberg pusiausvyros kontrolinės grupės buvo įvertintas pagal gerumą-of-Fit χ 2 testą. Ryšys pusiausvyros sutrikimo (LD) tarp porų bialelinio lokusų buvo nustatomas naudojant dvi priemones D
"ir R
2. Besąlyginė logistinės regresijos analizė buvo naudojama apskaičiuoti šansų santykį (AR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (CIS), patikslinant už galimus iškraipymus (Amžius kaip masto kintamojo, lyties kaip nominali kintamojo ir O
. pylori
antikūnų kaip nominali kintamojo). GELBĖJIMO FUNKCIJOS skrandžio vėžiu sergančių pacientų kiekvienoje SNP buvo brėžiamas Kaplan-Meier metodu ir lyginami log-rank testą. Rizikos santykis (RS) su 95% KĮ buvo naudojami kiekybiškai įvertinti genotipo kiekvieno SNP bendrajam išgyvenamumui įtakos ir buvo apskaičiuojamas Cox regresijos modelį. Dėl haplotipų su dažnių > 1%, buvo įvertintos rizikos jautrumo ir mirties pavojaus, lyginant su referenciniu haplotipas (pagrindinis haplotipas kontrolinėje grupėje), naudojant besąlygiškai logistinės regresijos modelį ir Cox regresijos modelį atitinkamai su THESIAS versija 3.1 programinės įrangos [27, 28]. Visi statistiniai testai buvo du-tailed ir P
vertė < 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas. Jei nenurodyta kitaip, analizes aukščiau</sup>

Rezultatai

Subject charakteristikos

iš 1519 temų iš viso, 447 buvo atlikta SAS 9.1.3 programinė įranga (SAS Institute Inc, JAV). skrandžio vėžio atvejų, 111 skrandžio atrofijos atvejų ir 961 naviko be kontrolė buvo įtrauktos į šį tyrimą. Visų dalykų charakteristikos yra apibendrinti 1 lentelėje demografinė veiksniai, amžių ir lytį, nebuvo tolygiai paskirstyta į tris grupes, GC grupė turėjo daugiau vyrų ir vyresniems pacientams. Ir 69,1% GC atvejais buvo teigiami H
pylori
, gerokai didesnis nei kontrolinės grupės (49,7% P
< 0,001). O ne- gerokai mažesnė nei skrandžio atrofijos grupėje (75,7% P
= 0.176). Kadangi šie veiksniai gali sumaišykime su VNP-ai poveikį, palyginimai genotipo paskirstymo žemiau buvo pritaikytos pagal amžių, lytį ir O
. pylori
infekcija. Dauguma skrandžio vėžio atvejų turėjo žarnyno tipo vėžiu (87,3%) ir 140 pacientai gavo pooperacinį chemoterapija (31,3%).

asociacija VNP-ai su rizika skrandžio vėžio ar skrandžio atrofijos

Keturi SNP loci , rs1569686, rs4911107, rs4911259 ir rs8118663, atitiko Hardy-Weinberg pusiausvyros kontrolinės grupės ( P
buvo 0,321, 0,341, 0,362 ir 0,874, atitinkamai). Rs6119954 lokusas, tačiau buvo nustatyta, kad nukrypta nuo jo ( P
= 0.0331). Nepaisant to, ši lokusas buvo įtrauktas į galutinę analizę, nes atitikimas norma pasikartojančius pavyzdžių rs6119954 buvo 100%. Pora-protingas matavimai šarnyro pusiausvyros pažeidimo buvo išvardytos S1 lentelėje. Trys lokusų, rs1569686, rs4911107 ir rs4911259 parodė visišką susiejimo disbalansui ( D
'> 0,98 R
^{2 > 0,96). Todėl tik rs1569686 buvo analizuojami, atstovaujanti rs4911107 ir rs4911259.}

Lyginant su labiausiai paplitusių genotipo kiekvieno SNP, jokio skirtumo buvo pastebėtas ant trijų lokusų tarp skrandžio vėžio grupės ir kontrolinės grupės paskirstymo pakoregavus pagal amžių , seksas ir o
. pylori
infekcija (2 lentelė). Nėra alelis arba haplotipas rizika skrandžio vėžio. Panašūs neigiami rezultatai buvo gauti dėl skrandžio atrofijos (2 lentelė) rizika. Be to, nėra asociacijos buvo pastebėtas tarp VNP-ai ar haplotipas ir rizika H
. pylori
infekcija kontrolinėje grupėje (S3 lentelė).

asociacija VNP-ai su clinicopathologic parametrų skrandžio vėžio

genotipiniu pasiskirstymai VNP-ai buvo analizuojami pagal clinicopathologic parametrus, tokius kaip naviko dydžio, etape, kokybę ir tolimoje metastazių skrandžio vėžio atvejų. Pacientai, vežantys AA genotipą rs6119954 (9,1% 25,6% vs
. P
= 0,003) turėjo aukštąjį dažnį tolimoje metastazių. Ir pacientai, turintys AA genotipą rs8118663 turėjo daugiau dalį naviko dydis ≥ 5 cm (33,5% vs
. 23,3% P
= 0,040) (S4 lentelė).

asociacija VNP-ai išlikimą skrandžio vėžio

Tolesni informacija buvo prieinama 435 (97,3%) skrandžio vėžiu sergantiems pacientams iki vasario 2015 Trylika pacientų mirė nuo komplikacijų per 30 dienų nuo tyrimo pradžios ir šie atvejai buvo išbraukti iš apie VNP-ai poveikio išgyvenamumui analizės duomenys. Galiausiai, 422 atvejai buvo įtraukti į išgyvenamumo analizė. Per tolesnius, 195 (46,2%) pacientai mirė nuo skrandžio vėžio, 14 (3,3%) atvejų, mirė nuo kitų priežasčių, 203 pacientai (48,1%) gyveno ir 10 (2,4%) pacientams buvo prarasta sekti. Mediana tolesnių laikas buvo 55.1 mėnesius (nuo 1,1 iki 79,2 mėnesių) visais atvejais įtraukiami į išgyvenamumo analizė.

Cox regresijos analizė buvo atlikta siekiant įvertinti DNMT3b
genotipų asociaciją išgyvenimo skrandžio vėžio naudojant dominuojančią arba recesyvinį modelį. Mes nustatėme, kad rs1569686 TG /GG variantas genotipas buvo susijęs su mirties statistiškai reikšmingai 43% padidėjusia rizika, palyginti su TT genotipą į dominuojančią modelį. Be to, tendencija poveikį ilgalaikiam išlikimui galima pastebėti iš išgyvenimo sklypai. Todėl, pogrupių analizė buvo atlikta pacientų, gyvenančių ilgiau kaip dvejus metus. Pacientai, turintys G alelio (Tg ar GG genotipą), iš 1569686 buvo nustatyta, kad gyvena trumpiau nei TT genotipą (RS = 2,46, 95% PI: 1.29-4.69 P
= 0,006) pakoregavus pagal amžių, seksas, TNM stadija ir chemoterapija, po tumorectomy (pav 1A). Panašūs rezultatai buvo stebimi G alelio vežėjų rs4911107 ir T alelių vežėjų rs4911259 į bendrą išgyvenamumą skrandžio vėžio (3 lentelė). Ir tie, vykdant GG genotipą rs8118663 linkę turėti trumpesnę gyvenimo trukmė nei alelių vežėjams (AA arba AG) tik suderinusi amžiaus, lyties, TNM etape ir chemoterapijos po tumorectomy (RS = 2,72, 95% PI: 1.45-5.12, p
= 0,002) (pav 1B).

asociacija tarp VNP-ai ir išraiška DNMT3b

DNMT3b išraiška buvo įvertintas vėžinių audinių 104 skrandžio vėžio atvejų naudojant imunohistocheminės metodą. DNMT3b išraiška buvo stebimas daugiausia ląstelės branduolyje ir lygiai išraiška buvo didelis (HSCORE > 200) 64 atvejais (61,5%), vidutinio sunkumo (100 < HSCORE≤200) 30 (28,8%), mažas (HSCORE≤100) 2 (1,9%) ir neigiamas (HSCORE = 0) 8 (7,7%). Rezultatai išraiškos pagal genotipų trijų SNP lokusų buvo parodyta 4 lentelėje vis dėlto jokia DNMT3b išraiška skirtumas gali būti stebimas tarp genotipų kiekvieno SNP.

Diskusijos

Šios studijos mes sistemingai tyrinėjo variantų vaidmenį DNMT3b
genas kūrimo ir prognozavimo skrandžio vėžiu yra daug gyventojų. Mes nustatėme, kad rs1569686 TG /GG genotipai buvo reikšmingai susijęs su prasta išlikimo skrandžio vėžio. Be to, mes nustatėme, kad DNMT3b
polimorfizmas įtakos ilgalaikiam išlikimui skrandžio vėžio ir poveikis buvo dar stipresnis pacientams, gyvenantiems ilgiau nei dvejus metus.

Daugelis paskelbti sutelkti dėmesį tik į vaidmenį darbai DNMT3b
įvairių piktybinių navikų carcinogensis. Kiek žinome, tai yra pirmoji ataskaita aprašant tarp DNMT3b asociaciją
polimorfizmo ir skrandžio vėžio išgyvenimo Kinijos gyventojų. Mūsų dabartinis tyrimas parodė, kad DNMT3b
alternatyvius prisidėjo prie ilgalaikio išlikimo skrandžio vėžio. DNMT3b
rs1569686 variantas TG arba GG genotipas vežėjai parodė padidėjo HR su P
-Pridėtinės nuo 0.036 (HR = 1,43, 95CI: 1,02-1,99), lyginant su TT laukinio tipo. Be to, asmuo guolis G alelis rs1569686 (Tg arba VS) turi 2,46 kartų padidinti mirtingumo riziką nei ne G alelio vežėjų pacientų, gyvenančių ilgiau nei 2 metus (pav 1A), ir asmenims, turintiems rs8118663 GG genotipą linkę turėti didesnę riziką į ilgalaikį išlikimą (pav 1B).

Mes taip pat pirmą kartą tyrė tarp DNMT3b
polimorfizmas ir klinikinių charakteristikų skrandžio vėžiu sergančių pacientų asociacija. Pacientai vežančios rs6119954 AA genotipą turėjo daugiau dažnį tolimoje metastazių, tai rodo, kad rs6119954 polimorfizmas gali būti įtraukti į skrandžio vėžio progresavimą. Be to, pacientams, sergantiems rs8118663 AA genotipo linkę turėti didesnį naviko dydį (≥5cm), o tai rodo, kad rs8118663 SNP gali vaidinti svarbų vaidmenį naviko progresavimo GC pacientams. Kartu paėmus, visi šie duomenys parodė prognostinė vertė yra DNMT3b
polimorfizmas už progresavimo ir išgyvenimo prognozę pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu.

DNMT3b
genas koduoja DNMT3b A šeimos narys DNR metiltransferazei kad dalyvauja įvairių biologinių procesų, įskaitant naviko vystymąsi ir tumorgenesis [29]. Keli ankstesni tyrimai parodė, kad polimorfizmas iš DNMT3b
yra susiję su vėžio išsivystymo į navikų įvairovė. Shen et al [18] pirmiausia pranešė, kad t alelių, ypač heterozigotinės (CT) nuo rs2424913 vežėjai turėjo beveik 2 kartus didesnę riziką susirgti plaučių vėžio rizika, lyginant su homozigotiniu CC genotipą į Kaukazo gyventojų. Be to, buvo nustatyta, kad tai, C-į-T bendrą genetinį variantas į DNMT3b promotoriaus ir giliai padidinti iRNR raiška [30]. Tačiau rs2424913 vaidmuo vėžio kinų gali būti nežymi C alelis Kinijos gyventojų nėra arba retai [20], kad didelę įvairovę reikšmė DNMT3b
SNP paskirstymas gali būti dėl skirtingų etninių grupių nežinomi aplinkos veiksniai ar tarp aplinkos veiksnių ir genetinis polinkis sąveika. Rs1569686 buvo pranešta, kad būti susijęs su plaučių vėžiu [31] ir skrandžio vėžio [21] jautrumu, bet ne kepenų ląstelių karcinoma [19], stemplė vėžio [32] ir nosiaryklės karcinomą [20]. Ankstesnėje metaanalizę remiantis 24 atvejo-kontrolės tyrimuose DNMT3b
rs1569686 G alelis buvo identifikuota kaip mažos rizikos veiksnys kuriant kolorektalinio vėžio [33]. Rs1569686 įsikūręs CpG prasta promotoriaus regione. In vitro promotoriaus tyrimo parodė, kad rs1569686 polimorfizmas neturi įtakos transkripcijos veiklą DNMT
rengėjas [34], tačiau tikslios mechanizmai iš esmės nežinoma. Tyrimas Lee et al [35] parodė, kad į promotoriaus regione rs6087990 DNMT3b
, kuris buvo visiškai LD su rs1569686, galėjo pakeisti rengėjas veiklą DNMT3b pervežimas, transkripcijos veikla T alelio buvo žymiai mažesnis, palyginti su C alelio, bet rs1569686 polimorfizmas neturėjo įtakos promotoriaus aktyvumą. Mūsų tyrime, tačiau mes nesilaikė jokios rs1569686 asociacijos skrandžio vėžio ar skrandžio atrofija, svarbus rizikos veiksnys skrandžio vėžiui (2 lentelė) plėtrą. Be to, mes nesilaikė jokių DNMT3b išraiškos skirtumus pagal kiekvieną VNP-ai naudojant imunohistocheminis metodą genotipų. Šio reiškinio atsiradimo mechanizmas ir DNMT3b
skrandžio vėžio, reikia paaiškinti būsimas studijas. Kitas svetainėse, rs2424908, kuris yra visiškai šarnyro sutrikimą su rs8118663 ( R
^{2 = 0,956), taip pat buvo nustatyta, kad dalyvauja naviko, pavyzdžiui, stemplės vėžiu [32] ir kolorektalinio vėžio [ ,,,0],34]. Tačiau, mūsų tyrime, galėtų būti nepastebėta teigiamas asociacija su skrandžio vėžio. Panašus į mūsų išvadas, Yang et al pranešė, kad DNMT3b
rs2424908 polimorfizmas nebuvo susijęs su polinkiu į skrandžio vėžio pietinėje Kinijos gyventojų [36]. Todėl, vis daugiau tyrimų gali būti reikalinga sudaryti iš genetinio polimorfizmo vaidmuo DNMT3b
į skrandžio vėžio vystymąsi.}

Du apribojimai turėtų būti pripažinta, mūsų tyrime. Vienas buvo tai, kad tik SNP, kurių minimalus nedidelės alelio 0,10 arba didesnis buvo įtrauktas dėl to, kad atrankos kriterijus. Žemo dažnio svyravimai taip pat gali būti siejamas su vėžio išsivystymo, pvz rs2424913 [22]. Daugiau tyrimas, apimantis SNP su žemo dažnio reikia. Kita ta, kad tolesnė laikas skrandžio vėžio atvejų atrodo nepakankamas, nes dauguma atvejų dešinėje pusėje išgyvenimo sklypų yra cenzūruojamas. Įtakų VNP-ai dėl ilgalaikio išlikimo negalėjo būti visiškai išspręsta, nors galima pastebėti tendencija. Tačiau, kai bylos yra sluoksninės į pogrupio gyvena ilgiau nei dvejus metus, gali būti pastebimas reikšmingas ryšys ilgalaikės prognozės. Nepaisant to, vaidmuo, DNMT3b
skrandžio vėžio bus perkainojamas ir atnaujinama ateityje tolesnių tebevyksta.

Išvados

Apibendrinant, mes polimorfizmas iš DNMT3b
gali paveikti bendrą išgyvenimą skrandžio vėžiu, rodo potencialių DNMT3b
SNP kaip naudingas persekiotoją prognozuoti bendrą išgyvenimą skrandžio vėžio, ypač pacientams, išlikusių ilgiau nei dvejus metus. Tačiau mes nesilaikė jokių reikšmingų asociacijas tarp DNMT3b
variantų ir rizikos skrandžio vėžio ar skrandžio atrofija. Tolesni tyrimai reikalingi iki galo paaiškinti DNMT3b
vaidmenį skrandžio vėžio skirtingų etninių gyventojų.

Pagalbinė informacija
S1 lentelę. Ryšys disbalansui koeficientai ( D
) ir R
2 tarp DNMT3b
htSNPs
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0134059.s001
(docx)
S2 lentelė. Klinikiniai duomenys apie skrandžio vėžiu sergantiems pacientams
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0134059.s002
(docx)
S3 lentelė. . Asociacija VNP-ai ir O
pylori
infekcija kontrolinėje grupėje
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0134059.s003
(docx)
S4 lentelė , Skirstiniai genotipų pagal klinikinių parametrų skrandžio vėžio atvejų
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0134059.s004
(docx)
S1 patvirtinamuosius duomenis. Klinikinių tyrimų duomenys ir genotipas dažniai DNMT3b genų polimorfizmas atvejais ir kontrolės
Doi:. 10.1371 /journal.pone.0134059.s005
(XLS)

Padėka

autoriai norėtume padėkoti visiems, kurie dalyvauja šiame tyrime, ypač Ying Song už savo darbą dėl tolesnių tiriamųjų Chang-dainų Guo už jo techninę paramą.

• PLoS Kompiuterinė Biologija: "Discovery narkotikų sąveika Skrandžio vėžio ląstelių prognozavo Loginiai Modeling
• PLoS ONE: PRR11 Ar prognostinis žymeklį ir potencialas onkogeno pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu