PLoS ONE: Antidepressiva en maagkanker: A Nationwide Population-Based geneste case-control Study

De abstracte

Achtergrond

Om onze kennis, geen epidemiologische studie heeft gerapporteerd over de vraag of een associatie tussen antidepressivum belichting en maagkanker bestaat. Hierin willen we de mogelijke associatie tussen antidepressiva blootstelling en maagkanker incidentie te onderzoeken.

Methods

Met behulp van een geneste case-control design, we geïdentificeerd 26289 gevallen maagkanker en 127.984 controles uit Taiwan National Health Insurance Research Database (NHIRD). De gegevens werden geanalyseerd met behulp van een voorwaardelijke logistische regressie model correctie voor mogelijke verstorende variabelen.

Resultaten

We hebben gebruik van antidepressiva niet het risico op maagkanker niet toenemen. Het ontbreken van een verband tussen antidepressivum voorschrijven en verhoogde maagkanker incidentie was duidelijk voor heel selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's), tricyclische middelen (TCA), serotonine-noradrenaline heropname remmers (SNRI's), reversibele remmers van monoamine oxidase A (RIMA) , trazodon, mirtazapine en bupropion. Er waren licht gedaald maagkanker risico's van SSRI's gebruiken (≧ 28 DDD groep, aangepaste OR = 0,87; 95% CI = 0,78-0,96). Gevoelige analyse toonde aan SSRI's, TCA's en SNRI's niet significant toenemen maagkanker risico's, zelfs in de groep met een maagzweer geschiedenis.

Conclusies

Er is een verband tussen antidepressivum belichting en maagkanker was niet duidelijk in deze analyse

Visum:. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Antidepressiva en maagkanker: A Nationwide Population-Based geneste case-control studie. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10.1371 /journal.pone.0143668

Editor: Kenji Hashimoto, Chiba University Center for Forensic Mental Health, JAPAN

Ontvangen: 27 augustus 2015; Aanvaard: 6 november 2015; Gepubliceerd: 25 november 2015

Copyright: © 2015 Hsieh et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier

financiering:.. de auteurs hebben geen steun of financiering aan te melden

Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de derde en vijfde meest voorkomende oorzaak van sterfte aan kanker bij mannen en vrouwen, respectievelijk, resulterend in 738.000 doden per jaar wereldwijd [1]. Er werd vastgesteld dat een maagzweer is een risicofactor voor incident maagkanker. Een grote cohort Zweeds onderzoek dat patiënten met maagzweren hebben een ongeveer 10-voudig groter risico op maagkanker in de eerste 2 jaar na de diagnose van maagzweren in vergelijking met patiënten zonder maagzweer [2]. Een afzonderlijke cohort studie in Taiwan gemeld dat het relatieve risico op maagkanker was 1,49-1,82 bij personen met een maagzweer vergelijking met patiënten zonder [3].

Naast studies rapporteren de relatie tussen ulcus duodeni en gastrische kanker, andere studies hebben gerapporteerd over een mogelijk verband tussen antidepressiva voorschrijven en maagkanker incidentie. Preklinische gegevens blijkt dat de blootstelling aan antidepressiva [bv tricyclische middelen (TCA), selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en serotonine-noradrenaline heropname remmers (SNRI's)] wordt geassocieerd met gastro-beschermende effecten [4-8]. Specifiek, vergroting van het aangeboren antioxidant systemen, evenals verlaging van maagzuurafscheiding is voorgesteld als mechanismen bemiddelen de gastrobeschermende effect van antidepressiva [8].

Heel andere resultaten werden gepubliceerd op Takeuchi et al, die meldden dat paroxetine verergerd indomethacine geïnduceerde antrale schade bij ratten, met een hypothese dat het effect via de activering van 5HT3 receptoren [9] werd bemiddeld. Resultaten uit originele rapporten en review artikelen hebben consequent geïdentificeerd van een associatie tussen SSRI blootstelling en de bovenste gastro-intestinale bloeden; gevaar dat werd verergerd door gelijktijdige blootstelling aan anti-inflammatoire middelen, anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers [10]. In een populatie-gebaseerde cohort studie in Denemarken, gecombineerd gebruik van een SSRI en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of een lage dosis aspirine verhoogde het risico tot 12,2 (95% CI = 7,1-19,5) en 5,2 (95% CI = 3,2-8,0 ) [11]. De resultaten van een recente meta-analyse verdere ondersteuning van de voorgaande resultaat aangeeft dat er een toename van het risico zowel bij-control studies (OR = 1,66, 95% CI = 1,44-1,92) en cohort studies (OR = 1,68, 95% CI = 1,13-2,50), en het risico van de bovenste GI bloeden werd verder verhoogd met het gebruik van zowel SSRI's en NSAID medicijnen (OR = 4,25, 95% CI = 2,82-6,42) [12]. Onlangs is een case-crossover studie in Taiwan meldde dat kortdurende blootstelling aan SSRI's (dat wil zeggen 7-28 dagen) was significant geassocieerd met de bovenste gastro-intestinale bloeden [13].

Een afgeleide van de voorgaande verzameling van waarnemingen is het toetsbaar hypothese dat antidepressiva blootstelling kan worden geassocieerd met maligne veranderingen. Een grote prospectieve cohortstudie in Denemarken genoot geen algemeen verhoogd risico op kanker bij antidepressiva gebruikers, met uitzondering van een mogelijke effect van tricyclische antidepressiva en tetracyclische antidepressiva op non-Hodgkin lymfoom's [14]. Een populatie-gebaseerde case-control studie wordt gemeld dat het gebruik van TCA's het risico op incidenten maag cardia adenocarcinoom niet heeft te verhogen. Een beperking echter van deze analyse was een relatief kleine steekproef [15]. Een record linkage uit Finland gebruik te maken van landelijke databases leverde enige connectie tussen antidepressivum belichting en incident maagcarcinoom [16] niet identificeren. Bovendien experimentele gegevens gemeld dat mirtazapine voorkomen adenocarcinoom inductie door N-methyl-N-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) bij ratten in grotere mate dan cisplatin [17].

De relatief hoge prevalentie van maagkanker in sommige landen /regio's en de voorlopige preklinische en epidemiologisch bijbehorende rapporten probeert te bepalen of antidepressiva risico versterkend (of verlagen) effecten op maagkanker de impuls voor de analyse uitvinding. Wij hebben geprobeerd om vast te stellen of er verband bestaat tussen blootstelling aan antidepressiva en maagkanker in een grote cross-nationale cohort van de Taiwanese National Health Insurance Research Database (NHIRD) geregistreerd volwassenen. We namen ook rekening met meerdere verstorende factoren die per ongeluk kan hebben beïnvloed uitkomsten van belang.

Materialen en methoden

Bron bevolking

De National Health Insurance programma in Taiwan is in gebruik sinds 1995. Het had betrekking op meer dan 23 miljoen inwoners in 2010, die ongeveer 99% van de Taiwanese bevolking vertegenwoordigd. De landelijke bevolking op basis van geneste case-control studie NHIRD bevat uitgebreide informatie over de gezondheid, zoals patiëntenverenigingen socio-demografische gegevens, diagnostische codes, medische procedures en voorschriften wordt opgenomen in de NHIRD. De populatie van deze studie is afgeleid van de NHIRD tussen 1 januari 1997 en 31 december 2008. De studie data set bevat geen enkele patiënt identificatie-informatie waardoor waardoor het niet nodig om de goedkeuring van een instelling review board te verkrijgen.

gevallen van maagkanker en controles

In Taiwan, zouden patiënten met een definitieve diagnose kanker inschrijven bij de katastrofisch ziekte register en het aanvragen van een katastrofisch ziekte certificaat.

We omschreven gevallen van maagkanker door ICD 9-CM codes (151.xx) van NHIRD, en bevestigde de diagnose door koppeling aan de Katastrofisch Illness Registry Dataset. Gevallen werden gedefinieerd als nieuw gediagnosticeerd met maagkanker tussen 1 januari 1999 en 31 december 2008. Personen met maagkanker die eerdere diagnoses van kanker in de dataset tussen 1 januari 1997 en 31 december hadden 1998 werden uitgesloten. De datum van de eerste maagkanker vordering werd gedefinieerd als de index datum.

We gebruikten een incidentie dichtheid sampling methode voor elke maagkanker zaak en willekeurig geselecteerde vijf controles zonder maagkanker diagnose aan de index datum van maagkanker gevallen [18]. De dataset voor de controlepopulatie van 1.000.000 monsters werd willekeurig geselecteerd uit de gehele populatie NHI, en leden die vrij is van een kankerdiagnose waren geselecteerd voor de controlepopulatie. De controles werden individueel afgestemd met maagkanker gevallen naar geboortejaar en geslacht (figuur 1).
Blootstelling

Antidepressiva '

Antidepressiva (N06A) werden geïdentificeerd op basis van de Anatomical Therapeutic Chemical classificatiesysteem. De gegevens van blootstelling aan het antidepressivum en gerelateerde informatie geneesmiddel (d.w.z. de cumulatieve dosis) werd opgehaald uit de NHIRD. In onze studie werden antidepressiva ingedeeld in SSRI's (bv fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, citalopram, escitalopram en sertraline), SNRI's (zoals duloxetine en venlafaxine), Nassa (bijvoorbeeld mirtazapine), TCA's (bijvoorbeeld amitriptyline, clomipramine, imipramine, Dothiepin, doxepine, maprotilinem en melitracen), SARI (bijv trazodone), RIMA (bijvoorbeeld moclobemide), en NDRI (bijvoorbeeld bupropion).

om protopathic bias, alle drug vorderingen in de duur van één jaar onmiddellijk te vermijden vóór de indexdatum uitgesloten [19]. blootstelling van elke patiënt een antidepressivum werd bepaald met de cumulatieve dosis antidepressiva, die wordt gekwantificeerd door een bepaalde dagelijkse dosis [DDD] [20]. De cumulatieve doses werden ontworpen om vier ingedeeld bestralingsdosis niveaus: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Demografische gegevens en potentieel. verstorende factoren

We gewonnen socio-demografische variabelen van de patiënten zoals leeftijd, geslacht, inkomen bereik en de verstedelijking van de NHIRD. Comorbide geestelijke en lichamelijke ziekten, procedures en andere medicatie gebruik werden beschouwd als storende factoren en beoordeeld met behulp van ambulante en klinische de schadefrequentie voor de index datum. Wij vermeld depressieve stoornissen en angststoornissen comorbide psychische stoornissen en gecorrigeerd voor type 2 diabetes mellitus (T2DM), hypertensie, hypercholesterolemie, hartfalen, coronaire hartziekte (CHD), maagzweer, astma, chronische obstructieve longziekte (COPD), chronische nierziekte (CKD), levercirrose en cerebrovasculair accident (CVA). De toediening van potentieel verstorende drugs, met inbegrip van protonpompremmers (PPI's), triple therapie voor H. pylori uitroeiing (combinatie van protonpompremmers, amoxicilline en clarithromycine), niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), aspirine en statines, die voorgeschreven vóór de index datum ook werd bevestigd. Verder was er een positief verband tussen zwaar alcohol drinken en maagkanker het risico [21], maar de status van het drinken van alcohol was niet gedocumenteerd in de NHIRD; in plaats daarvan, waren alcoholgerelateerde aandoeningen onderzocht.

Statistische analyse

Beschrijvende statistiek van maagkanker patiënten en controles werden gemeld in termen van hun demografische kenmerken, comorbide stoornissen, medische en alcoholgebruik.

als u wilt weten of er een verband tussen antidepressiva gebruiken en maag risico op kanker, gebruikten we de PHREG procedure van SAS (versie 9.2) conditionele logistische regressie modellen uit te voeren. De verschillende klassen van antidepressiva gebruik en de vier cumulatieve doses werden afzonderlijk beoordeeld. Gecorrigeerde odds ratio's zijn geëvalueerd aangepast kan demografische gegevens en verstorende factoren.

Een p-waarde kleiner dan 0,05 of 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) werd gebruikt om statistische significantie te geven. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS versie 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)

Resultaten

Cases en controles werden gematched op basis van geslacht en leeftijd.; een totaal van 26.289 gevallen met een diagnose van maagkanker en 127.984 controles werden geïdentificeerd tussen 1 januari 1997 en 31 december 2008. Beschrijvend demografische gegevens, zoals leeftijd, geslacht, inkomen en verstedelijking, zijn weergegeven in tabel 1. De gemiddelde leeftijd bij de eerste keer maagkanker diagnose was 58,2 ± 13,6 jaar oud; mannen hadden een hoger risico op maagkanker (mannen: 57,13%; vrouwen: 42,87% in geval groep).

Wij bieden beschrijvende informatie als het gaat om comorbide geestelijke en lichamelijke aandoeningen en medicijngebruik (met uitzondering van antidepressiva) in tabel 2. de incidentie van T2DM, hypertensie, hartfalen, maagzweer, astma, COPD, alcohol-gerelateerde ziekte, CKD, levercirrose waren in de kankergroep significant hoger dan in de controlegroep. Bovendien kunnen personen met maagkanker waren ook significant vaker kregen meer protonpompremmers, tripeltherapie (combinatie van clarithromycine, amoxicilline en PPI) en NSAID's.

De belangrijkste resultaten zijn weergegeven in tabel 3, met het resultaten na aanpassing met de verstedelijking, inkomen, hoge bloeddruk, diabetes, hypercholesterolemie, chronische nierziekte, maagzweer en depressieve stoornis. Kleine zaak nummers ooit voorgeschreven mirtazapine en bupropion ten minste een jaar voor de index datum (< 0,1%). Er was geen significant verschil tussen de gevallen van kanker en controles, ongeacht de cumulatieve dosis over SNRI's, RIMA, mirtazapine en bupropion behandelingen. Er waren licht gedaald maagkanker risico's van SSRI's gebruiken (≧ 28 DDD, aangepaste OR = 0,87; 95% CI = 0,78-0,96; ≧ 84 DDD, aangepaste OR = 0,86; 95% CI = 0,75-0,97), TCA gebruik (≧ 28 DDD, aangepaste OR = 0,89; 95% CI = 0,82-0,96) en trazodon gebruik (≧ 168 DDD, aangepaste OR = 0,64; 95% CI = 0,45-0,90)

Om verder de relaties tussen verkennen. antidepressiva gebruik, maagzweren en maagkanker, voerden we gevoelige analyse van antidepressiva op de maag kankerrisico in patiënten met of zonder maagzweer (Tabel 4). Drie klassen van antidepressiva (SSRI's, SNRI's, en TCA's) werden geselecteerd omwille van de recente antidepressiva gebruik van tendensen. We zijn geen vereniging /interactie tussen antidepressiva voorschrijven, maagzweren en maagkanker te vinden. Alleen SNRI's gebruik werd enigszins geassocieerd met een verhoogd risico op maag- kanker bij patiënten die de geschiedenis van maagzweer (≧ 28 DDD had, aangepaste OR = 1,26; 95% CI = 0,73-2,16; ≧ 84 DDD, aangepaste OR = 1,36; 95% CI = 0,73-2,53; ≧ 168 DDD, aangepaste OR = 1,34; 95% CI = 0,62-2,93; ≧ 336 DDD, aangepaste OR = 2,00; 95% CI = 0,77-5,20); het voorgaande vereniging bleef onbeduidend over alle vier cumulatieve doses.

Discussie

Voor zover wij weten is dit de eerste studie om te evalueren of er een verband bestaat tussen antidepressiva voorschrijven en maagkanker in een groot kruis -nationale databank aanpassen voor meerdere verstorende factoren. Onze belangrijkste bevinding is dat we konden geen verband tussen antidepressivum voorschriften en verhoogd (of verlaagd) maag risico op kanker te identificeren. Het ontbreken van een verband tussen antidepressivum blootstelling en de maag risico op kanker bleef na aanpassing voor verschillende antidepressieve cumulatieve dosering.

De totale ontbreken van een verband tussen antidepressivum belichting en maagkanker is directioneel overeenkomt met de bevindingen van twee eerdere rapporten [15 , 16]. Bijvoorbeeld, Vaughan et al
. gemeld dat TCA's recept niet de maag cardia adenocarcinoom risico in een populatie-gebaseerde case-control studie niet te verhogen met 260 gevallen (gecorrigeerd OR = 0,3; 95% BI = 0,1-1,2) [15]. Een beperking is echter van het voorgaande rapport is dat slechts 3 onderwerpen binnen de kanker groep ooit een TCA werden voorgeschreven, het verhogen van de sterke mogelijkheid van een underpowered studie. Onze grotere studie (dat wil zeggen 882 mensen gebruikten TCA bij 49.342 patiënten met kanker) meldde soortgelijke bevindingen.

In Finland, Haukka et al
. voerde een record linkage studie waarbij 594 maagkanker gevallen [16]. De RR maagkanker in de hoogste blootstelling aan SSRI's (meer dan 1460 dagen) was 1,16 (95% CI = 0,49-2,76). Echter, in vergelijking met hun studie, onze grote steekproef van personen met maagkanker (26289 gevallen) stelde ons in staat om verder te subgroep personen non-SSRI's voorgeschreven in: SNRI's, TCA, RIMA, SARI, Nassa en NDRI. Ondanks de verschillen tussen ras, etnische en culturele groepen, de resultaten van onze studie, die grotendeels een Han Chinese bevolking, samenhangen met resultaten met Europese monsters.

We zagen dat naast het hebben van een niet-verhoging van het risico op kanker, was er een lichte daling van de totale risico op kanker geassocieerd met SSRI-receptplichtige geneesmiddelen (≧ 28 DDD-groep en ≧ 84 DDD-groep), TCA's recept (≧ 28 DDD-groep) en trazodon recept (≧ 168 DDD groep). De voorgaande resultaten dienen echter met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd als de steekproeven relatief kleine (d.w.z. trazodon) waren. Bovendien hebben we niet vinden van een "dosis-respons curve" voor zover een grotere blootstelling, zoals proxy door meer antidepressivum cumulatieve dosering, werd niet geassocieerd met een verminderd risico. Beschikbare preklinische studies bewijzen directioneel consistent met de hypothese dat SSRI, SNRI en TCA gastro-beschermende werking [4-8] kan hebben. De voorgaande gastro-beschermende effecten echter moeten worden genomen in een klinische context replicatieve blijkt ook dat blootstelling SSRI is geassocieerd met verhoogde gastro-intestinale bloeding [10, 12]. Bovendien is de associatie tussen SSRI recept en de bovenste GI-bloeden, die differentieel beïnvloedt oudere populatie die gelijktijdig geneesmiddelen waarvan bekend is dat chemostatis invloed werd geabsorbeerd na relatief korte termijn blootstelling aan antidepressiva (dwz 7 dagen) [13].

In onze huidige analyse we verder subgrouped het monster volgens maagzweer geschiedenis. We waren niet in staat om enige connectie tussen SSRI's, TCA, SNRI's, en een geschiedenis van ulcus-ulcera en maagkanker te vinden.

Beperkingen en Strengths

Er zijn verschillende methodologische beperkingen die gevolgtrekkingen beïnvloeden en interpretaties die uit onze gegevens kunnen worden getrokken. Zo werden verschillende verstorende factoren, zoals leefstijl, voeding, beroep en roken niet in onze database verworven. Ten tweede zou het gebruik van apotheek platen die het afgeven van gegevens overschatten antidepressiva cumulatieve doses omdat drug naleving niet kan worden bepaald. Ten derde, we afzonderlijk geanalyseerd de maagkanker risico's van verschillende antidepressiva klassen, en de relatief klein percentage van SNRI's, Nassa en NDRI gebruik kan de kracht van de statistieken te verzwakken in deze drie klassen.

Sterke punten van onze gegevens zijn dat onze resultaten worden gewonnen uit een basis van de bevolking geneste case-control design en socio-demografische gegevens, diagnostische codes, medische procedures en medische gegevens recept werden geëxtraheerd uit NHIRD. De mogelijkheid recall en selection bias gereduceerd via deze methode. Niettegenstaande de grote steekproef samen met de eis dat de medische diagnose vastgesteld door een arts, het gebruik van de ICD-9-CM matigt roepen vooroordelen. Een ander sterk punt van onze studie was dat we in staat waren om te kijken naar de temporele relatie tussen antidepressiva blootstelling en maagkanker, die een suggestie, maar zeker niet de bevestiging van causaliteit als het bestond.

Conclusie

Samenvattend ons onderzoek blijkt dat er geen verband tussen risico op maagkanker en het voorschrijven van antidepressiva. Onze resultaten zijn zeer klinisch relevant in zoverre dat in sommige delen van de wereld, is voorgeschreven antidepressiva toe met meer volwassenen die antidepressiva voor langere tijd. Wij zijn van mening dat het ontbreken van een verband tussen antidepressivum voorschrijven en maagkanker geeft vertrouwen dat zeer ernstige maagproblemen niet met een langere termijn antidepressivum exposure zou verwachten.

• PLoS ONE: Massive Endoscopische Screening voor slokdarmkanker en maagkanker in een High-Risk Area China
• PLoS ONE: detectie en typering van uitgezaaide kanker cellen in de mesogastrium van maagkanker patiënten