PLoS ONE: Antidepressivi e cancro gastrico: A livello nazionale basati sulla popolazione studio caso-controllo studio

Astratto

Sfondo

A nostra conoscenza, nessuno studio epidemiologico ha riportato su se esiste un'associazione tra l'esposizione antidepressivi e cancro gastrico. Qui, ci proponiamo di indagare la possibile associazione tra l'esposizione antidepressivi e l'incidenza del cancro gastrico.

Metodi

Usando un disegno caso-controllo nested, abbiamo individuato 26289 casi con tumore gastrico e 127984 controlli da Taiwan Database Health Insurance nazionale delle Ricerche (NHIRD). I dati sono stati analizzati utilizzando un modello di regressione logistica condizionale aggiustamento per possibili variabili confondenti.

Risultati

Abbiamo trovato l'uso di antidepressivi non ha aumentato il rischio di cancro gastrico. La mancanza di una associazione tra prescrizione di antidepressivi ed elevata incidenza di cancro gastrico è stato evidente per tutto inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), agenti triciclici (TCA), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inibitori reversibili della monoamino-ossidasi A (RIMA) , trazodone, mirtazapina e bupropione. un po 'ci sono stati diminuiti i rischi di cancro gastrico d'uso SSRI (≧ 28 gruppo DDD, OR aggiustato = 0.87; 95% CI = 0,78-0,96). analisi ha mostrato sensibile SSRI, TCA, e SNRI non ha aumentato i rischi di cancro gastrico in modo significativo anche nel gruppo con la storia di ulcera peptica.

Conclusioni

un'associazione tra l'esposizione antidepressivi e cancro gastrico non era evidente in questa analisi

Visto:. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Antidepressivi e cancro gastrico: A livello nazionale basati sulla popolazione studio caso-controllo studio. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10.1371 /journal.pone.0143668

Editor: Kenji Hashimoto, Chiba University Center per Forensic Mental Health, GIAPPONE

Ricevuto: August 27, 2015; Accettato: 6 novembre 2015; Pubblicato: 25 novembre 2015

Copyright: © 2015 Hsieh et al. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License, che permette l'uso senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati

disponibilità dei dati: Tutti i dati rilevanti sono all'interno della carta

finanziamento:.. Gli autori non hanno alcun supporto o finanziamento di riferire

Conflitto di interessi:. Gli autori hanno dichiarato che non esistono interessi in competizione

Introduzione

cancro gastrico è la terza e la quinta causa più comune di mortalità attribuibile al cancro in uomini e donne, rispettivamente, con conseguente 738000 morti l'anno in tutto il mondo [1]. E 'stato identificato che ulcera peptica è un fattore di rischio per incidenti cancro gastrico. Uno studio di coorte di grandi dimensioni in Svezia riferito che i pazienti con ulcera gastrica hanno un rischio approssimativa di 10 volte maggiore di cancro gastrico nei primi 2 anni dopo la diagnosi di ulcera peptica rispetto a quelli senza ulcera peptica [2]. Uno studio di coorte indipendente di Taiwan ha riferito che il rischio relativo di cancro gastrico è stato 1,49-1,82 nei soggetti con ulcera gastrica rispetto a quelli senza [3].

Oltre a studi che riportano la relazione tra malattia ulcera gastrica e gastrica il cancro, altri studi hanno riportato su una possibile associazione tra la prescrizione di antidepressivi e l'incidenza del cancro gastrico. prove preclinici indicano che l'esposizione agli antidepressivi [es agenti triciclici (TCA), gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI)] è associato ad effetti gastro-protettivo [4-8]. In particolare, l'aumento dei sistemi antiossidanti innate, così come la riduzione della secrezione gastrica è stata proposta come meccanismi che mediano l'effetto gastroprotettivo di antidepressivi [8].

Risultati molto diversi sono stati pubblicati da Takeuchi et al, che ha riferito che paroxetina aggravata indometacina-indotta danni antrale nei ratti, con una ipotesi che l'effetto era mediata attraverso l'attivazione dei recettori 5HT3 [9]. I risultati di rapporti originali e articoli di revisione hanno sempre identificato un'associazione tra l'esposizione SSRI e sanguinamento gastrointestinale superiore; un rischio che è stata aggravata dall'esposizione concomitante di agenti anti-infiammatori, anti-coagulanti e agenti antipiastrinici [10]. In uno studio di coorte basato sulla popolazione in Danimarca, l'uso combinato di un SSRI e non steroidei farmaci anti-infiammatori o basse dosi di aspirina aumentato il rischio di 12,2 (95% CI = 7,1-19,5) e 5,2 (95% CI = 3,2-8,0 ) [11]. I risultati di una recente meta-analisi supportano ulteriormente il risultato sopra indica che vi è un aumento del rischio sia negli studi caso-controllo (OR = 1,66, 95% CI = 1,44-1,92) e studi di coorte (OR = 1.68, 95% CI = 1,13-2,50), e il rischio di sanguinamento gastrointestinale superiore è stata ulteriormente aumentata con l'uso di entrambi i farmaci SSRI e FANS (OR = 4.25, 95% CI = 2,82-6,42) [12]. Recentemente uno studio case-crossover a Taiwan ha riferito che l'esposizione SSRI a breve termine (vale a dire 7-28 giorni) era significativamente associato con sanguinamento gastrointestinale superiore [13].

Un derivato della collezione precedente di osservazioni è la testabile ipotesi che l'esposizione antidepressivo può essere associato con modifiche maligne. Un ampio studio prospettico di coorte in Danimarca crogiolava nessun complessiva aumenta il rischio di cancro tra gli utenti antidepressivi, ad eccezione di un possibile effetto di antidepressivi triciclici e antidepressivi tetraciclici sul linfoma non-Hodgkin [14]. Uno studio caso-controllo basato sulla popolazione ha riferito che l'uso di TCA non ha aumentato il rischio di incidente gastrica adenocarcinoma cardiale. Una limitazione, tuttavia, questa analisi è un campione relativamente piccolo [15]. Un record linkage dalla Finlandia utilizzando banche dati a livello nazionale non ha individuato un'associazione tra l'esposizione antidepressivo e carcinoma gastrico incidente [16]. Inoltre, i dati sperimentali hanno riferito che mirtazapina impedito induzione adenocarcinoma da N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG) in ratti in misura maggiore di cisplatino [17].

La relativamente elevata prevalenza di cancro gastrico in alcuni paesi /regioni, nonché i rapporti pre-clinici e epidemiologicamente associate preliminari che tentano di determinare se gli antidepressivi hanno rischio di miglioramento (o abbassamento) effetti sul cancro gastrico ha dato l'impulso per l'analisi nel presente documento. Abbiamo cercato di determinare se esisteva alcuna associazione tra l'esposizione antidepressivi e cancro gastrico in un'ampia coorte transnazionale degli adulti registrati nel database nazionale di assicurazione sanitaria di ricerca della Taiwan (NHIRD). Abbiamo anche preso in considerazione molteplici fattori di confondimento che possono aver involontariamente colpiti esiti di interesse.

Materiali e Metodi

popolazione Fonte

Il programma nazionale di assicurazione sanitaria a Taiwan è stato in funzione dal 1995. E 'coperto oltre 23 milioni di abitanti entro il 2010, che ha rappresentato circa il 99% della popolazione di Taiwan. Lo studio a livello nazionale basato sulla popolazione caso-controllo nested NHIRD contiene informazioni complete salute come i dati socio-demografici dei pazienti, codici diagnostici, le procedure mediche, prescrizioni e viene registrato nel NHIRD. La popolazione di questo studio è stato derivato dalla NHIRD tra il 1 gennaio 1997 e il 31 dicembre, 2008. Il set di dati di studio comprende alcuna informazione di identificazione del paziente rendendo così inutile per ottenere l'approvazione di un comitato di revisione istituzione.

I casi di cancro gastrico e controlli

a Taiwan, i pazienti con diagnosi di cancro definitiva sarebbe registrarsi presso il registro malattia catastrofica e richiedere un certificato malattia catastrofica.

Abbiamo definito casi di cancro gastrico con ICD codici 9-CM (151.xx) da NHIRD, e hanno confermato la diagnosi da collegamento con la malattia catastrofica Registro Dataset. I casi sono stati definiti come nuova diagnosi di cancro gastrico tra il 1 gennaio 1999 e il 31 dicembre 2008. Gli individui con cancro gastrico che avevano eventuali diagnosi di cancro precedenti nel set di dati tra il 1 gennaio 1997 e il 31 dicembre, 1998 sono stati esclusi. La data della prima affermazione cancro gastrico è stata definita come la data indice.

Abbiamo usato un metodo di campionamento densità di incidenza per ogni caso il cancro gastrico e selezionato in modo casuale cinque controlli senza diagnosi di cancro gastrico alla data indice dei casi di cancro gastrico [18]. Il set di dati per la popolazione di controllo di 1 milione di campioni è stato abbattuto in modo casuale dalla popolazione NHI, ed i membri che erano liberi di una diagnosi di cancro sono stati selezionati per la popolazione di controllo. I controlli sono stati abbinati individualmente con casi di cancro gastrico per anno di nascita e sesso (Figura 1).
Esposizione

Antidepressivi '

Gli antidepressivi (N06A) sono stati identificati sulla base del sistema di classificazione Anatomical Therapeutic Chemical. I dati di esposizione al antidepressivo e informazione sulla droga correlate (vale a dire, la dose cumulativa) è stata recuperata dalla NHIRD. Nel nostro studio, gli antidepressivi sono stati classificati in SSRI (ad esempio fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram e sertralina), SNRI (ad esempio, duloxetina e venlafaxina), NaSSA (ad es mirtazapina), TCA (ad esempio, amitriptilina, clomipramina, imipramina, dothiepin, doxepin, maprotilinem, e melitracen), Sari (ad esempio, trazodone), RIMA (ad esempio moclobemide), e NDRI (ad es bupropione).

al fine di evitare distorsioni protopathic, tutte le esposizioni di droga nella durata di un anno immediatamente prima della data indice sono stati esclusi [19]. l'esposizione di ogni paziente di un antidepressivo è stato determinato utilizzando la dose cumulativa di antidepressivi, che viene quantificato da una dose giornaliera definita [DDD] [20]. Le dosi cumulative sono stati progettati per quattro livelli di dose di esposizione classificati: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Dati demografici e potenziali. fattori confondenti

Abbiamo estratto le variabili socio-demografiche dei pazienti tra cui l'età, il sesso, fascia di reddito e l'urbanizzazione dalla NHIRD. malattie concomitanti mentali e fisiche, procedure e altro uso di farmaci sono stati considerati come fattori di confondimento e valutati utilizzando registrazioni ambulatoriali e rivendicazioni di ricovero prima della data indice. Abbiamo elencato i disordini e disturbi d'ansia depressione come disturbi mentali concomitanti, e rettificato per diabete mellito tipo 2 (DM2), ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, insufficienza cardiaca, malattia coronarica (CHD), ulcera peptica, asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia renale cronica (CKD), cirrosi epatica, e accidente cerebrovascolare (CVA). La somministrazione di farmaci potenzialmente confondenti, tra cui gli inibitori della pompa protonica (PPI), la terapia tripla per l'eradicazione di H. pylori (combinazione di PPI, amoxicillina e claritromicina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), l'aspirina e le statine, che prescritti prima della data indice è stata anche confermata. Inoltre, c'è stata una correlazione positiva tra consumo di alcol e rischio di cancro gastrico [21], ma lo stato di bere alcol non è stato documentato nel NHIRD; invece, i disturbi alcol-correlati sono stati esaminati.

L'analisi statistica

Statistiche descrittive di casi di cancro gastrico e controlli sono stati riportati in termini di caratteristiche demografiche, i disordini di comorbidità, uso medico e alcol.

per scoprire se vi è alcuna associazione tra antidepressivi uso e rischio di cancro gastrico, abbiamo utilizzato la procedura PHREG di SAS (versione 9.2) per realizzare modelli di regressione logistica condizionale. Le diverse classi di antidepressivi uso e quattro livelli di dose cumulativa sono stati valutati separatamente. odds corretti rapporti sono valutati con aggiustamento per i dati demografici e fattori confondenti.

Un valore di p inferiore a 0,05 o un intervallo di confidenza 95% (CI) è stato utilizzato per indicare la significatività statistica. Tutte le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando SAS versione 9.2 (SAS Institute, Cary, NC):

Risultati

I casi ed i controlli sono stati abbinati in base a sesso ed età.; per un totale di 26289 casi con una diagnosi di cancro gastrico controlli e 127984 sono stati identificati tra il 1 gennaio 1997 e il 31 dicembre, 2008. I dati demografici descrittivi, ad esempio, l'età, il sesso, il reddito e l'urbanizzazione, sono riportati nella tabella 1. L'età media al prima volta gastrica diagnosi di cancro era 58,2 ± 13,6 anni di età; maschi avevano un rischio maggiore di cancro gastrico (maschi: 57.13%; donne: 42.87% nel gruppo dei casi).

Forniamo informazioni descrittive in quanto si riferisce a disturbi mentali e fisici concomitanti, e l'uso di farmaci (ad eccezione di antidepressivi) in Tabella 2. I tassi di incidenza di diabete di tipo 2, ipertensione, insufficienza cardiaca, ulcera peptica, asma, BPCO, malattie alcol-correlati, CKD, cirrosi epatica erano tutti significativamente più alta nel gruppo di cancro rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, gli individui con cancro gastrico sono stati anche significativamente più probabilità di avere ricevuto più PPI, triplice terapia (combinazione di claritromicina, amoxicillina, e PPI) e FANS.

I principali risultati sono riportati nella tabella 3, con il risultati dopo la regolazione con l'urbanizzazione, reddito, ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, malattia renale cronica, ulcera peptica e disturbo depressivo. numeri piccolo caso fossero mai stati prescritti mirtazapina e bupropione almeno un anno prima della data indice (< 0,1%). Non vi era alcuna differenza significativa tra i casi di cancro e di controllo, indipendentemente dalla dose cumulativa attraverso trattamenti SNRI, RIMA, mirtazapina e bupropione. Ci sono stati leggermente diminuiti i rischi di cancro gastrico di SSRI utilizzano (≧ 28 DDD, OR aggiustato = 0.87; 95% CI = 0,78-0,96; ≧ 84 DDD, OR aggiustato = 0.86; 95% CI = ,75-,97), uso TCA (≧ 28 DDD, OR aggiustato = 0.89; 95% CI = 0,82-0,96) e l'uso trazodone (≧ 168 DDD, OR aggiustato = 0.64; 95% CI = 0,45-0,90)

Per esplorare ulteriormente le relazioni tra. antidepressivi utilizzo, ulcera peptica e cancro gastrico, abbiamo effettuato analisi sensibile di antidepressivi sul rischio di cancro gastrico nei pazienti con o senza ulcera peptica (Tabella 4). Tre classi di antidepressivi (SSRI, SNRI, e TCA) sono stati selezionati a causa delle recenti antidepressivi utilizzando le tendenze. Non abbiamo trovato alcuna associazione /interazione tra prescrizione di antidepressivi, ulcera peptica e cancro gastrico. Solo l'uso SNRI è stato un po 'associato ad un aumento del rischio di cancro gastrico nei pazienti che hanno avuto la storia di ulcera peptica (≧ 28 DDD, OR aggiustato = 1.26; 95% CI = 0,73-2,16; ≧ 84 DDD, OR aggiustato = 1.36; 95% CI = 0,73-2,53; ≧ 168 DDD, OR aggiustato = 1.34; 95% CI = 0,62-2,93; ≧ 336 DDD, OR aggiustato = 2.00; 95% CI = 0,77-5,20); l'associazione sopra rimase insignificante in tutti e quattro i livelli di dose cumulativa.

Discussione

A nostra conoscenza, questo è il primo studio per valutare se esiste un'associazione tra prescrizione di antidepressivi e cancro gastrico in una grande croce banca dati -National aggiustamento per molteplici fattori confondenti. La nostra scoperta principale è che siamo stati in grado di individuare alcuna associazione tra prescrizioni di antidepressivi e aumento (o diminuzione) il rischio di cancro gastrico. La mancanza di un'associazione tra l'esposizione di antidepressivi e rischio di cancro gastrico è rimasto dopo l'adeguamento per diverso dosaggio cumulativo antidepressivo.

La mancanza generale di un'associazione tra l'esposizione antidepressivo e cancro gastrico è direzionalmente coerente con i risultati di due precedenti relazioni [15 , 16]. Ad esempio, Vaughan et al
. ha riferito che TCA prescrizione non ha aumentato il rischio gastrico cardiale adenocarcinoma in uno studio caso-controllo basato sulla popolazione con 260 casi (OR aggiustato = 0.3, 95% CI = 0,1-1,2) [15]. Una limitazione, tuttavia, la relazione sopra è che solo 3 soggetti del gruppo cancro sono stati mai prescritta una TCA, sollevando la forte possibilità di uno studio sottodimensionato. Il nostro studio più grande (vale a dire 882 persone TCA utilizzato in 49342 pazienti affetti da cancro) ha riportato risultati simili.

In Finlandia, Haukka et al
. ha condotto uno studio di record linkage in 594 casi di cancro gastrico [16]. Il RR di cancro gastrico nella categoria di esposizione più alta a SSRI (più di 1.460 giorni) era 1.16 (95% CI = 0,49-2,76). Tuttavia, rispetto al loro studio, il nostro campione grande di persone con cancro gastrico (26289 casi) ci ha permesso di ulteriori individui sottogruppo prescritti non SSRI in: SNRI, antidepressivi triciclici, RIMA, Sari, Nassa e NDRI. Nonostante le differenze tra i gruppi razziali, etnici e culturali, i risultati di questo studio, che è stato in gran parte una popolazione cinese Han, coerenti con i risultati con i campioni europei.

Abbiamo osservato che oltre ad avere un non-elevazione il rischio di cancro, c'è stata una leggera diminuzione del rischio di cancro complessivo associato con SSRI prescrizione (≧ 28 gruppo DDD e ≧ 84 gruppo DDD), TCA prescrizione (≧ 28 gruppo DDD) e trazodone prescrizione (≧ 168 gruppo DDD). I risultati precedenti dovrebbero, tuttavia, essere interpretati con cautela, come le dimensioni del campione erano relativamente piccoli (cioè, trazodone). Inoltre, non abbiamo trovato una "curva dose-risposta" nella misura in cui una maggiore esposizione, come proxy da una maggiore dosaggio cumulativo antidepressivo, non è stato associato ad un ridotto rischio. studi pre-clinici disponibili forniscono evidenza direzionalmente coerente con l'ipotesi che gli SSRI, SNRI, e TCA possono avere effetti gastro-protettivo [4-8]. Gli effetti gastro-protettivo che precedono, tuttavia, devono essere prese in un contesto clinico come prova replicativa indica anche che l'esposizione SSRI è associata ad un aumento del tratto gastrointestinale superiore sanguinamento [10, 12]. Inoltre, l'associazione tra SSRI prescrizione e sanguinamento gastrointestinale superiore, che colpisce in modo differenziato le popolazioni più anziani che ricevono farmaci noti per influenzare chemostatis è stato assorbito dopo l'esposizione relativamente breve termine ad antidepressivi (ad esempio, 7 giorni) [13].

la nostra analisi in corso ci subgrouped ulteriormente il campione secondo la storia ulcera peptica. Non siamo riusciti a trovare alcuna associazione tra gli SSRI, TCA, SNRI, e una storia di malattia peptica-ulcera e cancro gastrico.

Limiti e punti di forza

Ci sono diversi limiti metodologici che influenzano inferenze e interpretazioni che possono essere tratte dai nostri dati. Ad esempio, diversi fattori di confondimento come stile di vita, la dieta, la professione e il fumo non sono stati acquisiti nel nostro database. In secondo luogo, utilizzando registri di farmacia che rappresentano i dati di dosaggio potrebbero sovrastimare antidepressivi dosi cumulative perché droga aderenza non è stato possibile determinare. In terzo luogo, abbiamo separatamente analizzato i rischi di cancro gastrico di distinte classi di antidepressivi, e la relativamente piccola percentuale di SNRI, NaSSA e NDRI uso può indebolire il potere delle statistiche in queste tre classi.

Punti di forza dei nostri dati è che la nostra i risultati sono estratti da un design basato sulla popolazione nested caso-controllo e di dati socio-demografici, codici diagnostici, le procedure mediche e dati prescrizione medica sono stati estratti da NHIRD. La possibilità di richiamo e selezione di polarizzazione è stata ridotta tramite questo metodo. Nonostante la grande dimensione del campione con il requisito che la diagnosi medica stabilito da un medico, l'uso dei mitiga ICD-9-CM richiamare polarizzazioni. Altro punto di forza del nostro studio è che siamo stati in grado di guardare la relazione temporale tra l'esposizione antidepressivi e cancro gastrico, che fornisce un suggerimento, ma certamente non la conferma, della causalità se esistesse.

Conclusione

In sintesi, il nostro studio dimostra che non vi era alcuna associazione tra il rischio di cancro gastrico e la prescrizione di farmaci antidepressivi. I nostri risultati sono estremamente clinicamente rilevanti nella misura che in alcune regioni del mondo, la prescrizione di antidepressivi è in aumento con più adulti che riceve antidepressivi per lunghi periodi di tempo. Noi crediamo che l'assenza di una associazione tra prescrizione di antidepressivi e cancro gastrico fornisce la fiducia che molto grave patologia gastrica non ci si aspetterebbe con l'esposizione antidepressivi a lungo termine.

• PLoS ONE: Massive screening endoscopico per esofagee e gastriche tumori in una zona ad alto rischio di China
• PLoS ONE: Individuazione e caratterizzazione di cellule metastatiche cancro nel mesogastrio di cancro gastrico Patients