Plos ONE: Antidepresivi in ​​želodca Rak: državno Prebivalstvo-Based Vgnezdeno Case-Control Study

Povzetek

Ozadje

Kolikor nam je znano, nobena epidemiološka študija je poročala o tem, ali povezavo med antidepresivi obstaja izpostavljenost in rak želodca. Tu, želimo, da razišče morebitno povezavo med antidepresivov izpostavljenosti in incidenco raka želodca.

Metode

Uporaba ugnezdeno zasnovo primera za nadzor, smo ugotovili 26289 primerov z rakom želodca in 127984 kontrole iz Tajvana National Health Insurance Research Database (NHIRD). Podatke smo analizirali z uporabo pogojnega logistični regresijski model za prilagajanje morebitnih zavajajočih spremenljivk.

Rezultati

Ugotovili smo, antidepresivi uporabo ne poveča tveganje za raka želodca. Pomanjkanje povezovanja med antidepresiv recepta in povečane pojavnosti raka želodca, je bilo razvidno, po selektivnih privzema serotonina inhibitorjev (SSRI), triciklični agenti (STS), serotonina-noradrenalina inhibitorji privzema (SNRI), reverzibilne inhibitorje monoaminooksidaze A (RIMA) , trazodon, mirtazapin in bupropion. Tam je nekoliko bilo zmanjšala želodčne tveganje za nastanek raka uporabe SSRI (≧ 28 DDD skupina, prilagojena ali = 0,87, 95% IZ = 0,78-0,96). Sensitive analiza je pokazala, SSRI, STS in SNRI ni bistveno povečala želodčne tveganje za nastanek raka, tudi v skupini z peptične razjede zgodovino.

Sklepi

povezava med antidepresivov izpostavljenostjo in rakom želodca ni razvidno, v ta analiza

Navedba. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015), antidepresivi in ​​želodca Rak: Nationwide prebivalstva, na podlagi študija primera-Control Vgnezdeno. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10,1371 /journal.pone.0143668

Urednik: Kenji Hashimoto, Chiba University Center za forenzične duševno zdravje, JAPONSKA

Prejeto: 27. avgust 2015; Sprejeto: 6. november 2015; Objavljeno: 25. november 2015

Copyright: © 2015 Hsieh et al. To je prost dostop članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Razpoložljivost podatkov: Vsi pomembni podatki so v prispevku

financiranje:.. avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

nasprotujočimi si interesi. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je tretji in peti najpogostejši vzrok smrti pripisati raka pri moških in ženskah, v tem zaporedju, zaradi česar 738000 smrtnih primerov na leto po vsem svetu [1]. bilo ugotovljeno, da se je, da je peptičnega ulkusa dejavnik tveganja za vpadne raka želodca. Velik študija kohorte na Švedskem poročali, da imajo bolniki z razjedo želodca je približno 10-krat večje tveganje za raka želodca v prvih 2 letih po diagnozi peptičnega v primerjavi s tistimi brez peptičnega [2]. Ločena študija kohorte v Tajvanu, je poročala, da je bilo relativno tveganje za raka želodca 1,49-1,82 pri posameznikih z razjedo želodca, v primerjavi s tistimi brez [3].

Poleg raziskav, ki poročajo, da odnos med ulkusne bolezni želodca in želodca rak, so druge študije poročajo o morebitni povezavi med antidepresivov recepta in incidenco raka želodca. Predkliničnih dokazi kažejo, da izpostavljenost antidepresivi [npr triciklični zdravila (STS), selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in serotonina-noradrenalina inhibitorji privzema (SNRI)] je povezan z gastro-zaščitno učinkov [4-8]. Natančneje, bogatenje na začetne antioksidativnih sistemov, kot tudi zmanjšanje želodca izločanja je bila predlagana kot mehanizmi posredniških na gastroprotektivnih učinek antidepresivov [8].

Zelo različni rezultati so bili objavljeni s Takeuchi et al, ki je poročal, da paroksetin poslabša indometacin inducirane antralnih poškodb pri podganah, s hipotezo, da je učinek posredovanega preko aktivacije 5HT3 receptorjev [9]. Rezultati iz izvirnih poročil in pregled člankov dosledno opredeliti povezavo med izpostavljenostjo SSRI in zgornji krvavitev iz prebavil; tveganje, da se je še poslabšalo s sočasno izpostavljenost protivnetnih zdravil, antikoagulanti in antitrombotikih [10]. V študiji kohorte, ki temelji prebivalstva na Danskem, kombinirano uporabo SSRI in nesteroidna protivnetna zdravila ali z nizkimi odmerki aspirina je povečalo tveganje za 12,2 (95% IZ = 7,1-19,5) in 5.2 (95% CI = 3.2-8.0 ) [11]. Izsledki nedavne metaanalize nadaljnjo podporo zgoraj opisani rezultati kažejo, da je v nevarnosti povečanje tako v študijah primerov in kontrol (OR = 1,66, 95% IZ = 1,44-1,92) in kohorte študije (OR = 1,68, 95% CI = 1,13-2,50), in tveganje za zgornji krvavitev v prebavilih se je še povečala z uporabo obeh SSRI in NSAID zdravil (OR = 4,25, 95% CI = 2.82-6.42) [12]. V zadnjem času študija primera crossover v Tajvanu, je poročala, da kratkotrajna izpostavljenost SSRI (tj 7-28 dni) je bilo značilno povezana z zgornjim krvavitev iz prebavil [13].

derivat prejšnjega zbiranje pripomb je preizkušena hipotezo, da lahko antidepresiv izpostavljenost povezana z malignimi spremembami. Velik prospektivna študija kohorte na Danskem naslajal ni povečano tveganje za nastanek raka med uporabniki antidepresivi, razen za morebitno učinek tricikličnih antidepresivov in tetracikličnimi antidepresivov na ne-Hodgkinovim limfomom [14]. študija primerov in kontrol, ki temelji prebivalstva poročal, da uporaba STS ne poveča tveganje za vpadne želodca Cardia adenokarcinom. Omejitev pa te analize je bil relativno majhen vzorec [15]. Zapis povezava iz Finske uporabo nationwide baz podatkov ni ugotovila nobene povezave med antidepresivov izpostavljenostjo in rakom incident želodca [16]. Poleg tega so poročali eksperimentalni podatki, ki mirtazapin prepreči indukcijo svetloceli ~ ni adenokarcinom z N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) pri podganah, v večji meri kot cisplatin [17].

The relativno velike razširjenosti raka želodca v nekaterih državah /regijah, kot tudi predhodne predkliničnih in epidemiološko povezana poročila, ki poskušajo ugotoviti, ali imajo antidepresivi tveganjem izboljšanje (ali znižanje) učinki na raka želodca, pod pogojem, da zagon za analizo tu. smo želeli ugotoviti, ali obstajajo kakršne koli povezave med antidepresivov izpostavljenostjo in rakom želodca v veliki mednacionalnega kohorte odraslih, ki so registrirana v Tajvana National Health Insurance Research Database (NHIRD). Mi je upoštevala tudi multiple zavajajočih dejavnikov, ki bi lahko nenamerno prizadele rezultate interesov.

Materiali in metode

Vir prebivalstvo

Nacionalni program zdravstvenega zavarovanja v Tajvanu je bila v delovanje od leta 1995. To je zajela več kot 23 milijonov prebivalcev do leta 2010, kar predstavlja približno 99% prebivalcev Tajvana. državi, ki temelji na prebivalstvo ugnezdeni študija primerov in kontrol NHIRD vsebuje izčrpne informacije o zdravju, kot so socialno-demografske podatke pacientov, diagnostičnih kod, medicinskih postopkov ter predpisi se zapiše v NHIRD. Prebivalstvo te študije je bila izpeljana iz NHIRD med 1. januarjem 1997 in 31. decembrom 2008. Nabor podatkov Študija vključuje nobenega bolnika informacije o istovetnosti, s čimer se zagotovi, da ni potrebno pridobiti soglasje za pregled institucija krov.

primerov raka želodca in kontrole

v Tajvanu, bi bolniki z dokončno diagnozo raka registrirati pri katastrofalne Illness registru in se uporabljajo za potrdilo o katastrofalne bolezni.

Opredelili smo primerov raka želodca s ICD- 9-CM kode (151.xx) od NHIRD in potrdili diagnozo s povezavo do katastrofalne obolenjih Registry nabora podatkov. Primeri so bili opredeljeni na novo zboli za rakom želodca med 1. januarjem 1999 in 31. decembrom 2008. Posamezniki z rakom želodca, ki so imeli vse predhodne diagnoze raka v naboru podatkov med 1. januarjem 1997 in 31. decembrom 1998, so bili izključeni. Datum prvega želodca zahtevka raka je bil opredeljen kot datum indeksa.

Uporabili smo metodo gostote pojavnost vzorčenja za vsako želodca primeru raka in naključno izbrala pet kontrole brez želodca diagnozo raka na dan indeks primerov raka želodca [18]. Nabor podatkov za kontrolno populacijo 1 milijon vzorcev je bilo naključno izločene iz celotne NHI prebivalstva, in člani, ki so bili brez diagnoze raka so za kontrolne populacije izbrali. Kontrole so posebej ujema s primeri želodca raka po letu rojstva in spolu (slika 1).
Izpostavljenost

antidepresivi "

Antidepresivi (N06A) so bile ugotovljene na podlagi sistema anatomsko terapevtsko kemijska klasifikacija. Podatki o izpostavljenosti antidepresiv in s tem povezane informacije drog (to je kumulativni odmerek) so bile pridobljene iz NHIRD. V naši raziskavi, so antidepresivi razvrščeni v SSRI (npr fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, citalopram, escitalopram, in sertralin), SNRI (npr duloksetin in venlafaksin), Nassa (npr mirtazapin), STS (npr amitriptilin, klomipramin, imipramin, dothiepin, doksepin, maprotilinem in melitracen), SARI (npr trazodon), RIMA (npr moklobemid), in NDRI (npr bupropion).

da bi se izognili protopathic pristranskosti, vse izpostavljenosti drog v trajanju enega leta takoj pred dnem indeksa, so bili izključeni [19]. Vsak pacient je izpostavljenost antidepresiv bila določena z uporabo kumulativni odmerek antidepresivov, ki je količinsko ga [DDD] [20] določenem dnevnem odmerku. Kumulativni odmerki so namenjeni štirje razvrščenih odmerkih, izpostavljenost: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

demografskih podatkov in možnih. moteči dejavniki

pridobljeni smo socialno-demografske spremenljivke pacientov ", vključno s starostjo, spolom, obseg dohodka in urbanizacije od NHIRD. Sočasnimi duševnih in telesnih bolezni, postopki in drugo uporabo zdravila, so se šteli za zavajajočih dejavnikov in ocenjevali z ambulantno in bolnišnično škodnih evidence pred dnevom indeksa. Smo navedli depresivne motnje in anksioznih motenj kot sočasnimi duševnih motenj in prilagojena za sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM), hipertenzije, hiperholesterolemije, odpoved srca, koronarne srčne bolezni (CHD), peptični ulkus, astma, kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), kronična ledvična bolezen (KLB), ciroza jeter in cerebralne vaskularne nezgoda (CVA). Upravljanje potencialno zavajajočih drog, vključno z zaviralci protonske črpalke (PPI), trojni terapiji za eradikacijo H. pylori (kombinacija PPI, amoksicilin in klaritromicin), nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), aspirin in statini, ki predpisane pred dnevom indeksa je bila potrjena tudi. Poleg tega je bila pozitivna povezava med prekomernim pitjem alkohola in želodca tveganje za raka [21], vendar se stanje pitje alkohola ni bila dokumentirana v NHIRD; Namesto tega so bili pregledani bolezni, povezanih z alkoholom.

Statistična analiza

so poročali Opisna statistika primerov želodčnega raka in nadzora v smislu njihovih demografskih značilnosti, zdravstvenih motenj, medicinske in alkohola uporabo.

če želite izvedeti, če je kakšna povezava med uporabo antidepresivi in ​​tveganje za nastanek raka želodca, smo uporabili postopek PHREG v SRS (različica 9.2) za izvajanje pogojnih logističnih regresijskih modelov. Različni razredi uporabe antidepresivi in ​​štirih kumulativnih odmerkih, ki so bili ocenjeni ločeno. Razmerja popravljeni obetov so ovrednoteni s prilagoditvijo za demografske podatke in zavajajočih dejavnikov.

p-vrednost manjša od 0,05 ali 95% interval zaupanja (CI) je bil uporabljen za označevanje statistične pomembnosti. Vse statistične analize so bile opravljene z uporabo SAS različice 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)

Rezultati

Torbice in kontrole so bile usklajene na podlagi spola in starosti.; je bilo ugotovljenih skupno 26289 primerov z diagnozo želodčnega raka in 127984 kontrol med 1. januarjem 1997 in 31. decembrom 2008. opisne demografskih podatkov, na primer, starost, spol, dohodek in urbanizacije, so prikazani v tabeli 1. povprečni starosti v prvem obdobju je bila v želodcu diagnoza rak star 58.2 ± 13,6 let; samci so imeli večje tveganje za raka na želodcu (moške: 57.13%; ženske: 42.87% v primerih skupini).

Nudimo opisne informacije, ki se nanaša na sočasnimi duševnih in telesnih motenj ter uporabo zdravil (razen antidepresivov) v tabela 2. Pogostnost T2DM, hipertenzije, srčnega popuščanja, čira na želodcu, astme, kronične obstruktivne pljučne bolezni, bolezni, povezanih z alkoholom, KLB, jetrne ciroze bili vsi v skupini raka bistveno višja kot pri kontrolni skupini. Poleg tega so bile precej bolj verjetno, da so prejeli več PPI, trojno terapijo (kombinacija klaritromicin, amoksicilin in PPI) in NSAID tudi posamezniki z rakom želodca.

Glavne ugotovitve so prikazani v tabeli 3, pri čemer je Rezultati po prilagoditvi z urbanizacijo, dohodek, visok krvni tlak, sladkorna bolezen, hiperholesterolemija, kronične bolezni ledvic, čira na želodcu in depresivno motnjo. Majhno število primerov je bilo vedno predpisal mirtazapina in bupropion vsaj eno leto pred dnevom indeksa (< 0,1%). Ni bilo bistvene razlike med primeri in kontrolami rakom, ne glede na kumulativni odmerek čez SNRI, RIMA, mirtazapina in bupropiona zdravljenja. Bilo je nekoliko zmanjšal želodca tveganja raka s SSRI uporabo (≧ 28 DDD, regulirati ali = 0,87; 95% CI = 0,78-0,96; ≧ 84 DDD, prilagojena ALI = 0.86; 95% CI = 0,75-0,97), uporaba STS (≧ 28 DDD, prilagojena ali = 0,89, 95% IZ = 0,82-0,96) in uporaba trazodon (≧ 168 DDD, prilagojena ALI = 0.64; 95% CI = 0.45-0.90)

Da bi še dodatno raziskati odnose med. antidepresivi uporabo, želodčne razjede in raka želodca, smo izvedli občutljive analizo antidepresivov na tveganje za nastanek raka želodca pri bolnikih z ali brez peptične razjede (tabela 4). Tri razrede antidepresiv (SSRI, SNRI in STS) so bili izbrani zaradi nedavnih antidepresivov uporabo trende. Nismo našli nobene asociacijskega /interakcijo med antidepresivov recept, peptičnega in raka želodca. Samo SNRI uporaba je bila nekoliko povezana s povečanim tveganjem za raka želodca pri bolnikih, ki so imeli anamnezo peptične razjede (≧ 28 DDD, prilagojena ali = 1,26; 95% CI = 0,73-2,16; ≧ 84 DDD, prilagojena ali = 1,36; 95% CI = 0,73-2,53; 168 ≧ DDD, prilagojena ali = 1,34; 95% CI = 0,62-2,93; ≧ 336 DDD, prilagojena ali = 2,00; 95% CI = 0.77-5.20); zgoraj navedeno združenje ostalo nepomembno vseh štirih kumulativnih odmerkov.

Pogovor

Kolikor nam je znano, da je to prva študija, da oceni, ali obstaja povezava med antidepresivov recepta in rakom želodca v velikem predložku -national podatkovna baza prilagoditvi za več zavajajočih dejavnikov. Naša glavna ugotovitev je, da nismo mogli ugotoviti nobene povezave med antidepresivi receptov in poveča (ali zmanjša) želodčne tveganje za nastanek raka. Pomanjkanje povezavo med antidepresiv izpostavljenosti in tveganja raka želodca ostala po uskladitvi različnih antidepresivov kumulativnega odmerka.

Splošna neobstoj povezave med antidepresiv izpostavljenostjo in rakom želodca je usmerjeno v skladu z ugotovitvami iz prejšnjih dveh poročilih [15 16]. Na primer, Vaughan et al
. poročali, da STS recept ni povečala v želodcu tveganje Cardia adenokarcinom in študije za nadzor na primerih prebivalstva s 260 primerih (prilagojenih ALI = 0,3; 95% CI = 0,1-1,2) [15]. Omejitev pa poročila prejšnji je, da so le 3 preiskovancev v skupini raka kdaj predpisano STS, dvig veliko možnosti za underpowered študije. Naša večja študija (to je 882 ljudi uporablja STS pri 49342 bolnikih z rakom) poroča podobne ugotovitve.

Na Finskem, Haukka et al
. izvedli študijo zapis povezave, ki vključuje 594 želodčne primerov raka [16]. RR raka želodca v najvišjo kategorijo izpostavljenosti do SSRI (več kot 1.460 dni) je bilo 1,16 (95% IZ = 0,49-2,76). Vendar pa je v primerjavi s študijem, je naša velika velikost vzorca posameznikov z rakom želodca (26289 primerov) nam je omogočilo nadaljnje podskupini posameznikov predpisanih non-SSRI v: SNRI, STS, rima, SARIJA, Nassa in NDRI. Ne glede na razlike med rasnih, etničnih in kulturnih skupin, rezultati naše raziskave, ki je bila v veliki meri Han kitajsko prebivalstvo, sovisno z rezultati z evropskimi vzorcev.

smo ugotovili, da je poleg tega, da imajo ne-zvišanje tveganje za nastanek raka, se je rahlo zmanjšanje skupnega tveganja raka, povezanega z SSRI recept (≧ 28 skupine DDD in ≧ 84 DDD skupina), STS recept (≧ 28 DDD skupina) in trazodona recept (≧ 168 DDD skupina). Rezultati Zgornje Vendar bi bilo mogoče razlagati previdno kot so velikosti vzorcev relativno majhna (t.j., trazodon). Poleg tega nismo našli "odmerkom in odzivom krivulja" kolikor večje izpostavljenosti, kot namestniškega strežnika z večjo antidepresivno kumulativnega odmerka, ni bil povezan z manjšim tveganjem. Na voljo predkliničnih študijah dokaze smerno skladen s hipotezo, da ima lahko SSRI, SNRI in STS želodčno-zaščitni učinek, [4-8]. Zgornje gastro-zaščitne učinke, vendar je treba sprejeti v kliničnem kontekstu replikacije kažejo tudi, da je izpostavljenost SSRI povezana s povečano zgornjih prebavil krvavitev [10, 12]. Poleg tega je bila povezava med SSRI recepta in zgornji krvavitev v prebavilih, ki različno prizadene starejše populacije, ki sočasno jemljejo zdravila je znano, da vplivajo na chemostatis absorbira po razmeroma kratkotrajne izpostavljenosti antidepresivi (tj 7 dni) [13].

naš sedanji analizi smo dodatno podskupine vzorec glede na peptične razjede zgodovino. Nismo mogli najti povezavo med SSRI, STS, SNRI in zgodovino bolezni želodčno-razjed in raka želodca.

Omejitve in prednosti

Obstaja več metodološke omejitve, ki vplivajo na sklepe in pojasnila, ki se lahko črpajo iz naših podatkov. Na primer, več moteči dejavniki, kot so način življenja, prehrana, poklica in kajenja niso bili pridobljeni v naši bazi podatkov. Drugič, z uporabo lekarna zapisi predstavljajo razdeljevanju podatkov bi precenili antidepresivi kumulativne doze, ker spoštovanje zdravilo ni bilo mogoče določiti. Tretjič, smo ločeno analizirali želodčne tveganje za nastanek raka pri različnih antidepresivi razredov, in relativno majhen odstotek SNRI, Nassa in NDRI uporabo lahko oslabi moč statističnih podatkov na teh treh razredih.

Prednosti naših podatkih so, da je naš Rezultati so pridobljeni iz temeljijo na populacijski ugnezdeni design primerov in kontrol ter socialno-demografske podatke, diagnostične kode, medicinskih postopkov in podatkov na recept so bili pridobljeni iz NHIRD. Možnost odpoklica in izbire pristranskosti se je zmanjšala na ta način. Ne glede na velikosti vzorca, skupaj z zahtevo, da je medicinska diagnoza, ki ga zdravnik, uporaba zmanjšuje ICD-9-CM spomniti predsodke. Še ena odlika naše študije je bil, da smo bili sposobni pogledati na časovno razmerje med antidepresivov izpostavljenostjo in rakom želodca, ki zagotavlja predlog, nikakor pa ne potrditev, vzročnosti, če je obstajala.

Zaključek

Skratka, naša raziskava kaže, da ni povezave med tveganjem za nastanek raka želodca in predpisovanje antidepresivov. Naši rezultati so zelo klinično pomembna, če da v nekaterih regijah po svetu, je antidepresiv recept narašča z več odraslih prejemajo antidepresive, za daljše časovno obdobje. Prepričani smo, da odsotnost povezave med antidepresiv recepta in rakom želodca zagotavlja zaupanje, da zelo resno želodca patologijo ne bi bilo pričakovati z dolgoročno antidepresivov izpostavljenosti.

• Plos ONE: Massive Endoskopska Pregled za požiralnika in želodca rakov v območju z visokim tveganjem Kitajske
• Plos ONE: Odkrivanje in karakterizacija metastatskega raka celic v Mesogastrium želodčnega raka bolnikov