PLoS ONE: Antidepressiva og Gastric Cancer: En Nationwide populasjonsbasert Nøstet Case-kontroll Study

Abstract

Bakgrunn

Så vidt vi vet, har ingen epidemiologisk studie rapportert om en sammenheng mellom antidepressant eksponering og magekreft eksisterer. Heri, vi tar sikte på å undersøke en mulig sammenheng mellom antidepressiv eksponering og magekreftforekomst.

Metoder

Ved hjelp av en nestet case-control design, identifiserte vi 26289 tilfeller med magekreft og 127984 kontroller fra Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD). Dataene ble analysert ved hjelp av en betinget logistisk regresjonsmodell justert for mulige konfunderende variabler.

Resultater

Vi fant antidepressiva bruk økte ikke risikoen for magekreft. Mangelen på en sammenheng mellom antidepressant resept og forhøyet magekreftforekomst var tydelig for over selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI), trisykliske legemidler (TCA), serotonin-noradrenalin reopptakshemmere (SNRI), reversible inhibitorer av monoaminoksidase A (RIMA) , trazodon, mirtazapin og bupropion. Det var litt redusert magekreftrisiko av SSRI bruk (≧ 28 DDD gruppe, justert OR = 0,87; 95% CI = 0,78 til 0,96). Sensitiv analyse viste SSRI, TCA, og SNRI ikke øke mage kreftrisiko betydelig selv i gruppen med magesår historie.

Konklusjoner

En assosiasjon mellom antidepressant eksponering og magekreft var ikke tydelig i denne analysen

Citation. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Antidepressiva og Gastric Cancer: En Nationwide populasjonsbasert Nøstet case-control studie. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10,1371 /journal.pone.0143668

Redaktør: Kenji Hashimoto, Chiba University Center for Forensic Mental Health, JAPAN

mottatt: 27 august 2015; Godkjent: 06.11.2015; Publisert: 25.11.2015

Copyright: © 2015 Hsieh et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje og femte vanligste årsaken til dødelighet skyldes kreft i henholdsvis menn og kvinner, som resulterer i 738000 dødsfall per år på verdensbasis [1]. Det har blitt identifisert som mavesår er en risikofaktor for hendelsen magekreft. En stor kohort studie i Sverige rapporterte at pasienter med magesår har en omtrentlig 10 ganger større risiko for magekreft i de 2 første årene etter at diagnosen magesår sykdom sammenlignet med de uten mavesår [2]. En egen kohortstudie i Taiwan rapporterte at den relative risikoen for magekreft var 1,49 til 1,82 i personer med magesår sammenlignet med de uten [3].

I tillegg til studier som rapporterer forholdet mellom magesår sykdom og mage kreft, har andre studier rapportert om en mulig sammenheng mellom antidepressiv resept og magekreftforekomst. Preklinisk dokumentasjon viser at eksponering for antidepressiva [f.eks trisykliske agenter (TCA), selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI) og serotonin-noradrenalin reopptakshemmere (SNRI)] er assosiert med mage-beskyttende effekter [4-8]. Nærmere bestemt, styrking av de medfødte antioksidantsystem, så vel som reduksjon av gastrisk sekresjon er blitt foreslått som mekanismer som formidler den magesekkbeskyttende virkning av antidepressiva [8].

Svært forskjellige resultater ble publisert av Takeuchi et al, som rapportert at paroksetin forverret indometacin-indusert antral skade i rotter, med en hypotese om at effekten ble formidlet via aktivering av 5HT3-reseptorer [9]. Resultater fra originale rapporter og oversiktsartikler har konsekvent identifisert en sammenheng mellom SSRI eksponering og øvre gastrointestinal blødning; en risiko som ble forsterket ved samtidig eksponering for antiinflammatoriske midler, antikoagulantia og platehemmere [10]. I en populasjonsbasert kohort studie i Danmark, kombinert bruk av SSRI og steroide antiinflammatoriske legemidler eller lavdose acetylsalisylsyre økte risikoen til 12,2 (95% KI = 7,1 til 19,5) og 5,2 (95% KI = 3,2 til 8,0 ) [11]. Resultater fra en fersk meta-analyse ytterligere støtte det foregående resultat som indikerer at det er en økning i risikoen i de case-kontrollstudier (OR = 1,66, 95% CI = 1,44 til 1,92) og kohortstudier (OR = 1,68, 95% CI = 1,13 til 2,50), og risikoen for øvre gastrointestinal blødning ble ytterligere økt med bruk av både SSRI og NSAID-medisiner (OR = 4,25, 95% CI = 2,82 til 6,42) [12]. Nylig en case-crossover studie i Taiwan rapportert at kortsiktige SSRI eksponering (dvs. 7-28 dager) var signifikant assosiert med øvre gastrointestinal blødning [13].

Et derivat av den foregående samling av observasjoner er testbar hypotese som antidepressiva eksponering kan være forbundet med maligne forandringer. En stor prospektiv kohortstudie i Danmark fråtset ingen generell økt kreftrisiko blant antidepressiva brukere, bortsett fra en mulig effekt av trisykliske antidepressiva og tetrasykliske antidepressiva på non-Hodgkins lymfom [14]. En populasjonsbasert case-control studie rapporterte at bruk av TCA ikke øke risikoen for hendelsen mage Cardia adenokarsinom. En begrensning er imidlertid av denne analysen var en forholdsvis liten prøvestørrelse [15]. En rekord overføringen fra Finland benytte landsdekkende databaser ikke identifisere noen sammenheng mellom antidepressant eksponering og hendelsen magekreft [16]. Videre eksperimentelle data rapportert at mirtazapin hindres adenokarsinom induksjon av N-metyl-N-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) i rotter i større grad enn cisplatin [17].

Den relativt høye forekomst av magekreft i enkelte land /regioner samt foreløpige pre-kliniske og epidemiologisk tilhørende rapporter som forsøker å finne ut om antidepressiva har risikofremmende (eller senking) effekt på magekreft ga støtet for analysen her. Vi ønsket å finne ut om noen tilknytning eksisterte mellom antidepressant eksponering og magekreft i et stort kryss-nasjonal kohort av voksne som er registrert i Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD). Vi tok også hensyn til flere konfunderende faktorer som kan ha utilsiktet påvirket utfallet av interesse.

Materialer og metoder

Kilde befolkningen

The National Health Insurance program i Taiwan har vært i drift siden 1995. Det dekket over 23 millioner innbyggere innen 2010, noe som utgjorde ca. 99% av Taiwans befolkning. Den landsomfattende befolkningsbaserte nested case-control studie NHIRD inneholder omfattende helseinformasjon som pasientenes sosiodemografiske data, diagnosekoder, medisinske prosedyrer, og resepter er registrert i NHIRD. Befolkningen i denne studien ble avledet fra NHIRD mellom 1 januar 1997 og 31. desember 2008. Studien Datasettet inneholder ingen pasientidentifikasjon og derved gjøre det unødvendig å innhente godkjenning fra en institusjon vurdering bord.

tilfeller av magekreft og kontroller

i Taiwan, vil pasienter med klar kreftdiagnose registrere seg hos katastrofal sykdom registeret og søke om en katastrofal sykdom sertifikat.

Vi definerte tilfeller av magekreft etter ICD 9-CM koder (151.xx) fra NHIRD og bekreftet diagnosen ved kobling til katastrofal sykdom registeret datasett. Tilfeller ble definert som nylig diagnostisert med magekreft mellom 1 januar 1999 og 31. desember 2008. Personer med magekreft som hadde noen tidligere kreftdiagnoser i datasettet mellom 1 januar 1997 og 31. desember, ble 1998 ekskludert. Datoen for første magekreft kravet ble definert som indeksen dato.

Vi brukte en insidens tetthet prøvetakingsmetoden for hvert magekreft saken og tilfeldig valgt fem kontroller uten magekreft diagnose på indeksen dato av magekrefttilfeller [18]. Datasettet for kontroll befolkning på 1 million prøver ble tilfeldig valgt fra hele NHI befolkningen, og medlemmer som var fri for en kreftdiagnose ble valgt for kontroll befolkningen. Kontrollene ble individuelt matchet med magekrefttilfeller etter fødselsår og kjønn (fig 1).

Antidepressiva eksponering

Antidepressiva (N06A) ble identifisert basert på anatomisk terapeutisk kjemisk klassifikasjon. Dataene for eksponering til den antidepressive og tilhørende legemiddelinformasjon (dvs. den kumulative dose) ble hentet fra NHIRD. I vår studie ble antidepressiva klassifisert i SSRI (f.eks fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, citalopram, escitalopram og sertralin), SNRI (f.eks duloksetin og venlafaksin), Nassa (f.eks mirtazapin), TCA (f.eks amitriptylin, klomipramin, imipramin, dothiepin, doxepin, maprotilinem, og melitracen), SARI (f.eks trazodon), RIMA (for eksempel moklobemid), og NDRI (f.eks bupropion).

for å unngå protopathic skjevhet, alle narkotika eksponeringer i varighet på ett år umiddelbart før indeksen dato ble ekskludert [19]. Hver pasientens eksponering for et antidepressivt middel ble bestemt ved å bruke den kumulative dosen av antidepressiva, som er kvantifisert ved en angitt daglig dose [ddd] [20]. De kumulative doser ble utformet for å fire gradert eksponering dosenivåer: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Demografiske data og potensielle. konfunderende faktorer

Vi hentet pasientenes sosiodemografiske variabler som alder, kjønn, inntekt rekkevidde og urbanisering fra NHIRD. Komorbide psykiske og fysiske sykdommer, prosedyrer og annen medisinering bruk ble betraktet som konfunderende faktorer og vurdert ved hjelp poliklinisk og døgn krav poster før indeksen dato. Vi listet depressive lidelser og angstlidelser som komorbide psykiske lidelser, og justert for type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2), hypertensjon, hyperkolesterolemi, hjertesvikt, koronar hjertesykdom (CHD), magesår, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), kronisk nyresykdom (CKD), levercirrhose, og cerebral vaskulær sykdom (CVA). Administrasjonen av potensielt konfunderende rusmidler, inkludert protonpumpehemmere (PPI), trippelterapi for H. pylori utrydding (kombinasjon av PPIs, amoxicillin og klaritromycin), ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), acetylsalisylsyre og statiner som foreskrevet før indeksen dato Det ble også bekreftet. Videre var det en positiv sammenheng mellom tung drikking av alkohol og magekreft risiko [21], men alkohol drikking status ble ikke dokumentert i NHIRD; i stedet, ble alkoholrelaterte lidelser undersøkt.

Statistisk analyse

ble rapportert Beskrivende statistikk av magekrefttilfeller og kontroller i forhold til deres demografiske karakteristika, komorbide lidelser, medisinsk og alkoholbruk.

for å finne ut om det er noen sammenheng mellom antidepressiva bruk og magekreft risiko, vi brukte PHREG prosedyren i SAS (versjon 9.2) for å utføre betinget logis regresjonsmodeller. De ulike klasser av antidepressiva bruk og fire kumulative doser ble vurdert separat. Korrigerte odds ratio evalueres med justering for demografiske data og konfunderende faktorer.

En p-verdi mindre enn 0,05 eller 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å indikere statistisk signifikans. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS versjon 9.2 (SAS Institute, Cary, NC)

Resultater

Saker og kontroller ble matchet på grunnlag av kjønn og alder.; totalt 26289 tilfeller med diagnosen magekreft og 127984 kontroller ble identifisert mellom 1 januar 1997 og 31. desember 2008. Beskrivende demografiske data, for eksempel alder, kjønn, inntekt og urbanisering, er vist i tabell 1. Gjennomsnittsalderen ved første gangs magekreftdiagnose var 58,2 ± 13,6 år gamle; hanner hadde høyere risiko for magekreft (mannlig: 57,13%, kvinnelig: 42,87% i tilfeller gruppe).

Vi gir beskrivende informasjon som gjelder komorbide psykiske og fysiske lidelser, og medikamentbruk (unntatt antidepressiva) i Tabell 2. forekomst av diabetes mellitus type 2, høyt blodtrykk, hjertesvikt, magesår, astma, KOLS, alkoholrelaterte sykdommer, CKD, levercirrhose var signifikant høyere i kreftgruppen enn i kontrollgruppen. I tillegg personer med magekreft var også betydelig mer sannsynlig å ha mottatt flere PPIs, trippelterapi (kombinasjon av klaritromycin, amoxicillin, og PPIs) og NSAIDs.

Hovedfunnene er vist i tabell 3, med resultatene etter justering med urbanisering, inntekt, høyt blodtrykk, diabetes, hyperkolesterolemi, kronisk nyresykdom, magesår og depressiv lidelse. Små saksnummer noensinne hadde blitt foreskrevet mirtazapin og bupropion i minst ett år før indeksen dato (< 0,1%). Det var ingen signifikant forskjell mellom krefttilfellene og kontroller uavhengig av kumulativ dose på tvers SNRI, RIMA, mirtazapin og bupropion behandlinger. Det var litt redusert magekreftrisiko av SSRI bruke (≧ 28 DDD, justert OR = 0,87; 95% CI = 0,78 til 0,96; ≧ 84 DDD, justert OR = 0,86; 95% CI = 0,75 til 0,97), TCA bruk (≧ 28 DDD, justert OR = 0,89; 95% CI = 0,82 til 0,96) og trazodon bruk (≧ 168 DDD, justert OR = 0,64; 95% CI = 0,45 til 0,90)

For å utforske forholdet mellom ytterligere. antidepressiva bruk, magesår og magekreft, utførte vi sensitiv analyse av antidepressiva på magekreftrisiko hos pasienter med eller uten magesår (tabell 4). Tre klasser av antidepressiva (SSRI, SNRI, og TCA) ble valgt på grunn av nylige antidepressiva ved hjelp av trender. Vi fant ikke noen sammenheng /samhandling mellom antidepressant resept, magesår sykdom og magekreft. Bare SNRI bruk var litt forbundet med økt magekreftrisiko hos pasienter som hadde hatt magesår (≧ 28 DDD, justert OR = 1,26; 95% CI = 0,73 til 2,16; ≧ 84 DDD, justert OR = 1,36; 95% CI = 0,73 til 2,53; 168 ≧ DDD, justert OR = 1,34; 95% CI = 0,62 til 2,93; ≧ 336 DDD, justert OR = 2,00; 95% CI = 0,77 til 5,20); det foregående forening forble ubetydelig tvers av alle fire kumulative doser.

Diskusjoner

Så vidt vi vet, er dette den første studien for å vurdere om en sammenheng mellom et legemiddel mot depresjon og magekreft i et stort kors -National database justering for flere konfunderende faktorer. Vårt primære funn er at vi ikke var i stand til å identifisere noen sammenheng mellom antidepressive resepter og økt (eller redusert) magekreftrisiko. Mangelen på en sammenheng mellom antidepressant eksponering og magekreft risiko forble etter justering for forskjellige antidepressiva kumulative dosering.

Den generelle mangelen på en sammenheng mellom antidepressant eksponering og magekreft er retnings konsistent med funn fra to tidligere rapporter [15 , 16]. For eksempel, Vaughan et al
. rapportert at TCA resept ikke øke mage Cardia adenokarsinom risiko i en populasjonsbasert kasus-kontrollstudie med 260 tilfeller (justert OR = 0,3; 95% KI = 0,1 til 1,2) [15]. En begrensning er imidlertid av den foregående rapporten er at bare tre emner innenfor kreft gruppen noensinne ble foreskrevet en TCA, heve sterk mulighet for en underpowered studien. Våre større studie (dvs. 882 personer som brukte TCA i 49342 kreftpasienter) rapportert lignende funn.

I Finland Haukka et al
. gjennomført en rekord kobling studie med 594 magekrefttilfeller [16]. RR av magekreft i høyeste eksponering kategori til SSRI (mer enn 1460 dager) var 1,16 (95% CI = 0,49 til 2,76). Men sammenlignet med sine studier, vår store utvalg på personer med magekreft (26289 tilfeller) gjort oss i stand til å ytterligere undergruppe individer foreskrevet ikke-SSRI inn: SNRI, TCA, RIMA, SARI, Nassa, og NDRI. Til tross for forskjellene mellom rasemessige, etniske og kulturelle grupper, resultatene fra vår studie, som var i stor grad en Han-kinesiske befolkningen, cohere med resultater med europeiske prøvene.

Vi observerte at i tillegg til å ha en ikke-heving av kreftrisiko, var det en svak nedgang i total kreftrisiko forbundet med SSRI resept (≧ 28 DDD gruppe og ≧ 84 DDD gruppe), TCA resept (≧ 28 DDD-gruppen) og trazodon resept (≧ 168 DDD gruppe). De foregående resultater bør imidlertid tolkes med forsiktighet som utvalgsstørrelsene var relativt små (dvs. trazodon). Videre fant vi ikke en "dose-responskurve" i den utstrekning større eksponering, som proxy ved større antidepressiv kumulative dosering ble ikke assosiert med redusert risiko. Tilgjengelige prekliniske studier gir bevis retnings konsistent med hypotesen om at SSRI, SNRI, og TCA-preparater kan ha mage-beskyttende effekt [4-8]. De foregående mage-beskyttende effekt, men trenger å bli tatt i en klinisk sammenheng som replicative bevis indikerer også at SSRI eksponering er assosiert med økt øvre gastrointestinal blødning [10, 12]. Videre ble sammenhengen mellom SSRI resept og øvre GI blødning, som differensielt rammer eldre befolkninger som samtidig bruker legemidler kjent for å påvirke chemostatis absorbert etter relativt kort tids eksponering for antidepressiva (dvs. 7 dager) [13].

I vår nåværende analysen vi videre subgrouped prøven i henhold til magesår historie. Vi klarte ikke å finne noen sammenheng mellom SSRI, TCA, SNRI, og en historie med peptic magesår sykdom og magekreft.

Begrensninger og styrker

Det er flere metodiske begrensninger som påvirker slutninger og tolkninger som kan trekkes fra våre data. For eksempel ble flere konfunderende faktorer som livsstil, kosthold, yrke og røyking ikke kjøpt i vår database. For det andre, kanskje ved hjelp av apotek poster som representerer dispenserer data overvurdere antidepressiva kumulative doser fordi stoffet tilslutning ikke kunne fastslås. Tredje, vi separat analysert magekreftrisiko av forskjellige antidepressiva klasser, og relativt liten andel av SNRI, Nassa og NDRI bruk kan svekke kraften i statistikk i disse tre klassene.

Sterke av våre data er at vår resultatene er hentet fra en populasjonsbasert nested case-control design og sosio-demografiske data, diagnosekoder, medisinske prosedyrer og medisinske reseptbelagte data ble hentet fra NHIRD. Muligheten for tilbakekalling og utvalgsskjevhet ble redusert via denne metoden. Til tross for det store prøvestørrelse sammen med kravet om at medisinsk diagnose etablert av en lege, bruken av ICD-9-CM begrenser husker skjevheter. En annen styrke med vår studie var at vi var i stand til å se på tidsmessige forholdet mellom antidepressant eksponering og magekreft, noe som gir et forslag, men absolutt ikke bekreftelse, kausalitet hvis den eksisterte.

Konklusjon

Oppsummert vår studie viser at det ikke var noen sammenheng mellom risiko for magekreft og forskrivning av antidepressiva. Våre resultater er svært klinisk relevant grad at det i enkelte deler av verden, er antidepressiva resept øker med flere voksne som får antidepressiva for lengre perioder av gangen. Vi mener at det ikke foreligger en sammenheng mellom antidepressant resept og magekreft gir tillit til at svært alvorlig mage patologi ikke ville være forventet med lengre sikt antidepressant eksponering.

• PLoS ONE: Massive Endoskopisk Screening for Esophageal og Gastric Kreft i en høy-risiko-området i Kina
• PLoS ONE: Påvisning og karakterisering av metastatisk kreft celler i Mesogastrium av magekreft Pasienter