PLOS ONE: Os antidepressivos e câncer gástrico: A Case-Control estudo nacional de Base Populacional Nested

Abstract

Fundo

Para nosso conhecimento, nenhum estudo epidemiológico relatou sobre se uma associação entre a exposição antidepressivo e câncer gástrico existe. Aqui, pretendemos investigar a possível associação entre a exposição antidepressivo ea incidência de câncer gástrico.

Métodos

Usando um desenho caso-controle, foram identificados 26289 casos com câncer gástrico e 127984 controlos de Taiwan Banco de Dados de Seguro de Saúde nacional de Pesquisa (NHIRD). Os dados foram analisados ​​usando um modelo de regressão logística condicional ajuste para possíveis fatores de confusão.

Resultados

Nós encontramos o uso de antidepressivos não aumentam o risco de câncer gástrico. A falta de uma associação entre a prescrição de antidepressivos e elevada incidência de câncer gástrico foi aparente para toda a inibidores da recaptação de serotonina (ISRS), agentes tricíclicos (ADTs), inibidores seletivos da recaptação de serotonina, noradrenalina (SNRIs), inibidores reversíveis da monoamina oxidase A (RIMA) , trazodona, mirtazapina e bupropiona. Houve uma ligeira diminuição dos riscos de câncer gástrico de uso SSRIs (≧ 28 grupo DDD, OR ajustado = 0,87; IC95% = 0,78-0,96). análise de sensibilidade mostrou SSRIs, TCAs, e SNRIs não aumentar os riscos de câncer gástrico significativamente, mesmo no grupo com histórico de úlcera péptica.

Conclusões

Uma associação entre a exposição antidepressivo e câncer gástrico não era aparente no esta análise

Citation:. Hsieh YH, Chiu WC, Lin CF, Chan HL, Liang HY, Lee Y, et al. (2015) Antidepressivos e câncer gástrico: Um Estudo de Caso Nested-Control Nationwide de Base Populacional. PLoS ONE 10 (11): e0143668. doi: 10.1371 /journal.pone.0143668

editor: Kenji Hashimoto, Centro Universitário Chiba para a Saúde Mental Forense, JAPÃO

Recebido: 27 de agosto de 2015; Aceito: 06 de novembro de 2015; Publicação: 25 de novembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Hsieh et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é a terceira e quinta causa mais comum de mortalidade atribuível ao câncer em homens e mulheres, respectivamente, resultando em 738000 mortes por ano em todo o mundo [1]. Foi identificado que a doença úlcera péptica é um factor de risco para o cancro gástrico incidente. Um grande estudo de coorte na Suécia relataram que pacientes com úlcera gástrica tem um valor aproximado de 10 vezes maior risco de câncer gástrico nos primeiros 2 anos após o diagnóstico da úlcera péptica em comparação com aqueles sem úlcera péptica [2]. Um estudo de coorte separada de Taiwan informou que o risco relativo para câncer gástrico foi 1,49-1,82 em indivíduos com úlcera gástrica em comparação com aqueles sem [3].

Além de estudos que relatam a relação entre a doença úlcera gástrica e gástrica câncer, outros estudos têm relatado sobre uma possível associação entre a prescrição de antidepressivos ea incidência de câncer gástrico. evidência pré-clínica indicam que a exposição aos antidepressivos [e.g. agentes triciclicos (TCAs), inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e inibidores selectivos da recaptação da serotonina-norepinef rina (SNRIs)] está associado com efeitos gastro-protectora [4-8]. Especificamente, o aumento dos sistemas antioxidantes inatas, bem como a redução da secreção gástrica tem sido proposto como mecanismos que medeiam o efeito gastroprotector de antidepressivos [8].

resultados muito diferentes foram publicadas por Takeuchi et ai, que relataram que paroxetina agravada induzida por indometacina danos antral em ratos, com uma hipótese de que o efeito foi mediado através da activação dos receptores 5HT3 [9]. Os resultados dos relatórios originais e artigos de revisão têm consistentemente identificado uma associação entre a exposição SSRI e hemorragia digestiva alta; o risco de que foi exacerbada pela exposição concomitante de agentes anti-inflamatórios, anti-coagulantes e agentes antiplaquetas [10]. Em um estudo de coorte de base populacional na Dinamarca, a utilização combinada de um SSRI e não esteróides anti-inflamatórios ou uma dose baixa de aspirina aumentou o risco para 12,2 (IC 95% = 7,1-19,5) e 5,2 (IC 95% = 3,2-8,0 ) [11]. Os resultados de uma meta-análise recente apoiar mais o resultado exposto, indicando que há um aumento no risco de tanto nos estudos de caso-controlo (OR = 1,66, IC 95% = 1,44-1,92) e de coorte (OR = 1,68, 95% IC = 1,13-2,50), e o risco de hemorragia gastrointestinal superior foi aumentada com a utilização de ambos os medicamentos SSRIs e NSAID (OR Cl = 4,25, 95% = 2,82-6,42) [12]. Recentemente, um estudo de caso-cruzado em Taiwan informou que a exposição SSRIs de curto prazo (ou seja, 7-28 dias) foi significativamente associada com sangramento gastrointestinal superior [13].

Um derivado da coleção anterior das observações é a testável hipótese de que a exposição antidepressivo pode estar associado com alterações malignas. Um grande estudo prospectivo de coorte na Dinamarca deleitava não global aumentou o risco de câncer entre os usuários de antidepressivos, com exceção de um possível efeito de antidepressivos tricíclicos e antidepressivos tetracíclicos no linfoma não-Hodgkin [14]. Um estudo de caso-controle de base populacional relataram que o uso de antidepressivos tricíclicos não aumentar o risco de incidente gástrica adenocarcinoma da cárdia. Uma limitação, contudo, nesta análise foi um tamanho de amostra relativamente pequenos [15]. A linkage da Finlândia utilizando bancos de dados em todo o país não identificaram qualquer associação entre a exposição antidepressivo e carcinoma gástrico incidente [16]. Além disso, dados experimentais relatado que a mirtazapina impedido indução de adenocarcinoma por N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina (MNNG) em ratos a uma maior extensão do que a cisplatina [17].

A prevalência relativamente alta de cancro gástrico em alguns países /regiões, bem como os relatórios pré-clínicos e epidemiológicos associados preliminares tentam determinar se os antidepressivos têm (ou redução) de aumento de risco de efeitos sobre o câncer gástrico deu o impulso necessário para a análise aqui. Procurou-se determinar se qualquer associação existente entre a exposição antidepressivo e câncer gástrico em um grande grupo transnacional de adultos registrados no Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde do Taiwan (NHIRD). Nós também levou em consideração vários fatores de confusão que pode ter inadvertidamente afetadas desfechos de interesse.

Materiais e Métodos

população Origem e

O programa de Seguro Nacional de Saúde em Taiwan tem sido operação desde 1995. cobriu mais de 23 milhões de habitantes em 2010, o que representou aproximadamente 99% da população de Taiwan. O estudo nacional de base populacional aninhado caso-controle NHIRD contém informações abrangentes de saúde, tais como dados sócio-demográficos dos pacientes, os códigos de diagnóstico, procedimentos médicos e prescrições é registrado no NHIRD. A população deste estudo foi derivado do NHIRD entre 1 de Janeiro de 1997, e 31 de dezembro de 2008. O conjunto de dados do estudo não inclui informações de identificação do paciente tornando assim desnecessária a obter a aprovação de um conselho de revisão instituição.

casos de câncer gástrico e controles

Em Taiwan, os pacientes com diagnóstico de câncer definitiva seria registrado no Registro doença catastrófica e solicitar um certificado de doença catastrófica.

Nós definidos casos de câncer gástrico pela CID 9-CM (151.xx) a partir NHIRD, e confirmou o diagnóstico por ligação à doença catastrófica Registry Dataset. Os casos foram definidos como recém-diagnosticados com câncer gástrico entre 1 de Janeiro de 1999 e 31 de dezembro de 2008. Os indivíduos com câncer gástrico que tinham quaisquer diagnósticos de câncer anteriores no conjunto de dados entre 01 de janeiro de 1997 e 31 de dezembro, foram excluídos de 1998. A data da primeira reivindicação câncer gástrico foi definida como a data de índice.

Foi utilizado um método de amostragem densidade de incidência para cada caso de câncer gástrico e selecionados aleatoriamente cinco controles sem diagnóstico de câncer gástrico na data índice de casos de cancro gástrico [18]. O conjunto de dados para a população de 1 milhão de amostras de controle foi abatido aleatoriamente a partir de toda a população NHI, e os membros que estavam livres de um diagnóstico de câncer foram selecionados para a população de controle. Os controles foram pareados individualmente com casos de câncer gástrico por ano de nascimento e sexo (Fig 1).
Exposição

'Os antidepressivos

Os antidepressivos (N06A) foram identificados com base no sistema de classificação Anatomical Therapeutic Chemical. Os dados de exposição ao antidepressivo e informação relacionada com drogas (isto é, a dose cumulativa) foi recuperada a partir do NHIRD. No nosso estudo, os antidepressivos foram classificados em SSRIs (por exemplo, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, escitalopram, e sertralina), SNRI (por exemplo, a duloxetina e venlafaxina), nassa (por exemplo mirtazapina), ACTs (por exemplo, amitriptilina, clomipramina, imipramina, dotiepina, doxepina, maprotilinem e melitraceno), SARI (por exemplo, trazodona), RIMA (por exemplo, moclobemida), e NDRI (por exemplo, bupropiona).

a fim de evitar viés protopático, todas as exposições de drogas na duração de um ano imediatamente antes da data índice foram excluídos [19]. A exposição de cada paciente a um antidepressivo foi determinada utilizando a dose cumulativa de antidepressivos, que é quantificada por uma dose diária definida [DDD] [20]. As doses cumulativas foram projetados para quatro doses de exposição classificados: (1) ≧ 28 DDD, (2) ≧ 84 DDD, (3) ≧ 168 DDD, (4) ≧ 336 DDD

Os dados demográficos e potenciais. fatores de confusão

Foram extraídos variáveis ​​sócio-demográficas dos pacientes, incluindo idade, sexo, faixa de renda e urbanização do NHIRD. comorbidades físicas e mentais, procedimentos e outro uso de medicação foram considerados como fatores de confusão e avaliada usando ambulatoriais e reivindicações de internamento registros antes da data índice. Listamos distúrbios e transtornos de ansiedade depressiva como transtornos mentais comorbidade, e ajustado para diabetes mellitus tipo 2 (DM2), hipertensão, hipercolesterolemia, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária (CHD), úlcera péptica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença renal crônica (DRC), cirrose hepática, e acidente vascular cerebral (AVC). A administração de drogas potencialmente de confusão, incluindo os inibidores da bomba de protões (IBP), a terapia tripla para a erradicação da H. pylori (combinação de IBP, amoxicilina e claritromicina), medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), aspirina e estatina que prescritos antes da data índice também foi confirmada. Além disso, houve uma associação positiva entre o consumo abusivo de álcool eo risco de câncer gástrico [21], mas o status beber álcool não foi documentada na NHIRD; em vez disso, foram examinados distúrbios relacionados com o álcool.

A análise estatística

estatísticas descritivas dos casos de câncer gástrico e controles foram relatados em termos de suas características demográficas, comorbidades, uso médico e álcool.

para saber se há alguma associação entre antidepressivos uso eo risco de câncer gástrico, foi utilizado o procedimento PHREG do SAS (versão 9.2) para realizar modelos de regressão logística condicional. As diferentes classes de antidepressivos uso e quatro doses cumulativas foram avaliados separadamente. odds ratio corrigidos são avaliados com ajuste para dados demográficos e fatores de confusão.

O valor de p inferior a 0,05 ou um intervalo de confiança de 95% (CI) foi usado para indicar significância estatística. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS versão 9.2 (SAS Institute, Cary, NC):

Resultados

Casos e controles foram pareados com base no sexo e idade.; Foram identificados um total de 26289 casos com diagnóstico de câncer e controles 127984 gástricas entre 1 de Janeiro de 1997, e 31 de dezembro de 2008. Os dados demográficos descritivas, por exemplo, idade, sexo, renda e urbanização, são apresentados na Tabela 1. A média de idade na primeira vez diagnóstico de câncer gástrico foi de 58,2 ± 13,6 anos; os machos apresentaram maior risco de câncer gástrico (masculino: 57,13%; mulheres: 42,87% no grupo casos).

Nós fornecemos informações descritivas que se refere a distúrbios mentais e físicos comorbidades e uso de medicamentos (exceto antidepressivos) em tabela 2. as taxas de incidência de diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, úlcera péptica, asma, DPOC, doenças relacionadas com o álcool, DRC, cirrose do fígado foram significativamente mais elevados no grupo do cancro do que no grupo de controlo. Além disso, os indivíduos com câncer gástrico também foram significativamente mais propensos a ter recebido mais PPIs, terapia tripla (combinação de claritromicina, amoxicilina e PPIs) e AINEs.

Os principais resultados são apresentados na Tabela 3, com a resultados após ajuste com a urbanização, renda, hipertensão, diabetes, hipercolesterolemia, doença renal crônica, úlcera péptica e transtorno depressivo. o número de casos pequenos já havia sido prescrito mirtazapina e bupropiona pelo menos um ano antes da data de índice (< 0,1%). Não houve diferença significativa entre casos e controles de câncer, independentemente da dose acumulada em SNRIs, RIMA, mirtazapina e bupropiona tratamentos. Houve uma ligeira diminuição dos riscos de câncer gástrico de SSRIs usar (≧ 28 DDD, OR ajustado = 0,87; IC95% = 0,78-0,96; ≧ 84 DDD, OR ajustado = 0,86; IC95% = 0,75-0,97), o uso TCAs (≧ 28 DDD, OR ajustado = 0,89; IC95% = 0,82-0,96) e uso de trazodona (≧ 168 DDD, OR ajustado = 0,64; IC95% = 0,45-0,90)

Para explorar ainda mais as relações entre. antidepressivos utilização, úlcera péptica e cancro gástrico, foi realizada a análise sensível dos antidepressivos no risco de cancro gástrico em pacientes com ou sem úlcera péptica (Tabela 4). Três classes de antidepressivos (SSRIs, SNRIs e TCAs) foram escolhidos devido a antidepressivos recentes usando tendências. Nós não encontrou qualquer associação /interação entre a prescrição de antidepressivos, úlcera péptica e câncer gástrico. Só uso IRSNs foi ligeiramente associada ao aumento do risco de câncer gástrico em pacientes que tinham história de úlcera péptica (≧ 28 DDD, OR ajustado = 1,26; IC95% = 0,73-2,16; ≧ 84 DDD, OR ajustado = 1,36; IC95% = 0,73-2,53; ≧ 168 DDD, OR ajustado = 1,34; IC95% = 0,62-2,93; ≧ 336 DDD, OR ajustado = 2,00; IC95% = 0,77-5,20); a associação anterior manteve-se insignificante em todas as quatro doses cumulativas.

Discussão

Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo para avaliar se existe uma associação entre a prescrição de antidepressivos e câncer gástrico em uma grande cruz banco de dados -national ajuste para múltiplos fatores de confusão. Nossa conclusão principal é que não fomos capazes de identificar qualquer associação entre a prescrição de antidepressivos e aumentou (ou diminuiu) o risco de câncer gástrico. A falta de uma associação entre a exposição antidepressivo eo risco de câncer gástrico permaneceu após o ajuste para diferentes dosagem cumulativa antidepressivo.

A falta geral de uma associação entre a exposição antidepressivo e câncer gástrico é direcionalmente consistentes com os resultados de dois relatórios anteriores [15 , 16]. Por exemplo, Vaughan et al
. informou que TCAs receita não aumentou o risco cárdia adenocarcinoma gástrico em um estudo caso-controle de base populacional com 260 casos (OR ajustada = 0,3; IC95% = 0,1-1,2) [15]. A limitação, no entanto, do relatório anterior é que apenas 3 indivíduos dentro do grupo de câncer já foram prescritos um TCA, levantando a forte possibilidade de um estudo de fraca potência. Nosso estudo maior (ou seja, 882 pessoas TCAs usado em 49342 doentes com cancro) relatou resultados similares.

Na Finlândia, Haukka et al
. realizou um estudo record linkage envolvendo 594 casos de câncer gástrico [16]. O RR de câncer gástrico na categoria mais alta exposição a SSRIs (mais de 1.460 dias) foi de 1,16 (IC 95% = 0,49-2,76). No entanto, em comparação com o estudo, o tamanho da amostra grande de indivíduos com câncer gástrico (26289 casos) nos permitiu mais indivíduos do subgrupo prescritos não-SSRIs em: SNRIs, TCAs, RIMA, Sari, Nassa, e NDRI. Não obstante as diferenças entre os grupos raciais, étnicos e culturais, os resultados do nosso estudo, que foi em grande parte uma população chinesa Han, coerente com resultados com amostras europeias.

Foi observado que, além de ter um não-elevação do o risco de câncer, houve uma ligeira diminuição no risco geral de câncer associado com SSRI prescrição (≧ 28 grupo DDD e ≧ 84 grupo DDD), TCAs prescrição (≧ 28 grupo DDD) e prescrição trazodona (≧ 168 grupo DDD). Os resultados indicados acima deve, no entanto, ser interpretados com cautela como as dimensões das amostras eram relativamente pequenas (isto é, trazodona). Além disso, não encontramos uma "curva dose-resposta" na medida em que uma maior exposição, como aproximada pela maior dose cumulativa antidepressivo, não foi associada a risco reduzido. Disponível estudos pré-clínicos fornecem evidências direcionalmente consistentes com a hipótese de que SSRIs, SNRIs e TCAs pode ter efeitos gastro-protetora [4-8]. Os efeitos gastro-protectora anteriores, no entanto, devem ser tomadas em um contexto clínico como prova replicativo também indica que a exposição SSRIs está associado ao aumento hemorragia digestiva alta [10, 12]. Além disso, a associação entre ISRS prescrição e hemorragia gastrointestinal superior, que afeta diferencialmente populações mais velhas receber medicações concomitantes conhecidos por afetar chemostatis foi absorvida após exposição relativamente curto prazo para antidepressivos (ou seja, 7 dias) [13].

nossa análise atual que subagrupados ainda mais a amostra de acordo com a história de úlcera péptica. Nós não conseguimos encontrar qualquer associação entre SSRIs, TCAs, SNRIs, e uma história de doença péptica-úlcera e câncer gástrico.

Limitações e pontos fortes

Existem várias limitações metodológicas que afetam inferências e interpretações que podem ser extraídas nossos dados. Por exemplo, vários fatores de confusão, tais como estilo de vida, dieta, ocupação e tabagismo não foram adquiridas na nossa base de dados. Em segundo lugar, usando registros de farmácia que representam dados de distribuição pode superestimar antidepressivos doses cumulativas porque aderência aos medicamentos, não pôde ser determinado. Em terceiro lugar, foram analisados ​​separadamente os riscos de câncer gástrico de classes de antidepressivos distintos, ea percentagem relativamente pequena de SNRIs, Nassa e NDRI uso pode enfraquecer o poder de estatísticas nestas três classes.

Pontos fortes de nossos dados são de que a nossa resultados são extraídos de um projeto de base populacional aninhado caso-controle e dados sócio-demográficos, códigos de diagnóstico, procedimentos médicos e dados de prescrição médica foram extraídos NHIRD. A possibilidade de recall e viés de seleção foi reduzida através deste método. Não obstante o grande tamanho da amostra, juntamente com a exigência de que o diagnóstico médico estabelecido por um médico, à utilização dos atenua ICD-9-CM recordar preconceitos. Outro ponto forte do nosso estudo foi que fomos capazes de olhar para a relação temporal entre a exposição antidepressivo e câncer gástrico, proporcionando uma sugestão, mas certamente não confirmação, de causalidade se existisse.

Conclusão

Em resumo, nosso estudo demonstra que não houve associação entre o risco de câncer de estômago e a prescrição de medicamentos antidepressivos. Os nossos resultados são altamente clinicamente relevante, na medida em que, em algumas regiões do mundo, está a aumentar prescrição antidepressivo com mais adultos tratados com antidepressivos por longos períodos de tempo. Acreditamos que a ausência de uma associação entre a prescrição de antidepressivos e câncer gástrico fornece confiança de que a patologia gástrica muito grave não seria de esperar com a exposição antidepressivo longo prazo.

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