PLoS ONE: prognostische waarde van perineurale Invasion bij maagkanker: een systematische review en meta-Analysis

De abstracte

Achtergrond

De prognostische rol van perineurale invasie bij maagkanker is omstreden. Hier presenteren we een systematische review en meta-analyse van de associatie tussen perineurale invasie en overleving in resectable maagkankerpatiënten.

Methods

Een uitgebreid literatuuronderzoek naar relevante rapporten gepubliceerd tot april 2013 werd uitgevoerd met behulp van PubMed, Embase, Web of Science en Wanfang data. Studies die de rol van perineurale invasie met een steekproef van meer dan 100 onderzoeken werden opgenomen en geanalyseerd.

Resultaten

Een totaal van 30.590 maagkanker patiënten die curatief gastrectomie hadden ondergaan 20-4 studies werden opgenomen. De gemiddelde snelheid van perineurale invasie positief was 40,9% (6,8% -75,6%). Veertien studies onderzochten de algehele overleving niet aangepast voor andere variabelen in 23.233 maagkankerpatiënten. De relatieve risico schattingen varieerden 0,568-7,901 met een gecombineerde random effects schatting van 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, P = 0,000). Het effect van perineurale invasie op de totale overleving gecorrigeerd voor andere prognostische factoren werd gemeld in 17 studies waarin 8551 gevallen. Het gevaar schattingen varieerden 0,420-8,110 met een gepoolde willekeurige effecten Schattingen van 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000). Er was heterogeniteit tussen de studies (Q = 49,22, I-squared = 67,5%, p = 0,000). Ziektevrije overleving werd onderzocht aangepast in vier studies waarin 9083 gevallen en de samengevoegde vaste hazard ratio schatting was 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000).

Conclusie

perineurale invasie is een onafhankelijke prognostische factor die de totale overleving en ziektevrije overleving van maagkanker patiënten die curatieve resectie hadden ondergaan. Dit effect is onafhankelijk van lymfeklierstatus tumorgrootte en de diepte van invasie alsook diverse andere biologische variabelen multivariate analyse. Grote prospectieve studies zijn nu nodig om perineurale invasie als een onafhankelijke prognostische marker voor maagkanker vast te stellen

Visum:. Deng J, U Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) prognostische waarde van perineurale Invasion bij maagkanker: een systematische review en meta-analyse. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10.1371 /journal.pone.0088907

Editor: Pankaj K. Singh, Universiteit van Nebraska Medical Center, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 11 augustus 2013; Geaccepteerd: 13 januari 2014; Gepubliceerd: 21 februari 2014

Copyright: © 2014 Deng et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door Medical Science and Technology Program van Health Bureau van de provincie Zhejiang (No.2013KYB118) toegekend (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) en Geneeskunde Onderzoek Fonds Projecten door Administration verleend voor Traditionele Chinese Geneeskunde van Zhejiang Province (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is de vierde meest voorkomende kanker wereldwijd en ook de tweede belangrijke oorzaak van kanker-gerelateerde sterfte in Azië. Hoewel onderging radicale resectie, de meeste van maagkanker patiënten zullen sterven van herhaling en metastase, met een 5-jaars totale overleving niet meer dan 50% voor resectable patiënten in China [1].

perineurale invasie (PNI) is de werkwijze neoplastische invasie van zenuwen en een onder erkende wijze van metastatische verspreiding [2]. Tot nu toe, het onderzoek van de PNI pathogenese is nog in de kinderschoenen. Echter, PNI blijkt gerelateerd te zijn aan een agressieve tumor fenotype en slechte prognose bij verscheidene tumoren, met name hoofd en nek en prostaatkanker.

In maagkanker, de prognostische betekenis van PNI was onderzocht in een enkele studies, maar ze hadden niet bereikt consensus. Ahmet Bilici vond dat de mediane overleving van PNI-positieve patiënten is veel korter dan die van PNI- negatieve en aangetoond dat PNI een nuttig prognostische factor voor curatieve maagkanker [3]. In de studie van Duraker, hoewel de positiviteit van PNI is 59,6% en de progressie van maagcarcinoom, de incidentie van PNI verhoogd, heeft PNI geen extra prognostische informatie aan de klassieke parameters [4].
het doel van ons onderzoek was om de prognostische rol van PNI bij maagkanker evalueren door een systematische herziening van de beschikbare gegevens. We identificeerden alle gepubliceerde rapporten die de relatie tussen PNI en prognose bij maagkanker beoordeeld en een meta-analyse met standaard statistische technieken. Een protocol werd ontwikkeld bij voorbaat van de onderzoeksvraag - 'Is PNI een onafhankelijke prognostische factor voor overleving van maagkanker patiënten die curatieve maagresectie hadden ondergaan?'

Methods

We hebben gehandeld. de aanbevelingen van de Preferred Reporting items voor systematische reviews en meta-analyses (PRISMA) verklaring [5]. De checklist van items in meta-analyse beschikbaar in checklist S1 was. Inclusie criteria en methoden van de analyses werden vooraf bepaald.

Literature zoeken Strategy

We zochten elektronische databases PubMed, Embase, Web of Science en Wanfang gegevens voor studies in dit systeem beoordeling op te nemen en meta-analyse. De bovenste uiterste datum van 30 april 2013 werd toegepast, zonder een lagere uiterste datum. Gepubliceerde artikelen in het Engels en Chinees werden doorzocht. Een overzicht van literatuurlijsten werd ook uitgevoerd. Zoekopdrachten zijn de termen "maagkanker perineurale invasie" en zoekgegevens te zijn ( "maag nieuwvormingen" [MeSH Woorden] OR ( "maag" [All Fields] AND "gezwellen" [All Fields]) OR "maag gezwellen" [All Fields] OR ( "maag" [All Fields] AND "kanker" [All Fields]) OR "maagkanker" [All Fields]) AND perineurale [Alle velden] en de invasie [All Fields].

subsidiabiliteitscriteria

Om in aanmerking te komen voor opname in dit systeem review en meta-analyse, moet een onderzoek: (1) onderzoek naar de associatie van PNI met de totale overleving (OS) of ziektevrije overleving (DFS) van maagkanker patiënten die had curatieve gastrectomy ondergaan. (2) beoordeelt de PNI bij maagkanker weefsel verkregen door chirurgische resectie. (3) Het verslag van HR of met voldoende gegevens om het HR te schatten. (4) bevatten meer dan 100 patiënten. Beoordelingen, slechte kwaliteit artikelen of artikelen die zijn herhaalde gegevens uit dezelfde populatie werden uitgesloten ,. Samenvattingen van alle kandidaat-artikelen werden gelezen door twee onafhankelijke lezers (JD en QHY). Artikelen die niet gecategoriseerd kunnen worden gebaseerd op de titel en samenvatting alleen al werden opgehaald voor full-text beoordeling. Meningsverschillen werden opgelost door consensus tussen de twee lezers.

Data Extraction and Quality Assessment

Twee reviewers (JD en QHY) onafhankelijk van elkaar gehaald de gegevens van de opgenomen studies. De volgende informatie werd gehaald uit elke opgenomen studeren: onderzoek kenmerken (eerste auteur, jaar van uitgave, onderzoeksopzet, inclusie criteria, aantal patiënten, de follow-up tijd), kenmerken van de patiënt (leeftijd, geslacht, mate van lymfeklier metastase, PNI positief tarief enz.), de behandeling karakteristieken (operatie, chemotherapie en radiotherapie), onderzoeksopzet (PNI opsporingsmethode), statistische analyse (Univariate en /of Multivariate analyse van statistische gegevens). Studie kwaliteitsvolle werd onafhankelijk beoordeeld door twee onderzoeken (JD en QHY) volgens de Newcastle-Ottawa kwaliteitsbeoordeling schaal [6]

Statistische analyses

Meta-analyse werd uitgevoerd met behulp van de DerSimonian. - Laird random effects model [7] .Statistical analyses werden uitgevoerd met behulp van Stata versie 11.0 (Stata corp LP. Texas. USA.). Gepoolde schattingen van de HRs werden verkregen door vaste-effect of random-effecten meta-analyse op basis van heterogeniteit met behulp van de inverse-variantie weging methode op basis van gepubliceerde betrouwbaarheidsintervallen voor het uur. Voor de studies die de HR rapporteerden maar niet voldoende gegevens over de overleving te verschaffen door PNI status geschat aan de HV en betrouwbaarheidsintervallen volgens de werkwijze van Parmer et al [8].

Q statistische testen en I -squared statistische werden gebruikt om de heterogeniteit van deze studies wordt, indien P > 0,05, betekent dit onderzoek weinig heterogeniteit en vaste-effectmodel (inverse variantie) worden gebruikt in statistische analyse; indien deze studies had grote heterogeniteit, de oorzaak van heterogeniteit geanalyseerd [9], [10]. Een I-squared waarde > 50% werd beschouwd als een aanzienlijke heterogeniteit tussen studies vertegenwoordigen, I-squared waarde < is 70% van mening dat heterogeniteit tussen studies kon worden aanvaard [11]. Publicatie en selectie vertekening werden onderzocht door middel van een trechter plot door Egger's en test Begg's [12], [13].

Resultaten

Literatures Informatie

Driehonderd zesenveertig artikels werden aanvankelijk geïdentificeerd met behulp van de zoekstrategie hierboven. Tweehonderd en zesennegentig van die werden uitgesloten als gevolg van niet-maag-gerelateerde studies, niet-originele artikelen (beoordeling, letter), of na herhaalde gegevens uit dezelfde populatie door het lezen van titels en abstracts. Na het lezen van volledige teksten van potentieel in aanmerking komende artikelen, wanneer die klein formaat of van slechte kwaliteit zijn of geen gerelateerde uitkomst of konden niet worden gehaald werden uitgesloten en uiteindelijk 24 studies werden opgenomen in deze systematische review en meta-analyse [3], [ ,,,0],4], [14] - [35] (figuur 1)

Studiekarakteristiek

In de 24 opgenomen studies, Zeventien waren gebaseerd op de Aziatische bevolking [3], [4], [. ,,,0],14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], waren er vijf van Europa [15], [16], [18] - [20] en de andere twee waren uit Amerika [30], [34]. Een totaal van 30.509 patiënten met een mediaan van 319,5 (varieerde 142-10728) werden opgenomen, ongeveer tweederde waren mannelijke patiënten. De snelheid van lymfeklier metastase was 62,1% (0-83,04%). Een gemiddelde van 40,9% (6,8% -75,6%) van de patiënten waren PNI positief. Tweeëntwintig studies gebruikt lichtmicroscoop hematoxyline en eosine (HE) kleuring te PNI, twee gebruikte lichtmicroscopie laminine kleuring beoordelen. PNI werd beoordeeld als positief wanneer kankercellen intra- werden waargenomen in de perineurium of neurale bundels. Met betrekking tot behandelingen, elf studies gebruikte chirurgie alleen, negen studies gebruikten chirurgie met of zonder adjuvans chemotherapie, terwijl de andere vier studies gebruikten chirurgie met of zonder adjuvante chemotherapie en radiotherapie. De kenmerken van de opgenomen studies zijn samengevat in tabel S1 en de statistische analyse van gegevens in tabel S2.

Systemische review en meta-analyse

Veertien studies [14], [15], [17 ], [19], [22] - [25], [28] - [31], [32], [35] onder 23.233 patiënten meldden het effect van PNI OS in univariate analyse variërend 0,568-7,901. Dertien artikelen ondersteund PNI was een voorspellende factor voor OS bij maagkanker patiënten die curatieve resectie hadden ondergaan. Een artikel uit Spanje heeft deze conclusie niet trekken. De samengevoegde random effecten schatting was 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, P = 0,000), die demonstreerde PNI was een onafhankelijke factor die van invloed OS van maagkanker. Er was echter bewijs voor significante heterogeniteit tussen de studies (P = 0,000). Er was geen bewijs voor publicatie vertekening (P = 0,913 in Test Begg's, P = 0,469 in de test Egger's)

In de zeventien studies [3], [4], [16] [18], -. [ ,,,0],23], [25] - [28], [30], [31], [34], [35] meldde het effect van PNI OS in multivariate analyse voor andere risicofactoren, elf ondersteund PNI een onafhankelijke factor tijdens de zes andere niet. Zeventien studies waaronder 8551 patiënten melding gemaakt van het effect van PNI op de OS in analyses gecorrigeerd voor andere risicofactoren. De aangepaste HR ramingen voor OS uit deze studies varieerde 0,460-8,110. De samengevoegde random effecten schatting was 1,484 (95% Cl = 1,237-1,781, P = 0,000), waarbij PNI toonde een onafhankelijke factor OS maagkanker die curatieve operatie (figuur 2) hadden ondergaan. Er was heterogeniteit tussen de studies (Q = 49,22, I-squared = 67,5%, p = 0,000). Geen bewijs voor publicatie vertekening (P = 0,064 in Test Begg's, P = 0,078 in de test Egger's) werd gedetecteerd (Figuur 3).

Als we gestratificeerd de studies van etniciteit, de gepoolde HR voor de Aziatische (elf studies) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (95% CI = 1,275-2,024) (P = 0,000) (Figuur 4). Er was heterogeniteit tussen de studies (Q = 28,04, I-squared = 64,3%, p = 0,002). Geen bewijs voor publicatie voorspanning (P = 0,087 Getest Begg's, p = 0,052 in de test Egger) gedetecteerd (Figuur 5). De samengevoegde HR voor patiënten die niet-Aziatische (zes studies uit Europa en Amerika) [16], [18] - [20], [30], [34] was 1,300 (95% Cl = 0,935-1,808) (P = 0,119) (figuur 6). Heterogeniteit werd gevonden in deze groep (Q = 18,96, I-squared = 73,6%, p = 0,002). Er was geen bewijs voor publicatiebias (P = 0,26 Getest Begg's, p = 0,747 in de test Egger's) (figuur 7). Er bestaat significant verschil tussen de Aziatische en niet-Aziatische. Betekent PNI onafhankelijk getroffen OS Aziatische maagkanker patiënten, terwijl dit effect niet statistisch betekenis niet-Aziatische patiënten.

Er waren slechts vier studies die de effecten van PNI op DFS, waarbij 9083 patiënten uit Korea omvatten gerapporteerd , Brazilië en Turkije [26], [30], [32], [33]. Twee van deze studies de relatie tussen PNI en DFS zowel univariate analyse en multivariate analyse, en de andere twee meldde dat slechts in multivariate analyse. De samengevoegde vaste HR in multivariate analyse was 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000), wat aangeeft PNI is een onafhankelijke voorspellende factor voor maagkanker recidief (figuur 8). Er was geen substantiële heterogeniteit tussen de studies (Q = 5,85, I-squared = 48,7%, p = 0,119). Er was geen bewijs voor publicatiebias (P = 0,308 Getest Begg's, p = 0,721 in de test Egger's) (figuur 9).

Seven cohorten ook melding de gegevens van lymfeknoop metastasen, diepte van tumorinvasie en PNI bij maagkanker. De gecombineerde HRs bleek dat PNI significant geassocieerd was met lymfe-node metastase (HR: 1.322, 95% BI: 1,249-1,400, P = 0,000) en de diepte van tumorinvasie (HR: 1.652, 95% BI: 1,561-1,748, P = 0.000). Er waren slechts drie studies die de gegevens op PNI en vasculaire invasie. Verder gecombineerde HR van 2,482 (95% Cl: 2,056-2,995, P = 0,000) gaf aan dat PNI werd geassocieerd met tumor vasculaire invasie bij maagkanker. Echter, lijkt PNI niet beïnvloed door leeftijd, geslacht en tumor locatie.

Discussie

PNI is een marker van een slechte uitkomst en een voorbode van verminderde overleving in vele maligniteiten, zoals pancreaskanker, prostaatkanker kanker en hoofd-halskanker [2]. In maagkanker, zijn studies met betrekking tot tegenstrijdige prognostische betekenis van PNI. De aanwezigheid van zowel significante en niet-significante studies over het belang van PNI bij maagkanker maakte het noodzakelijk een kwantitatieve aggregatie van de overleving resultaten uit te voeren. Deze systematische review en meta-analyse opgenomen 30.590 gevallen aanzienlijk demonstreren de onafhankelijke prognostische rol van PNI (gecorrigeerde gepoolde HR schattingen van de 1.484) bij maagkanker blijkt dat dit effect onafhankelijk is van lymfeklierstatus, tumorgrootte en tumor rang, evenals een reeks van andere biologische variabelen op multivariate analyse. PNI is ook een voorspeller voor herhaling van maagkanker patiënten die curatieve resectie hadden ondergaan. Daarom pleiten wij voor PNI status moet voor maagkanker na de operatie therapie stratificatie worden beschouwd en samen gewogen met andere bekende negatieve tumor kenmerken. Vergeleken met PNI negatieve, raden wij actievere therapie worden gegeven aan PNI-positieve patiënten.

De meeste cohorten in deze review zijn afkomstig uit Azië. Zoals we weten, de incidentie van maagkanker in Aziatische landen is veel hoger dan die in westerse landen vanwege verschil van genetische erfenis en dieet gewoonte. Onze studie bleek dat PNI beïnvloedde de overleving van Aziatische maag patiënten. Echter, in niet-Aziatische patiënten, hoewel er een trend dat aanwezig PNI voorspelt verkorte OS, is dit effect niet statistisch significant. Aangezien slechts zes cohorten zijn afkomstig uit Europa en Amerika, moeten er meer gegevens worden verzameld om de rol van de PNI in de prognose op te helderen.

We hebben ook voerden een gepoolde analyse van de relatie van PNI en andere tumor kenmerken, waaruit blijkt PNI aanzienlijk was verband met lymfeknoop metastase, diepte van tumorinvasie en vasculaire invasie. Zoals T stadium en N stadium PNI een belangrijke marker van kanker invasiviteit.

Deze meta-analyse is, voor zover wij weten, de eerste studie die systematisch schat de relatie tussen PNI en de prognose van patiënten met maagkanker die radicale chirurgie had ondergaan. De bevinding van de studie heterogeniteit in HR schattingen is niet verrassend. En heterogeniteiten in de meta-analyse binnen acceptabele grenzen. Verschillende cohorten en etniciteit van patiënten werden gebruikt. Patiënten een andere periode en ontvingen verschillende typen chirurgie. En bovendien, de positiviteit van PNI kan worden beïnvloed door de hoeveelheid weefsel verkregen, biopsie techniek, histologische sectie, nummer van het onderdeel keren weefsel genomen voor onderzoek en inter-observer variaties. Om consistentie en reproduceerbaarheid te verkrijgen bij de inter-observer studies en subjectiviteit minimaliseren, nauwkeurige identificatie PNI is erg belangrijk. In deze systematische review, de meeste studies gebruikte licht microscopie, HE kleuring om perineurale invasie te observeren. PNI werd beoordeeld als positief wanneer kankercellen werden waargenomen in de perineurium of neurale bundels intra- door pathologen. Echter, we vonden Leibig definitie op PNI is nauwkeuriger en bedienbaar. Ze PNI gedefinieerd als de aanwezigheid van kankercellen langs zenuwen en /of binnen de epineurale, perineurale en endoneurial ruimten van de neuronale huls, met inbegrip van gevallen waarin de cellen omschreven ten minste 33% van de zenuw [2]. Deze definitie, we dachten dat zou een uniform criterium bij de beoordeling van PNI in de lichtmicroscoop met HE kleuring bij maagkanker in de toekomst. Bovendien is de minimale hoeveelheid weefsel verkregen en het aantal weefselsectie waargenomen moet worden ingesteld op de juistheid van het oordeel PNI garanderen.

Desondanks, in sommige gevallen is het moeilijk om het perineurium nauwkeurig te identificeren op een HE-gekleurde glasplaatje, S100 middels immunohistochemische kleuring is veruit de meest klassieke methode voor het detecteren PNI. En een recente immunokleuring techniek voor het identificeren perineurium toepassing van antilichamen zoals glucose transporter eiwit 1 (GLUT1), heeft aangetoond dat tumor nesten vaak buiten het perineurium in een typisch PNI aandacht [36]. Deze immunokleuring technieken worden gebruikt om PNI status toekomstige studies die waarbij de samenhang van PNI en prognose identificeren.

Het effect van voorspanning op de meta-analyse moet worden overwogen. In onze studie, uitgesloten we studies met behulp van kleine series (minder dan 100 patiënten) en degenen die geen minimale gegevens heeft verstrekt voor de gepoolde analyse. het niet publiceren van studies met null resultaten - - De uitsluiting van kleine studies kan het effect van publicatie bias geminimaliseerd door niet met inbegrip van meldingen van kleine series die meer kans om te worden gepubliceerd als ze een positief resultaat laten zien. Zoals we weten, HRs door kleinere studies waren systematisch groter dan die van de grotere studies. De opname van alleen grote studies en die voldoen aan de minimale kwaliteitseisen in de meta-analyse gemaximaliseerd de kans op de gepoolde schatting van HR die de ware HR [37]. In ons onderzoek hebben we niet op te sporen een aanzienlijke mate van publicatie bias, aangeeft dat er geen grote negatieve studies werden gemist in onze literatuuronderzoek. We gebruikten twee meest gebruikte talen-Engels en Chinees taal vertekening te minimaliseren. Wat meer is, werd een selectieprocedure met stijve inclusie criteria bij het vaststellen studies, waardoor de selectie vertekening verminderen aangenomen.

Tot slot PNI is een underreported fenomeen bij maagkanker. Deze studie suggereren sterk dat PNI zou kunnen functioneren als een onafhankelijke prognostische factor die van invloed OS en DFS in de curatieve maagkanker patiënten en ondersteuning afweging van PNI status van maagkanker therapie gelaagdheid. Grootschalige en goed ontworpen prospectieve cohort studies zijn nodig om onze bevindingen te valideren in de toekomst.

Ondersteunende informatie
Tabel S1. .
Kenmerken van de studies
doi: 10.1371 /journal.pone.0088907.s001
(docx)
tabel S2.
statistische data-analyse voor OS van de studies
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088907.s002
(docx)
Checklist S1.
Checklist artikelen in meta-analyse
doi:. 10.1371 /journal.pone.0088907.s003
(DOCX)

• PLoS ONE: Het effect van de individuele en Buurt sociaal-economische status op maagkanker Survival
• PLoS ONE: laparoscopische versus Open Total Gastrectomie voor maagkanker: Een geactualiseerde meta-analyse