PLOS ONE: Prognostic värde Perineural invasion i Gastric Cancer: en systematisk genomgång och meta-analys

Abstrakt

Bakgrund

prognos roll perineural invasion i magcancer är kontroversiellt. Här presenterar vi en systematisk översyn och meta-analys av sambandet mellan perineural invasion och överlevnad i resekerbara patienter magcancer.

Metoder

En omfattande litteratursökning för relevanta rapporter publicerats fram till April 2013 utfördes med användning av PubMed, Embase, Web of Science och Wanfang Data. Studier som undersökt roll perineural invasion med en provstorlek som är större än 100 ingick och analyserades.

Resultat

Totalt 30,590 gastric cancerpatienter som genomgått kurativ gastrektomi från tjugofyra studier inkluderades. Mediantakten perineural invasion positiva var 40,9% (6,8% -75,6%). Fjorton studier undersökte överlevnad ojusterat för andra variabler i 23,233 gastric cancerpatienter. De relativa riskuppskattningar varierade från 0,568 till 7,901 med en sammanlagd slumpmässig effekter uppskattning av 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, P = 0,000). Effekten av perineural invasion på total överlevnad justerat för andra prognostiska faktorer har rapporterats i 17 studier som innehåller 8,551 fall. De riskuppskattningar varierade från 0,420 till 8,110 med en sammanlagd slumpmässiga effekter uppskattningar av 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000). Det fanns heterogenitet mellan studierna (Q = 49,22, I-kvadrat = 67,5%, P = 0,000). Sjukdomsfri överlevnad undersöktes justeras i fyra studier som innehåller 9,083 fall och den poolade uppskattning fast hazard ratio var 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000).

Slutsats

Perineural invasion är en oberoende prognostisk faktor som påverkar överlevnad och sjukdomsfri överlevnad av gastric cancerpatienter som hade genomgått kurativ resektion. Denna effekt är oberoende av lymfkörtelstatus, tumörstorlek och djupet av invasionen samt en rad andra biologiska variabler på multivariat analys. Stora prospektiva studier nu behövs för att etablera perineural invasion som en oberoende prognostisk markör för magcancer

Citation. Deng J, Du Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) prognostiskt värde av Perineural invasion i Gastric cancer: En systematisk genomgång och meta-analys. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10.1371 /journal.pone.0088907

Redaktör: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, USA

emottagen: 11 augusti, 2013; Accepteras: 13 januari 2014. Publicerad: 21 februari 2014

Copyright: © 2014 Deng et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Detta arbete stöddes av medicinsk vetenskap och teknik som beviljas av Health Bureau of Zhejiang-provinsen (No.2013KYB118) (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) och Medicine Research Fund projekt beviljats ​​av förvaltningen i traditionell kinesisk medicin i Zhejiang Province (No.2011ZB071, No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen:.. Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Gastric cancer är den fjärde vanligaste cancerformen i världen och även den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i Asien. Även genomgick radikal resektion, kommer de flesta av gastric cancerpatienter dör av återfall och metastaser, med fem års överlevnad högst 50% för resekerbara patienter i Kina [1].

Perineural invasion (PNI) är den processen för neoplastisk invasion av nerver och är ett under-erkänd rutt metastasspridning [2]. Hittills är forskning PNI patogenes fortfarande i sin linda. Dock är PNI befunnits vara relaterad till en mer aggressiv tumör fenotyp och dålig prognos i flera maligniteter, främst huvud och hals och prostatacancer.

I magcancer, den prognostiska betydelsen av PNI hade undersökts i en få studier, men de hade inte nått konsensus. Ahmet Bilici fann att medianöverlevnad för PNI-positiva patienter är mycket kortare än den hos PNI- negativa och visade att PNI är en användbar prognostisk faktor för botande magcancer [3]. Men i studien av Duraker, även om positivitet av PNI är 59,6% och med fortskridandet av gastrisk karcinom, var incidensen av PNI ökade, gjorde PNI inte någon ytterligare prognostisk information till de klassiska parametrarna [4].

Syftet med vår studie var att utvärdera prognostiska roll PNI i magcancer genom att systematiskt granska tillgängliga uppgifter. Vi identifierade alla publicerade rapporter som bedömts förhållandet mellan PNI och utfallet i magcancer och utfört en meta-analys med användning av statistiska standardmetoder. Ett protokoll har utvecklats a priori från frågeställningen - "Är PNI en oberoende prognostisk faktor som påverkar överlevnad gastric cancerpatienter som hade genomgått kurativ gastric resektion?

Metoder

Vi har anslutit sig. till de rekommendationer som Preferred Reporting Produkter till systematiska översikter och meta-analyser (PRISMA) uttalande [5]. Checklistan av poster som ingår i metaanalysen fanns i checklista S1. Inklusionskriterier och metoder för analyserna angavs i förväg.

Litteratur sökstrategi

Vi sökte elektroniska databaser PubMed, Embase, Web of Science och Wanfang data för studier som ska ingå i detta system översyn och meta-analys. Den övre datum gränsen 30 April, 2013 tillämpades, utan lägre datum gräns. Artiklar publicerade på engelska och kinesiska genomsöktes. En översyn av referenslistor utfördes också. Sökningar inkluderar termerna "magcancer perineural invasion" och sökningsinformation är ( "magen tumörer" [MeSH-termer] OR ( "mage" [alla fält] OCH "tumörer" [alla områden]) eller "magen tumörer" [Alla fält] ELLER ( "gastric" [Alla fält] och "cancer" [Alla fält]) ELLER "magcancer" [Alla fält]) OCH perineural [All Fields] och invasion [Alla fält].

Urvalskriterier

för att vara berättigad att ingå i denna översyn och systemet metaanalys, en studie måste: (1) undersöka sammanslutning av PNI med total överlevnad (OS) eller sjukdomsfri överlevnad (DFS) i gastric cancerpatienter som hade genomgått kurativ gastrektomi. (2) bedöma PNI i gastric cancervävnad som erhållits genom kirurgisk resektion. (3) rapport HR eller med tillräckliga uppgifter för att uppskatta den höga representanten. (4) omfattar mer än 100 patienter. Recensioner, dålig kvalitet artiklar eller artiklar som har upprepade data från samma population uteslöts ,. Sammanfattningar av samtliga kandidat artiklar lästes av två oberoende läsare (JD och QHY). Artiklar som inte kan kategoriseras baserat på titeln och abstrakta ensam hämtades för fulltext översyn. Meningsskiljaktigheter löstes i samförstånd mellan de två läsare.

Dataextrahera och kvalitetsbedömning

Två granskare (JD och QHY) oberoende extraherade data från de inkluderade studierna. Följande information extraherades från varje ingående studera: studieegenskaper (första författare, utgivningsår, studiedesign, inklusionskriterier, antal patienter, uppföljning tid), patientegenskaper (ålder, kön, hastighet av lymfkörtel metastas, PNI positiv hastighet etc.), behandlingsegenskaper (kirurgi, kemoterapi och strålbehandling), studiedesign (PNI detekteringsmetod), statistisk analys (Univariata och /eller multivariat analys statistikuppgifter). Studiekvalitet bedömdes oberoende av två undersökningar (JD och QHY) enligt Newcastle-Ottawa kvalitetsbedömning skala [6]

Statistiska analyser

Meta-analys utfördes med hjälp av DerSimonian. - Laird slumpmässiga effekter modellen [7] .Statistical analyser utfördes med användning av Stata version 11,0 (Stata corp LP. Texas. USA.). Sammanslagna uppskattningar av HRS erhölls genom fast effekt eller slumpmässiga effekter metaanalys enligt heterogenitet med hjälp av invers-variansen viktningsmetod baserad på publicerade konfidensintervall för HRS. För de studier som inte rapporterar HR men ger tillräcklig information om överlevnad genom PNI status, uppskattade vi HR och konfidensintervall enligt metoden av Parmer et al [8].

Q statistik test och jag -squared statistik användes för att uppskatta den heterogenitet av dessa studier, om P > 0,05, betyder det studier hade lite heterogenitet och fast effektmodell (omvänd varians) kan användas i statistiska analyser; om dessa studier hade stor heterogenitet, var orsaken till heterogenitet analyseras [9], [10]. En I-kvadratvärde > 50% ansågs representera betydande heterogenitet mellan studierna I-kvadratvärde < 70% ansåg att heterogeniteten mellan studier kan godtas [11]. Publikation och selektionsfel undersöktes genom en tratt tomt av Egger: s och Begg test [12], [13].

Resultat

litteraturer Information

Tre hundra fyrtiosex artiklar identifierades initialt med hjälp av sökstrategi ovan. Två hundra och Nittiosex av dem uteslöts på grund av icke-mag-relaterade studier, icke-originalartiklar (original, brev), eller har upprepade data från samma population genom att läsa titlar och sammanfattningar. Efter att ha läst fulltext av potentiellt berättigade artiklar, sådana som är små eller medelstora dålig kvalitet eller har ingen relaterat utfall eller data kan inte hämtas uteslöts och slutligen 24 studier inkluderades i denna systematisk översyn och meta-analys [3], [ ,,,0],4], [14] - [35] (figur 1) katalog

Studie Egenskaper

i 24 inkluderade studier Sjutton baserades på Asian befolkningen [3], [4], [. ,,,0],14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], fem var från Europa [15], [16], [18] - [20] och de andra två var från Amerika [30], [34]. Totalt 30,509 patienter med ett medianvärde på 319,5 (varierade från 142 till 10.728) ingick, cirka två tredjedelar var manliga patienter. Graden av lymfkörteln metastaser var 62,1% (0-83,04%). En median på 40,9% (6,8% -75,6%) av patienterna var PNI positiv. Tjugotvå studier använde ljusmikroskop hematoxylin och eosin (HE) färgning att döma PNI, två begagnade ljusmikroskop laminin färgning. PNI bedömdes som positiv när cancerceller sågs i perineurium eller neurala fasciklar intramurally. När det gäller behandlingar, elva av studierna användes kirurgi endast nio studier används kirurgi med eller utan adjuvant kemoterapi, medan de övriga fyra studierna användes kirurgi med eller utan adjuvant kemoterapi och strålbehandling. Egenskaperna hos de ingående studierna sammanfattas i tabell S1 och data statistisk analys i tabell S2.

system genomgång och meta-analys

Fjorton studier [14], [15], [17 ], [19], [22] - [25], [28] - [31], [32], [35], inklusive 23,233 patienter rapporterade effekten av PNI på OS i univariata analyser som sträcker sig från 0,568 till 7,901. Tretton artiklar stöds PNI var en prognostisk faktor för OS i magcancer patienter som hade genomgått kurativ resektion. En artikel från Spanien inte dra denna slutsats. Den sammanslagna slumpeffekter uppskattning var 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, P = 0,000) som visade PNI var en oberoende faktor som påverkar OS av magcancer. Men det fanns bevis för betydande heterogenitet mellan studierna (P = 0,000). Det fanns inga bevis för publikationsbias (P = 0,913 i Begg Test, P = 0,469 i Egger test) katalog

I sjutton studier [3], [4], [16], [18] -. [ ,,,0],23], [25] - [28], [30], [31], [34], [35] rapporterade effekten av PNI på OS i multivariat analys för andra riskfaktorer, elva stöd PNI var en oberoende faktor, medan andra sex inte. Sjutton studier inklusive 8,551 patienter rapporterade effekten av PNI på OS i analyser justerat för andra riskfaktorer. De justerade HR uppskattningar för OS från dessa studier sträckte sig från 0,460 till 8,110. Den sammanslagna slumpeffekter uppskattning var 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000), vilket visade PNI var en oberoende faktor som påverkar OS för magcancer som genomgått kurativ kirurgi (Figur 2). Det fanns heterogenitet mellan studierna (Q = 49,22, I-kvadrat = 67,5%, P = 0,000). Inga bevis för publikationsbias (P = 0,064 i Begg Test, P = 0,078 i Egger test) detekterades (Figur 3).

När vi stratifierat studier av etnicitet, den sammanslagna HR för asiatiska (elva studier) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (95% CI = 1,275-2,024) (P = 0,000) (Figur 4). Det fanns heterogenitet mellan studierna (Q = 28,04, I-kvadrat = 64,3%, P = 0,002). Inga bevis för publikationsbias (P = 0,087 i Begg Test, P = 0,052 i Egger test) detekterades (Figur 5). Den sammanslagna HR för patienter i icke-asiatiska (sex studier från Europa och Amerika) [16], [18] - [20], [30], [34] var 1,300 (95% CI = 0,935-1,808) (P = 0,119) (Figur 6). Heterogenitet återfanns i gruppen (Q = 18,96, I-kvadrat = 73,6%, P = 0,002). Det fanns inga bevis för publikationsbias (P = 0,26 i Begg Test, P = 0,747 i Egger test) (Figur 7). Det finns signifikant skillnad mellan asiatiska och icke-asiatiska. Det betyder PNI oberoende påverkade OS asiatiska patienter magcancer medan denna effekt har ingen statistiskt betydelse i icke-asiatiska patienter.

Det fanns bara fyra studier som rapporterade effekten av PNI på DFS, som omfattar 9,083 patienter från Korea , Brasilien och Turkiet [26], [30], [32], [33]. Två av dessa studier rapporterade sambandet mellan PNI och DFS i både univariata analys och multivariat analys, och de andra två rapporterade att endast i multivariat analys. Den sammanslagna fasta HR i multivariat analys var 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000), vilket indikerar PNI är en oberoende prognostisk faktor för magcancer återfall (Figur 8). Det fanns ingen väsentlig heterogenitet mellan studierna (Q = 5,85, I-kvadrat = 48,7%, P = 0,119). Det fanns inga bevis för publikationsbias (P = 0,308 i Begg Test, P = 0,721 i Egger test) (Figur 9).

Sju kohorter rapporterade också uppgifter om lymfkörtel metastas, djup tumörinvasion och PNI i magcancer. De kombinerade HRs visade att PNI signifikant associerades med lymfkörtelmetastaser (HR: 1,322, 95% CI: 1,249-1,400, P = 0,000) och djup tumörinvasion (HR: 1,652, 95% CI: 1,561-1,748, P = 0,000). Det fanns endast tre studier presenterade uppgifter om PNI och vaskulär invasion. Vidare, kombinerad HR av 2,482 (95% CI: 2,056-2,995, P = 0,000) indikerade att PNI var associerad med tumör vaskulär invasion i magcancer. Men verkar PNI påverkas inte av ålder, kön och tumör plats.

Diskussion

PNI är en markör för dåligt utfall och ett förebud om minskad överlevnad i många maligniteter, såsom pankreascancer, prostatacancer cancer och huvud- och halscancer [2]. I magcancer, är studier motstridiga när det gäller prognostisk betydelse PNI. Närvaron av både betydande och icke-betydande studier som behandlar vikten av PNI i magcancer gjort det nödvändigt att utföra en kvantitativ sammanställning av resultaten överlevnad. Detta systematisk genomgång och metaanalys införlivas 30,590 fall väsentligt visa oberoende prognostiska roll PNI (justerade poolade HR uppskattningar av 1,484) i magcancer visar att denna effekt är oberoende av lymfkörtelstatus, tumörstorlek och tumörgrad samt en rad andra biologiska variabler på multivariat analys. PNI är liksom en prediktor för återfall av magcancer patienter som hade genomgått kurativ resektion. Därför förespråkar vi PNI status bör övervägas för magcancer efter operationen behandling stratifiering och vägas samman med andra kända negativa tumörfunktioner. Jämfört med PNI negativa, rekommenderar vi mer aktiv behandling ges till PNI-positiva patienter.

De flesta av kohorter i denna översyn är från Asien. Som vi vet, är förekomsten av magsäckscancer i asiatiska länder är mycket högre än i västvärlden på grund av skillnaden i genetiskt arv och kost vana. Vår studie fann att PNI påverkas signifikant överlevnaden av asiatiska gastric patienter. Men i icke-asiatiska patienter, även om det finns en tendens att förekomsten av PNI förutspår förkortad OS är denna effekt inte statistiskt signifikant. Eftersom endast sex kohorter är från Europa och Amerika, bör mer data samlas in för att belysa den roll PNI i prognosen.

Vi genomförde också en sammanslagen analys av förhållandet mellan PNI och andra tumöregenskaper, vilket visar PNI signifikant relaterade till lymfkörteln metastasering, djup av tumörinvasion och vaskulär invasion. Precis som T scenen och N skede är PNI en viktig markör för cancer invasivitet.

Denna meta-analys är, så vitt vi vet, den första studien som systematiskt uppskattar sambandet mellan PNI och prognosen för patienter med ventrikelcancer som hade genomgått radikal kirurgi. Upptäckten av studie heterogenitet i HR uppskattningar är förvånande. Och heterogeniteterna i denna metaanalys är inom godkända gränser. Olika kohorter och etnicitet patienter användes. Patienterna var i annan period och fick olika typer av kirurgi. Och dessutom kan positivitet av PNI påverkas av mängden vävnad som erhållits, biopsi teknik, histologiska avsnitt, antal avsnitt gånger vävnad tas för undersökning och interobservatörsvariationer. För att få konsistens och reproducerbarhet bland de inter-observatörsstudier och minimera subjektivitet, är korrekt identifiera PNI mycket viktigt. I denna systematiska översyn, de flesta studier används ljusmikroskop, färgning HE att observera perineural invasion. PNI bedömdes som positiv när cancerceller sågs i perineurium eller neurala fasciklar intramurally av patologer. Vi fann emellertid Leibig definition på PNI är mer exakt och manövreras. Hon definierade PNI som närvaron av cancerceller längs nerver och /eller inom epineurial, perineurial och endoneurial utrymmen i neuronala manteln, inklusive fall där cellerna avgränsade åtminstone 33% av nerven [2]. Denna definition, som vi trodde skulle vara en enhetlig kriterium vid bedömningen PNI i ljusmikroskop med HE-färgning i magcancer i framtiden. Dessutom den minsta vävnad erhållen och antal vävnadssektionen observer bör fastställas för att säkerställa riktigheten i PNI dom.

Trots detta är det svårt att identifiera perineurium exakt på en i vissa fall HE-färgade objektglas med hjälp av S100 immunhistokemisk färgning är den i särklass mest klassiska metod för att detektera PNI. Och en ny immunfärgning teknik för att identifiera perineurium användning av antikroppar såsom glukos transportprotein 1 (glut1) har visat att tumör bon ligger ofta utanför perineurium i en typisk PNI fokus [36]. Dessa immunfärgning metoder bör användas för att identifiera PNI status i framtida studier som fokuserar på förhållandet mellan PNI och prognos.

Effekten av partiskhet på meta-analys bör också övervägas. I vår studie uteslöt vi studier med små serier (mindre än 100 patienter) och de som inte ger minimidata för den poolade analysen. Uteslutandet av mindre studier kan ha minimerat effekten av publikationsbias - icke-offentliggörandet av studier med null resultat - genom att inte inkludera rapporter om små serier som är mer sannolikt att publiceras om de visar ett positivt resultat. Som vi vet, HRs rapporterats av mindre studier systematiskt större än de som rapporteras av de större studier. Införandet av endast stora studier och de som uppfyller minimi kvalitetskriterier i metaanalysen maxim chansen att den poolade uppskattning av HR representerar den sanna HR [37]. I vår studie har vi inte upptäcka en väsentlig grad av publikationsbias, indikerar inga stora negativa studier har missat i vår litteratursökning. Vi använde två mest använda språk-engelska och kinesiska för att minimera språk partiskhet. Dessutom genomfördes en urvalsprocess med kriterier stela inklusionskriterier antogs fastställa studier och därmed minska urvalsbias.

Sammanfattningsvis är PNI en underrapporterad företeelse i magcancer. Denna studie tyder starkt på att PNI skulle kunna fungera som en oberoende prognostisk faktor som påverkar OS och DFS i botande patienter magsäckscancer och stöd hänsyn till PNI status för magcancer terapi skiktning. Storskalig och väldesignade blivande kohortstudier är nödvändiga för att validera våra resultat i framtiden.

Bakgrundsinformation
tabell S1. .
Kännetecken för studierna
doi: 10.1371 /journal.pone.0088907.s001
(DOCX) Review tabell S2.
Statistiska analysdata för OS av studierna
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s002
(DOCX) Review checklista S1.
Checklista av poster som ingår i metaanalys
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s003
(DOCX) Review

• PLOS ONE: Effekten av individuella och området socioekonomisk status på Gastric cancer Survival
• PLOS ONE: Laparoskopisk versus Open total gastrektomi för Gastric Cancer: En uppdaterad Meta-Analysis