Plos ONE: prognostični Vrednost perinevralni invazijo želodčnega raka: sistematični pregled in Meta-Analysis

Povzetek

Ozadje

The prognostičnega vlogi perinevralni invazije na raka želodca, je sporna. Tukaj predstavljamo sistemski pregled in meta-analizo povezanosti med perinevralni invazije in preživetje v resektabilne bolnikih z rakom želodca.

Metode

Obsežen iskanje literature za ustrezne, objavljenih do aprila 2013 je bila izvedena s pomočjo PubMed, Embase, Web of Science in Wanfang podatkov. Študije, ki se preiskujejo vlogo perinevralni invazije z velikostjo vzorca večja od 100 so bili vključeni in analizirali.

Rezultati

skupno 30,590 bolnikov z rakom želodca, ki so prestali kurativno želodca od štiriindvajsetih študij so bili vključeni. Mediana stopnja perinevralni invazijo pozitivno je 40,9% (6,8% -75,6%). Štirinajst študije raziskati celotno neprilagojena preživetja za druge spremenljivke v 23,233 bolnikih z rakom želodca. relativne ocene o nevarnosti v razponu od 0.568-7.901 s kombinirano naključno učinkov oceno 2,261 (95% CI = 1.841-2.777, P = 0,000). Učinek perinevralni invazije na celokupno preživetje prilagojena drugih prognostičnih dejavnikov, so poročali v 17 študijah, ki vključujejo 8,551 primere. Ocene nevarnosti v razponu od 0.420-8.110 z združenimi ocenami naključnih učinkov 1.484 (95% CI = 1.237-1.781, P = 0,000). Prišlo je heterogenost med študijami (Q = 49.22, I-kvadrat = 67,5%, P = 0,000). Preživetje brez bolezni je bil raziskan prilagojena v štirih študijah, ki vključujejo 9,083 primere in je zbrana ocena fiksno razmerje ogroženosti je bila 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, P = 0,000).

Zaključek

perinevralni invazija je neodvisen napovedni dejavnik, ki vpliva na celotno preživetje in preživetje brez bolezni bolnikov z rakom želodca, ki so prestali kurativno resekcijo. Ta učinek je neodvisen od položaja bezgavkah, velikost tumorja in globine vdora kot tudi številnih drugih bioloških spremenljivk na večvariantnih analiz. Velike prihodnje študije so zdaj potrebni za vzpostavitev perinevralni invazijo kot neodvisni prognostični označevalec raka želodca

Navedba. Deng J, Ti Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) prognostični Vrednost perinevralni invazijo želodčnega raka: sistematični pregled in metaanaliza. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10,1371 /journal.pone.0088907

Urednik: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, Združenih držav Amerike

Prejeto: 11. avgust 2013; Sprejeto: 13. januar 2014; Objavljeno: 21. februar 2014

Copyright: © 2014 Deng et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je bila podprta z medicinsko znanost in tehnologijo programa, ki ga za zdravje predsedstvo province Zhejiang (No.2013KYB118) podelila (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) in financiranje projektov medicina Raziskave, ki jih uprava odobrene tradicionalne kitajske medicine Zhejiang Province (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je četrti najpogostejši rak na svetu, pa tudi drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka v Aziji. Čeprav vzpostavimo radikalno resekcijo, bo večina bolnikov z rakom želodca umre ponovitve in metastaz, s 5-letno celokupno preživetje ne več kot 50% za resektabilne bolnikov na Kitajskem [1].

perinevralni invazija (PNI) je proces neoplastične invazije živcev in je, v skladu s priznano pot metastaze [2]. Do sedaj, raziskave PNI patogeneze je še vedno v povojih. Vendar pa je ugotovljeno, PNI, da je povezana z bolj agresivnim tumorja fenotip in slabo prognozo v več malignih bolezni, predvsem glave in vratu in prostati.

Pri raku želodca je napovedni pomen PNI so raziskovali v malo študij, vendar pa niso dosegli soglasja. Ahmet Bilici ugotovila, da je mediana preživetja PNI-pozitivnih bolnikov mnogo krajši od PNI- negativnih in dokazal, da je PNI koristen prognostični dejavnik za kurativno raka želodca [3]. Vendar pa je v študiji Duraker, čeprav je pozitivnost iz PNI 59,6% in napredovanje raka želodca, incidenca PNI povečala, PNI ni predložil nobenih dodatnih napovedni informacije klasičnih parametrov [4].

Namen naše raziskave je bil oceniti napovedni vlogo PNI pri raku želodca s sistematičnim pregledom razpoložljivih dokazil. Identificirali smo vse objavljene poročila, ki ocenjujejo razmerje med PNI in izid v raka želodca in izvajajo meta-analize z uporabo standardnih statističnih tehnik. Protokol je bil razvit že vnaprej od raziskovalnega vprašanja - "Ali je PNI neodvisen napovedni dejavnik, ki vpliva na preživetje bolnikov z rakom želodca, ki so prestali kurativno želodcu resekcijo?

Metode

smo nanesli. s priporočili Točke Želeni poročanja za sistematičnih pregledih in Meta-analize (Prisma) izkazov [5]. Kontrolni seznam postavk, vključenih v meta-analizi je bil na voljo v kontrolni seznam S1. merila in metode analiz vključevanja bili določeni vnaprej.

Literatura iskanje Strategija

smo iskali elektronskih podatkovnih baz PubMed, Embase, Web of Science in Wanfang Podatki za študij v tem pregledu sistema vključujejo in meta-analiza. Datum zgornja meja 30. aprila, je bila 2013, brez nižjo časovno omejitev. Članki, objavljeni v angleščini in kitajščini so iskali. Pregled referenčnih seznamov je bila izvedena tudi. Iskanja vključujejo izraze "rak želodca perinevralni invazijo" in podrobnosti iskanja so ( "želodec novotvorbe" [MeSH Terms] OR ( "želodec" [All Področja] IN "novotvorba" [All Področja]) OR "v želodcu novotvorba" [Vsa polja] ALI ( "želodca" [Vsa polja] in "rak" [Vsa polja]) ALI "rak želodca" [Vsa polja]) IN perinevralni [Vsa polja] IN invazija [Vsa polja].

Merila upravičenosti

Da bi bile primerne za vključitev v ta pregled sistema in meta-analizo, mora študija: (1) raziskati pridružitvi PNI s celokupno preživetje (OS) ali brez bolezni preživetja (DFS) bolnikov z rakom želodca, ki utrpelo kurativno želodca. (2) oceni PNI želodčnega tkiva raka, pridobljen z kirurški odstranitvi. (3) Poročilo HR ali zadostnih podatkov za oceno HR. (4) vključuje več kot 100 pacientov. Mnenja so bila slaba kakovost izdelkov ali izdelkov, ki so ponavljajoče se podatke iz iste populacije izključene ,. Povzetki vseh člankov kandidatk je bilo brati z dvema neodvisnima bralci (JD in QHY). Članki, ki jih ni mogoče opredeliti na podlagi naslova in povzetek sam bila najdena za pregled celotnega besedila. Nesoglasja so se rešujejo s konsenzom med bralci.

Podatki Pridobivanje in ocenjevanje kakovosti

Dve pregledovalci (JD in QHY) neodvisno pridobljeni podatki o vključenih študij. Naslednji podatki so pridobljeni iz vsake vključene študija: značilnosti študija (prvi avtor, leto izdaje, študij oblikovanja, kriteriji vključevanja, število bolnikov, spremljanje čas), značilnosti bolnika (starost, spol, stopnja bezgavkah metastaze, PNI pozitivna stopnja itd), značilnosti zdravljenja (operacija, kemoterapija in obsevanje), oblikovanje študija (PNI metoda detekcije), statistična analiza (Univariatne in /ali multivariatne analize statistične podatke). Kakovost študija je bila ocenjena neodvisno dveh raziskavah (JD in QHY) glede na oceno kakovosti lestvici Newcastle-Ottawa [6]

Statistične analize

Meta-analiza je bilo izvedeno s pomočjo DerSimonian. - Laird naključnih učinkov model [7] .Statistical analize so bile izvedene z uporabo stata različice 11.0 (stata corp LP. Texas. USA.). Zbrane ocene HRS so bili pridobljeni s fiksno učinek ali naključnih učinkov metaanalizi po heterogenosti z uporabo metode tehtanja inverzno-variance, ki temelji na objavljenih intervali zaupanja za ur. Za tiste študije, ki ne poročajo VP vendar pa zagotavljajo dovolj informacij o preživetju po statusu PNI, smo ocenili HR in zaupanje intervale po metodi Parmer et al [8].

Q Testna statistika in I -squared statistika bila uporabljena za ocenjevanje heterogenost teh študij, če je P > 0,05, to pomeni, da študij le malo heterogenost in model za določen učinek (inverzno variance), se lahko uporablja v statistične analize; če te študije je bilo veliko heterogenost, smo analizirali vzrok heterogenosti [9], [10]. Do I-kvadrat vrednost > 50% je predstavljalo precejšnjo heterogenost med študijem, I-kvadrat vrednost < je 70% menilo, da bi se lahko heterogenost med študijami sprejeta [11]. Objava in izbire pristranskosti so raziskovali skozi lijak parcele s Egger je in Begg je preizkus [12], [13].

Rezultati

Literature Information

Tristo in šestinštirideset članki so bili opredeljeni na začetku z iskalno strategijo zgoraj. Dvesto šestindevetdeset tistih, ki so bili izključeni zaradi niso povezane z želodčnih študij, neoriginalnih izdelkov (pregled, črk) ali ponavljajočih se podatkov iz iste populacije z branjem naslove in povzetke. Po branju celotnih besedil potencialno upravičenih člankov, tistih, ki so majhne velikosti ali slabe kakovosti ali pa ne ustrezne rezultate ali podatke, ni mogoče ekstrahirati bili izključeni in končno 24 študije so bili vključeni v ta sistemski pregled in meta-analizo [3], [ ,,,0],4], [14] - [35] (slika 1)

Študijski Značilnosti

V 24 vključene študije, Seventeen so temeljile na azijski prebivalstva [3], [4], [. ,,,0],14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], je bilo pet iz Evrope [15], [16], [18] - [20] in druga dva so iz Amerike [30], [34]. je bilo vključenih skupno 30,509 bolnikih z mediano 319,5 (gibala od 142 do 10728), približno dve tretjini je bilo moških bolnikov. Stopnja bezgavkah metastaze je bila 62,1% (0-83,04%). Mediano 40,9% (6,8% -75,6%) bolnikov je bilo PNI pozitiven. Dvaindvajset študije uporabljajo svetlobna mikroskopija Hematoxylin in eozin (HE) madeže sodit PNI, dve rabljene svetlobno mikroskopijo laminin madeže. PNI je bil ocenjen kot pozitiven, ko so rakave celice videti v perineurium ali živčnih fasciklov intramurally. Kar se tiče zdravljenja, enajst študij uporablja kirurgija samo devet študij, ki se uporabljajo operacijo z ali brez adjuvantno kemoterapijo, medtem ko so ostale štiri študije uporabljajo operacijo z ali brez adjuvantno kemoterapijo in radioterapijo. Značilnostih vključenih študij so bili

Sistemska Pregled in Meta-analiza

Štirinajst študije [14] [15] [17 povzeti v tabeli S1 in podatkov, statističnih analiz v tabeli S2. ], [19] [22] - [25], [28] - [31] [32] [35], vključno z 23,233 bolnikov poročalo učinek PNI na OS v univariatne analize, od 0.568-7.901. Trinajst članki podprti PNI je napovedni dejavnik za OS pri bolnikih želodca z rakom, ki so opravili kurativno resekcijo. Ena članek iz Španije niso pripravi tega sklepa. Je zbrana naključno učinki ocena je bila 2.261 (95% CI = 1.841-2.777, P = 0,000), ki dokazano PNI je neodvisen dejavnik, ki vpliva OS raka želodca. Vendar pa obstajajo dokazi za znatne heterogenosti med študijami (P = 0,000). Ni bilo dokazov za objavo pristranskosti (P ​​= 0,913 v testu Begg je, P = 0,469 v Egger testu)

V študijah sedemnajst [3] [4] [16] [18]. - [ ,,,0],23], [25] - [28] [30] [31] [34] [35] poroča učinek PNI na OS v multivariatne analize za druge dejavnike tveganja, enajst podpira PNI je neodvisen dejavnik, medtem ko je drugih šest pa ne. Sedemnajst študij z 8,551 bolnikov poročalo učinek PNI na OS v analizah prilagojenih za druge dejavnike tveganja. Prilagojeni ocene HR za OS iz teh študij v razponu od 0.460-8.110. Je zbrana naključno učinki ocena je bila 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000), ki je pokazala, PNI je neodvisen dejavnik, ki vpliva OS raka želodca, ki so prestali kurativno operacijo (slika 2). Prišlo je heterogenost med študijami (Q = 49.22, I-kvadrat = 67,5%, P = 0,000). Odkrit ni bil noben dokaz za objavo pristranskosti (P ​​= 0.064 v testu Begg je, P = 0,078 v Egger testu) (slika 3).

Ko smo stratificiran študije glede na narodnost, je združena HR za Asian (enajst študije) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (95% CI = 1,275-2,024) (P = 0,000) (Slika 4). Prišlo je heterogenost med študijami (Q = 28.04, I-kvadrat = 64,3%, P = 0,002). Ni dokazov za objavo pristranskosti (P ​​= 0,087 v testu Begg je, P = 0,052 v Egger testu) je bila ugotovljena (slika 5). Je zbrana HR za bolnike v non-Asian (šest študij iz Evrope in Amerike) [16], [18] - [20] [30] [34] je bilo 1.300 (95% CI = 0,935-1,808) (P = 0,119) (slika 6). Heterogenost je bilo v tej skupini (Q = 18.96, I-kvadrat = 73,6%, P = 0,002). Ni bilo dokazov za objavo pristranskosti (P ​​= 0,26 v testu Begg je, P = 0,747 v Egger testu) (slika 7). Obstaja velika razlika med azijskimi in ne-azijske. To pomeni, PNI neodvisno prizadete OS azijskih bolnikih z rakom želodca, medtem ko je ta vpliv ni statistično pomembna v non-azijskih bolnikih.

Na voljo so le štiri študije, ki so poročali učinek PNI na DFS, ki vključujejo 9,083 bolnikov iz Koreje , Brazilija in Turčija [26] [30] [32] [33]. Dve od teh študij so poročali razmerje med PNI in DFS v obeh univariantne analize in multivariatne analize, in druga dva pa poročajo, da je samo v multivariatno analizo. Je zbrana osnovna HR v multivariatno analizo je bilo 1.371 (95% CI = 1.230-1.527, P = 0,000), kar pomeni, PNI je neodvisen napovedni dejavnik za želodčne ponovitve raka (slika 8). Ni bilo bistvenega heterogenost med študijami (Q = 5.85, I-kvadrat = 48,7%, P = 0,119). Ni bilo dokazov za objavo pristranskosti (P ​​= 0,308 v testu Begg je, P = 0,721 v Egger testu) (slika 9).

Sedem generacije poročajo tudi podatke o bezgavkah metastaze, globine tumorske invazije in PNI pri raku želodca. Združene HRS je pokazala, da je bila PNI značilno povezana z limfna vozlišča metastaz (HR: 1.322, 95% IZ: 1,249-1,400, P = 0,000) in globine tumorske invazije (HR: 1,652, 95% IZ: 1,561-1,748, P = 0,000). Bilo je le tri študije predstavila podatke o PNI in vaskularne invazije. Nadalje, v kombinaciji HR od 2,482 (95% IZ: 2.056-2.995, P = 0,000), je pokazala, da je bila PNI povezana z tumorja žilne invazije raka želodca. Vendar pa se zdi, PNI ne vpliva na starost, spol in lokacijo tumorja.

Pogovor

PNI je označevalec slabega izida in znanilec zmanjšalo preživetje v mnogih malignih bolezni, kot so rak trebušne slinavke, prostate raka in raka glave in vratu [2]. Pri raku želodca, študije so v sporu glede prognostičnega pomena PNI. Prisotnost obeh pomembnih in nepomembnih študij, ki obravnavajo pomen PNI na raka želodca, je bilo treba izvesti kvantitativno združevanje rezultatov preživetja. Ta sistematični pregled in metaanaliza vključiti 30,590 primerov bistveno dokazovanje neodvisno napovedni vlogo PNI (nastavljiv zbrana ocen HR od 1.484) v raka želodca kaže, da je ta učinek odvisen od stanja na bezgavkah, velikost tumorja in tumorja razreda, kot tudi vrsto drugih bioloških spremenljivk na multivariatne analize. PNI je tudi napovednik za ponovitev bolnikov želodca z rakom, ki so opravili kurativno resekcijo. Zato zagovarjamo PNI stanje je treba upoštevati za raka želodca stratifikacije po kirurgija terapijo in stehtajo skupaj z drugimi znanimi škodljivimi značilnosti tumorjev. V primerjavi s PNI negativnih, priporočamo bolj aktivno zdravljenje nameniti PNI pozitivnih bolnikih.

Večina kohorte v tem pregledu, so iz Azije. Kot vemo, je incidenca raka želodca v azijskih državah, je veliko večja kot v zahodnih državah zaradi razlik genetske dediščine in prehranskih navad. Naša raziskava je pokazala, da PNI bistveno vplivale na preživetje azijskih želodčnih bolnikov. Vendar pa je v ne-azijskih bolnikih, čeprav je trend, ki napoveduje prisotnost PNI skrajšati OS, ta učinek ni statistično pomembna. Ker so le šest generacije iz Evrope in Amerike, bi bilo več podatkov se zbirajo za pojasnitev vloge PNI v prognozo.

smo opravili tudi analizo zbranih podatkov o odnosu PNI in drugih tumorskih lastnosti, kar dokazuje, PNI je bila bistveno povezane z bezgavkah metastaze, globine tumorske invazije in vaskularne invazije. Samo v fazi T in stopnji N, PNI je pomemben pokazatelj raka invazivnosti.

Ta meta-analiza je, da nam je znano, je prva študija, ki sistematično ocenjuje povezavo med PNI in prognozo bolnikov z rakom želodca ki so opravili radikalno operacijo. Ugotovitev študijskega heterogenosti v ocenah HR ni presenetljivo. In heterogenosti v tem meta-analize so v sprejetih omejitev. so bile uporabljene različne generacije in etnično bolnikov. Bolniki so bili v drugem obdobju in prejela različne vrste kirurgije. In poleg tega bi lahko pozitivnost iz PNI vpliva višini tkivu, pridobljenem, biopsijo tehniko, histološko oddelku, število oddelka krat tkiva, odvzetega za preverjanje znanja in med opazovanju razlik. Za pridobitev doslednost in ponovljivost med študijah med opazovanja ter zmanjšali subjektivnost, natančno identifikacijo PNI je zelo pomembno. V tej sistematični pregled, večina študij, ki se uporabljajo svetlobno mikroskopijo, HE obarvanje opazovati perinevralni invazijo. PNI je bil ocenjen kot pozitiven, ko so rakave celice videti v perineurium ali živčnih fasciklov intramurally s patologi. Vendar pa smo ugotovili opredelitev Leibig na PNI je bolj natančen in upravljati. PNI je definiran kot prisotnost rakavih celic vzdolž živcev in /ali znotraj epineurial, perineurial in endoneurial prostori nevronske ovoja, vključno s primeri, v katerih so celice, obdan vsaj 33% živca [2]. Ta opredelitev, smo mislili, da bi bilo enotno merilo pri presojanju PNI v svetlobnim mikroskopom s HE obarvanje raka želodca v prihodnosti. Poleg tega je minimalna količina tkiva pridobiva in število oddelka tkiva opaziti je treba določiti, da se zagotovi točnost sodbe PNI.

Kljub temu, v nekaterih primerih je težko ugotoviti perineurium natančneje na HE-Vitraž drsnik uporabo S100 imunohistokemijsko je daleč najbolj klasičen način za odkrivanje PNI. In je nedavno tehnika imunskim barvanjem za prepoznavanje perineurium uporabo protiteles, kot so prevoznik glukoza proteina 1 (Glut1), je pokazala, da so tumorske gnezda pogosto nahaja izven perineurium v ​​značilnem PNI poudarkom [36]. Te imunskim barvanjem tehniko je potrebno uporabiti za opredelitev statusa PNI v prihodnjih raziskav, ki se osredotočajo na odnos PNI in prognozo.

Treba je upoštevati tudi vpliv pristranskosti na meta-analizo. V naši raziskavi smo izločili študij, ki uporabljajo majhne serije (manj kot 100 bolnikov), in tistimi, ki niso zagotovili minimalnih podatkov za skupno analizo. Izključitev malih študije so lahko zmanjša učinek objave pristranskosti - ne-objavo študij z ničelnimi rezultati - tako, da ne vključuje poročila o majhnih serijah, ki so bolj verjetno, da se objavi, če pokažejo pozitiven rezultat. Kot vemo, so HRS manjših študijah so poročali sistematično večji od tistih, ki jih večjih študij so poročali. Vključitev le velikih študij, in tistimi, ki izpolnjujejo minimalna merila kakovosti v meta-analizi maksimalna možnost združeni ocene VP predstavlja resnično VP [37]. V naši raziskavi nismo zaznati precejšnjo stopnjo objave pristranskosti, kar kaže nobenih večjih negativnih študij so zamudili pri iskanju literature. Uporabili smo dve najbolj uporabljanih jezikov angleške in kitajske za zmanjšanje jezik pristranskosti. Še več, je bil postopek izbire strogih meril za vključitev sprejet pri ugotavljanju študij, s čimer se zmanjša izbiro pristranskosti.

Na koncu, PNI je premalo poroča pojav raka želodca. Ta študija jasno kažejo, da bi lahko PNI delovati kot neodvisni prognostični dejavnik, ki vpliva OS in DFS v kurativne bolnikih z rakom želodca in podporo upoštevanja statusa PNI za želodčne stratifikacije zdravljenje raka. so obsežni in dobro zasnovane študij bodoči kohorte potrebno za potrditev naše ugotovitve v prihodnosti.

Podpora Informacije
Tabela S1. .
Značilnosti študij
doi: 10,1371 /journal.pone.0088907.s001
(DOCX)
tabeli S2.
Statistični podatki analize za OS študij
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s002
(DOCX)
Kontrolni S1.
Kontrolni seznam postavk, vključenih v metaanalizi
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s003
(DOCX)

• Plos ONE: Vpliv Individualna in Neighborhood socialno-ekonomskim položajem na želodca raka preživetje
• Plos ONE: Laparoskopska v primerjavi z odprto celotnega želodca za želodca raku: An Posodobljeno Meta-analize