PLoS ONE: прогностическая значимость периневральная инвазия в рака желудка: систематический обзор и мета-анализ

Абстрактный

Фон
<р> Прогностическая роль периневральным вторжения в рак желудка является спорным. Здесь мы представляем системный обзор и мета-анализ связи между периневральным вторжением и выживание в резектабельными больных раком желудка.

Методы
<р> Комплексный поиск литературы для соответствующих докладов, опубликованных до апреля 2013 года проводили с использованием PubMed, EMBASE, веб науки и Wanfang данных. Исследования, которые исследовали роль периневральным вторжения с размером выборки более 100 были включены и проанализированы.

Результаты
<р> В общей сложности 30,590 больных раком желудка, перенесших целебное гастрэктомию из двадцати четырех исследований были включены. Средняя скорость периневральным вторжения позитива было 40,9% (6,8% -75,6%). Четырнадцать исследования исследовали общую неуточнённые выживаемости для других переменных в 23,233 больных раком желудка. Оценки относительной опасности колебалась от 0.568-7.901 с комбинированной оценки случайным эффектам 2,261 (95% CI = 1.841-2.777, P = 0,000). Эффект периневральным вторжения на общую выживаемость с поправкой на других прогностических факторов было сообщено в 17 исследованиях, включающих 8,551 случаев. Оценки опасности колебалась от 0.420-8.110 с объединенном случайных оценок эффектов 1.484 (95% ДИ = 1.237-1.781, P = 0,000). Был гетерогенности между исследованиями (Q = 49,22, I-квадрат = 67,5%, P = 0,000). выживаемости без признаков заболевания была исследована скорректирована в четырех исследованиях, включающих 9,083 случаев и суммарная оценка фиксированного соотношения риска составляет 1,371 (95% ДИ = 1.230-1.527, P = 0,000).

Заключение
<р> периневральный вторжение является независимым прогностическим фактором, влияющим на общую выживаемость и выживаемость без признаков заболевания желудка больных раком, которые испытали на себе целебное резекцию. Этот эффект не зависит от состояния лимфатических узлов, размер опухоли и глубина инвазии, а также ряд других биологических переменных на многомерном анализе. Большие перспективные исследования в настоящее время необходимы для установления периневральная вторжения в качестве независимого прогностического маркера рака желудка
<р> Образец цитирования:. Дэн J, вы Q, Y Гао, Ю. Q, Чжао P, Чжэн Y, и др. (2014) прогностическая значимость периневральная инвазия в рака желудка: систематический обзор и мета-анализ. PLoS ONE 9 (2): e88907. DOI: 10.1371 /journal.pone.0088907
<р> Редактор: Pankaj К. Сингх, Университет штата Небраска медицинский центр, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 11 августа 2013 года; Принято 13 января 2014 года; Опубликовано: 21 февраля 2014
<р> Copyright: © 2014 Дэн и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа была поддержана медицинской науки и технологии программы, предоставленного Бюро здравоохранения провинции Чжэцзян (No.2013KYB118) (URL: HTTP: //www.zjwst.gov.cn/) и медицина Исследовательские проекты фонда, предоставленные администрацией традиционной китайской медицины Чжэцзян Область (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: HTTP: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка является четвертым наиболее распространенным видом рака во всем мире, а также второй ведущей причиной рака, связанных смерти в Азии. Несмотря на то, была выполнена радикальная резекция, большинство больных раком желудка умирают от рецидива и метастазирования, с 5-летней общей выживаемости не более 50% для резектабельными пациентов в Китае [1].
<Р> периневральная инвазия (ПНИ) является процесс опухолевой инвазии нервов и является недооценка путь метастазирования [2]. До сих пор, исследование PNI патогенеза все еще находится в зачаточном состоянии. Тем не менее, ПНИ обнаруживается, что связано с более агрессивной фенотипа опухоли и неблагоприятным прогнозом в ряде злокачественных опухолей, в первую очередь головы и шеи и рака простаты.
<Р> При раке желудка, прогностическое значение ПНИ были исследованы в несколько исследований, но они не достигли консенсуса. Ахмет Bilici обнаружил, что медиана выживаемости ПНИ-положительных пациентов значительно короче, чем у PNI- отрицательных и показал, что ПНИ является полезным прогностическим фактором для лечебного рака желудка [3]. Тем не менее, при изучении Duraker, хотя положительность ПНИ составляет 59,6%, а с прогрессированием рака желудка, заболеваемость увеличилась ПНИ, ПНИ не предусматривает каких-либо дополнительных прогностическую информацию классических параметров [4].
<р> цель нашего исследования состояла в том, чтобы оценить прогностическую роль ПНИ в развитии рака желудка путем систематического обзора имеющихся фактических данных. Мы определили все опубликованные отчеты, которые оценивали взаимосвязь между ПНИ и исходом при раке желудка и провели мета-анализ с использованием стандартных статистических методов. Протокол был разработан априори из исследования вопроса - "Является ли ПНИ независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость больных раком желудка, перенесших лечебную резекцию желудка?

методы
<р> Мы прилипших. рекомендациям Пункты Preferred отчетности для систематических обзоров и мета-анализов (PRISMA) заявление [5]. Контрольный список пунктов, включенных в мета-анализ был доступен в контрольном списке S1. Критерии и методы анализа включения были определены заранее.

Литература Стратегия поиска

Мы провели поиск в электронных базах данных PubMed, EMBASE, веб науки и Wanfang данных для исследования, чтобы включить в этот обзор системы и мета-анализ. Верхний предел дата 30 апреля 2013 г. был применен, без нижнего предела даты. Поиск статей, опубликованных на английском и китайском языках. Обзор справочных списков также была проведена. Поисковые запросы включают в себя термины "рак желудка периневральная вторжения" и детали поиска являются ( "желудочные новообразования" [MeSH Термины] ИЛИ ( "желудок" [Все поля] И "новообразования" [Все поля]) или "желудка новообразования" [Все поля] ИЛИ ( "желудочный" [Все поля] и "рак" [Все поля]) ИЛИ "рак желудка" [все поля]) И периневральная [Все поля] и нашествие [Все поля].

Критерии приемлемости

для того, чтобы иметь право на включение в данный обзор системы и мета-анализ, исследование должно: (1) изучение ассоциации ПНИ с общей выживаемости (OS) или безрецидивной выживаемости (БРВ) желудочных больных раком, подвергся целебное гастрэктомию. (2) оценить PNI в желудочном опухолевой ткани, полученной с помощью хирургической резекции. (3) отчет HR или достаточные данные для оценки HR. (4) включают в себя более чем 100 пациентов. Отзывы, плохое качество статьи или статьи, которые повторяются данные из той же генеральной совокупности были исключены ,. Тезисы всех кандидатов статей были прочитаны двумя независимыми читателями (JD и QHY). Статьи, которые не могут быть отнесены к категории, основанные на названии и абстрактные одни были получены для полнотекстового обзора. Разногласия были разрешены на основе консенсуса между двумя читателями.

Извлечение данных и оценка качества
<р> Два рецензента (JD и QHY) независимо друг от друга извлекали данные включенных исследований. Следующая информация была извлечена из каждого включенного в исследование: изучение характеристик (первый автор, год издания, дизайн исследования, критерии включения, количество пациентов, продолжительность наблюдения), характеристик пациента (возраст, пол, скорострельности метастазов в лимфатических узлах, ПНИ положительная норма и т.д.), характеристики лечения (хирургия, химиотерапия и лучевая терапия), дизайн исследования (метод обнаружения ПНИ), статистический анализ (Одномерные и /или Многофакторный анализ статистических данных). Качество исследования было оценено независимо друг от друга двух исследований (JD и QHY) в соответствии со шкалой оценки качества Newcastle-Ottawa [6]

Статистический анализ
<р> Мета-анализ был проведен с использованием DerSimonian. - Laird случайные эффекты модель [7] .Statistical анализы проводились с использованием Stata версии 11.0 (Stata КОРП LP. Техас. США.). Обобщённые оценки ГКР были получены с фиксированным эффектом или случайных эффектов мета-анализа в соответствии с неоднородностью с использованием метода взвешивания обратной дисперсию на основе опубликованных доверительных интервалов для ГКР. Для тех исследований, которые не сообщили о HR но достаточной информации о выживаемости по статусу PNI, мы оценили HR и доверительные интервалы в соответствии с методом Пармер и др [8] др.

тест статистики Q и I -squared статистики были использованы для оценки гетерогенности этих исследований, если P > 0,05, это означает, что исследования было мало гетерогенность и фиксированной эффект модели (обратная дисперсия) могут быть использованы в статистическом анализе; если эти исследования имели большую разнородность, причиной неоднородности была проанализирована [9], [10]. I-квадрат значение > 50% было сочтено, что значительную гетерогенность между исследованиями, I-квадрат значение &л; 70% считалось, что гетерогенность между исследованиями могут быть приняты [11]. Публикация и выбор смещения были исследованы с помощью воронки заговора Эггер и протестируйте Бегг [12], [13].

Результаты

Литературы информация
<р> Триста сорок шесть статьи были определены первоначально с использованием стратегии поиска выше. Двести девяносто шесть из них были исключены в связи с неуплатой желудка, связанных с исследованиями, неоригинальных статей (обзор, письма), или повторив данные из той же генеральной совокупности посредством чтения заголовков и аннотаций. После прочтения полных текстов потенциально приемлемых статей, те, которые имеют небольшие размеры и низкое качество или не имеют соответствующих итоговых документах или данные не могут быть извлечены, были исключены, и, наконец, 24 исследований были включены в этот системный обзор и мета-анализа [3], [ ,,,0],4], [14] - [35] (рисунок 1)

исследование характеристики
<р> В 24 были включены исследования, Seventeen были основаны на азиатской популяции [3], [4], [. ,,,0],14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], пять были из Европы [15], [16], [18] - [20], а два других были из Америки [30], [34]. В общей сложности 30,509 пациентов с медианой 319,5 (варьировалась от 142 до 10728) были включены, около двух третей были пациенты мужского пола. Скорость метастазов в лимфатических узлах был 62,1% (0-83.04%). Медиана 40,9% (6,8% -75,6%) пациентов были ПНИ положительными. Двадцать два исследования использовали световой микроскопии и окрашивания гематоксилином эозином (HE) судить PNI, два использованных световой микроскопии ламинина окрашивания. ПНИ оценивали как положительные, когда раковые клетки были замечены в периневрий или нервных пучках intramurally. Что касается лечения, одиннадцать исследований использовали только хирургическое вмешательство, девять исследований, используемые операции с или без адъювантной химиотерапии, в то время как другие четыре исследования использовали операции с или без адъювантной химиотерапии и лучевой терапии. Характеристики включенных в обзор исследований были обобщены в таблице S1 и данных статистического анализа в таблице S2.

Системный обзор и мета-анализ
<р> Четырнадцать исследования [14], [15], [17 ], [19], [22] - [25], [28] - [31], [32], [35], включая 23,233 пациентов сообщили эффект ПНИ на ОС в однофакторного анализа в диапазоне от 0.568-7.901. Тринадцать статей при поддержке ПНИ был прогностическим фактором для OS в больных раком желудка, перенесших резекцию целебное. Одна статья из Испании не сделать такой вывод. Суммарная оценка случайных эффектов была 2,261 (95% ДИ = 1.841-2.777, P = 0,000), который продемонстрировал ПНИ был независимым фактором, влияющим на операционную систему от рака желудка. Тем не менее, существуют доказательства для значимой неоднородности между исследованиями (р = 0,000). Там не было никаких доказательств систематической ошибки (Р = 0,913 в тесте Begg в, P = 0,469 в тесте Эггера)
<р> В семнадцать исследований [3], [4], [16], [18] -. [ ,,,0],23], [25] - [28], [30], [31], [34], [35] сообщили эффект ПНИ на ОС в многомерном анализе для других факторов риска, одиннадцать поддерживается ПНИ был независимым фактором в то время как остальные шесть не сделали. Семнадцать исследования, включая 8,551 пациентов сообщили эффект ПНИ на ОС в анализах с поправкой на другие факторы риска. Скорректированные оценки HR для ОС от этих исследований колебалась от 0.460-8.110. Суммарная оценка случайных эффектов была 1,484 (95% ДИ = 1.237-1.781, P = 0,000), который продемонстрировал PNI был независимым фактором, влияющим на операционную систему от рака желудка, перенесших хирургическое лечение (Рисунок 2). Был гетерогенности между исследованиями (Q = 49,22, I-квадрат = 67,5%, P = 0,000). не было обнаружено никаких доказательств для систематической ошибки (Р = 0,064 в тесте Бегг, в P = 0,078 в тесте Эггера) (рисунок 3).
<р> Когда мы расслаивается исследования по этническому, Отстоявшийся HR для азиатских (одиннадцать исследований) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (95% ДИ = 1.275-2.024) (P = 0,000) (рис 4). Был гетерогенности между исследованиями (Q = 28,04, I-квадрат = 64,3%, P = 0,002). Никакие доказательства для систематической ошибки (Р = 0,087 в тесте Бегг, в P = 0,052 в тесте Эггера) обнаружено не было (рисунок 5). Объединенный HR для пациентов в неазиатских (шесть исследований из Европы и Америки) [16], [18] - [20], [30], [34] был 1,300 (95% ДИ = 0.935-1.808) (P = 0,119) (рисунок 6). Неоднородность был найден в этой группе (Q = 18,96, I-квадрат = 73,6%, Р = 0,002). Там не было никаких доказательств для смещения публикации (P = 0,26 в тесте Begg в, P = 0,747 в тесте Эггера) (рисунок 7). Там существует значительная разница между азиатской и неазиатских. Это означает, что независимо друг от друга ПНИ пораженный OS азиатских больных раком желудка в то время как этот эффект не имеет статистически значение в неазиатских пациентов.
<Р> Были только четыре исследования, которые сообщили эффект ПНИ на ДФС, которые включают в себя 9,083 пациентов из Кореи Бразилия и Турция [26], [30], [32], [33]. Два из этих исследований сообщили о взаимосвязи между ПНИ и ДПП в обоих однофакторного анализа и многовариантного анализа, а два других сообщили, что только в многомерный анализ. Объединенную фиксированной HR в многомерном анализе было 1.371 (95% ДИ = 1.230-1.527, P = 0,000), что указывает на ПНИ является независимым прогностическим фактором рецидива рака желудка (рисунок 8). Там не было никакой существенной гетерогенности между исследованиями (Q = 5,85, I-квадрат = 48,7%, P = 0,119). Там не было никаких доказательств систематической ошибки (Р = 0,308 в тесте Begg в, P = 0,721 в тесте Эггера) (рисунок 9).
<Р> Семь когорты также сообщили данные метастазов в лимфатических узлах, глубину инвазии опухоли и ПНИ при раке желудка. Объединенные HRs показали, что ПНИ был в значительной степени связано с лимфатического узла метастазирования (HR: 1,322, 95% ДИ: 1.249-1.400, P = 0,000) и глубины инвазии опухоли (HR: 1,652, 95% ДИ: 1.561-1.748, P = 0,000). Были только три исследования были представлены данные о ПНИ и сосудистой инвазии. Кроме того, в сочетании HR из 2,482 (95% ДИ: 2.056-2.995, P = 0,000) указал, что ПНИ был связан с опухолевой сосудистой инвазии при раке желудка. Тем не менее, ПНИ, похоже, не зависит от возраста, пола и локализации опухоли.

Обсуждение
<р> ПНИ является маркером неблагоприятного исхода и предвестником снижением выживаемости во многих злокачественных опухолей, таких как рак поджелудочной железы, предстательной железы рак головы и шеи рак [2]. При раке желудка, исследования противоречивы относительно прогностической значимости ПНИ. Наличие двух значимых и незначимых исследований, касающихся важности ПНИ в развитии рака желудка сделало необходимым провести количественную агрегацию результатов выживания. Этот систематический обзор и мета-анализ включены 30,590 случаев значительно демонстрируют независимую прогностическую роль ПНИ (скорректированная Обобщенная оценка по персоналу 1.484) при раке желудка, показывая, что этот эффект не зависит от состояния лимфатических узлов, размер опухоли и степени дифференцировки опухоли, а также ряд других биологических переменных на многомерном анализе. ПНИ является также и предсказателем рецидива у больных раком желудка, перенесших резекцию целебное. Поэтому мы выступаем за ПНИ статус следует рассматривать для рака желудка после операции терапии стратификации и взвешивают вместе с другими известными неблагоприятных признаков опухоли. По сравнению с PNI отрицательными, мы рекомендуем более активная терапия уделять положительных больных PNI.
<Р> Большинство когорт в этом обзоре из Азии. Как мы знаем, заболеваемость раком желудка в азиатских странах гораздо выше, чем в западных странах из-за разницы генетического наследования и диетические привычки. Наше исследование показало, что ПНИ существенно повлияло на выживаемость пациентов азиатского желудка. Тем не менее, в неазиатских пациентов, хотя наблюдается тенденция, что присутствие ПНИ предсказывает укоротить ОС, этот эффект не является статистически значимым. Так как только шесть когорт из Европы и Америки, все больше следует собирать данные для выяснения роли ПНИ в прогнозе.
<Р> Мы также провели объединенный анализ на взаимосвязи ПНИ и других характеристик опухоли, демонстрируя ПНИ был значительно связанные с метастазов в лимфатических узлах, глубина инвазии опухоли и сосудистой инвазии. Так же, как Т стадии и N стадии, ПНИ является важным маркером инвазии рака.
<Р> Этот мета-анализ, по нашим данным, первое исследование, которое систематически оценивает связь между ПНИ и прогнозом у больных раком желудка которые подверглись радикальной операции. Нахождение исследования гетерогенности в оценках HR неудивителен. И неоднородностями в этот мета-анализ находятся в пределах принятых лимитов. были использованы различные когорты и этнической принадлежности пациентов. Пациенты были в другом периоде и получили различные виды хирургического вмешательства. И, кроме того, положительность ПНИ может зависеть от количества ткани, полученной, методом биопсии, гистологического среза, количество секции раз ткани, необходимое для обследования и между наблюдателями вариаций. Для того чтобы приобрести консистенцию и воспроизводимости среди исследований межсессионных наблюдателей и свести к минимуму субъективность, точной идентификации ПНИ является очень важным. В этом систематическом обзоре, большинство исследований использовали световой микроскопии, окрашивая ОН наблюдать периневральная вторжения. ПНИ оценивали как положительные, когда раковые клетки были замечены в периневрий или нервных пучках intramurally патологоанатомами. Тем не менее, мы нашли определение Leibig на ПНИ является более точным и в рабочем состоянии. Она определяется PNI как наличие раковых клеток вдоль нервов и /или в пределах epineurial, perineurial и endoneurial пространства нейронного оболочки, в том числе случаев, в которых клетки очерченными по меньшей мере, 33% от нерва [2]. Это определение, мы думали, может быть однородным критерием при оценке PNI в световой микроскоп с HE окрашивание при раке желудка в будущем. Кроме того, минимальное количество тканей, полученных и количество среза ткани, наблюдаемой должно быть установлено, чтобы гарантировать точность суждения PNI.
<Р> Несмотря на это, в некоторых случаях трудно точно определить периневрий на HE-витраж слайд, используя S100 иммуногистохимического окрашивания на сегодняшний день является самым классическим методом для обнаружения PNI. И недавний метод иммунное для идентификации периневрий с использованием антител, такие как переносчик глюкозы белка 1 (GLUT1) показало, что опухоль Гнезда часто находятся за пределами периневрий в типичном фокусе PNI [36]. Эти методы должны Иммуноокрашивание быть использованы для выявления ПНИ статуса в будущих исследованиях, которые сосредоточены на отношениях ПНИ и прогноза.
<Р> Влияние смещения на мета-анализа следует также учитывать. В нашем исследовании мы исключили исследования с использованием малых серий (менее 100 человек) и те, которые не обеспечивают минимальные данные для объединенного анализа. Исключение небольших исследований, возможно, свести к минимуму эффект смещения издания - неопубликования исследований с нулевыми результатами - не включая доклады малых серий, которые более вероятно, будут опубликованы, если они показывают положительный результат. Как мы знаем, HRs, о которых сообщают в небольших исследованиях были систематически больше, чем сообщалось более крупными исследованиями. Включение только крупных исследований, и те, которые отвечают минимальным критериям качества, в мета-анализе максимальной вероятности объединенном оценки HR, представляющий истинную ЧСС [37]. В нашем исследовании мы не обнаружили существенной степени смещения издания, указывает на отсутствие больших отрицательных исследований были упущены в поисках литературы. Мы использовали два наиболее используемых языков-английском и китайском языках, чтобы минимизировать смещение языка. Более того, процесс отбора с жесткими критериями включения был принят в выяснении исследования, тем самым уменьшая смещение отбора.

В заключение ПНИ является занижены явление при раке желудка. Это исследование убедительно свидетельствуют, что ПНИ может функционировать как независимый прогностический фактор, влияющий ОС и ДПП в лечебных больных раком желудка и рассмотрение поддержки статуса PNI для терапии рака желудка стратификации. Масштабный и хорошо спланированные исследования проспективной когорте необходимы для подтверждения наших выводов в будущем.

Поддержка Информация
таблице S1. .
Характеристики исследований
DOI: 10.1371 /journal.pone.0088907.s001
(DOCX)
Таблица S2.
Данные статистического анализа для ОС исследований
DOI: 10.1371. /journal.pone.0088907.s002
(DOCX)
Контрольный список S1.
Перечень пунктов, включенных в мета-анализ
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0088907.s003
(DOCX)

• PLoS ONE: Влияние индивидуального и социально-экономический статус соседства на рак желудка Survival
• PLoS ONE: Лапароскопическая по сравнению с открытой тотальной гастрэктомии для рака желудка: Обновленный Мета-Ana…