PLoS One: prognosztikus perineurális Invasion gyomorrákban: rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízis

absztrakt katalógusa

Háttér katalógusa

A prognosztikai szerepe perineurális invázió gyomorrákban ellentmondásos. Itt bemutatunk egy szisztematikus áttekintés és meta-analízis a szövetség között perineurális invázió és a túlélés operálható gyomorrákos betegek. Katalógusa

Módszerek

Egy átfogó szakirodalom keresésének megfelelő jelentések ig megjelent április 2013 végeztünk a PubMed, EMBASE, a Web of Science és Wanfang adatok. Tanulmányok azt vizsgálták, hogy a szerepe perineurális invázió, a minta tömege nagyobb, mint 100-at is, és elemezték. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Az összesen 30.590 gyomorrákos betegek átesett gyógyító gastrectomián huszonnégy tanulmányok vontak be. A medián aránya perineurális invázió pozitív volt, 40,9% (6,8% -75,6%). Tizennégy tanulmány vizsgálta a teljes túlélés korrigálva más változók 23233 gyomorrákos betegek. A relatív kockázat becslése mozgott 0,568-7,901 egy kombinált véletlen hatások becslése 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, p = 0,000). A hatás perineurális invázió a teljes túlélésre korrigált egyéb prognosztikai tényezők jelentették 17 vizsgálat magában 8551 esetben. A veszély becslések mozgott 0,420-8,110 egy összevont véletlen hatások becslése 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, p = 0,000). Volt heterogenitás vizsgálatok közötti (Q = 49,22, I-négyzet = 67,5%, P = 0,000). Betegségmentes túlélés vizsgálták állítjuk négy vizsgálatban tartalmazó 9083 esetekben és az egyesített rögzített hazárd becslése volt 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, p = 0,000). Katalógusa

Következtetés katalógusa

perineurális invázió független prognosztikai tényező, amely befolyásolja a teljes túlélés és betegségmentes túlélés a gyomorrákos betegek átesett gyógyító ellátjuk. Ez a hatás független a nyirokcsomó státusz, a tumor mérete és a mélysége invázió, valamint egy sor más biológiai változók többváltozós elemzést. Nagy prospektív vizsgálatok most megállapításához szükséges perineurális invázió önálló prognosztikai marker gyomorrák. Katalógusa

Citation: Deng J, Te Q, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) prognosztikus perineurális Invasion gyomorrákban: rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízis. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10,1371 /journal.pone.0088907 katalógusa

Szerkesztő: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, Amerikai Egyesült Államok katalógusa

Beérkezett: augusztus 11, 2013; Elfogadva: január 13, 2014; Megjelent: február 21, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Deng és mtsai. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a munka támogatott Orvosi Tudományos és Technológiai Program által nyújtott egészségügyi Hivatal Zhejiang tartomány (No.2013KYB118) (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) és Medicine Research Fund projektek által nyújtott közigazgatása hagyományos kínai orvoslás Zhejiang tartomány (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

a gyomorrák a negyedik leggyakoribb daganat világszerte, és a második vezető oka a rák okozta halál Ázsiában. Bár vetettük reszekcióra legtöbb gyomorrákos betegek meghalnak a kiújulás és áttétek, az 5 éves teljes túlélés nem több, mint 50% az operálható betegek Kínában. [1] katalógusa

perineurális invázió (PNI) a folyamat daganatos invázió idegek és egy alatt elismert útvonal metasztázisképzôdést [2]. Eddig, a kutatás a PNI patogenezise még gyerekcipőben jár. Azonban PNI találták, hogy kapcsolatban áll egy agresszív tumor fenotípus és rossz prognózissal több rosszindulatú, elsősorban a fej és a nyak és a prosztatarákot. Katalógusa

A gyomorrák, prognosztikai jelentősége PNI már vizsgálták a néhány tanulmány, de nem érte el a konszenzus. Ahmet Bilici megállapította, hogy a medián túlélése PNI-pozitív betegeknél sokkal rövidebb, mint a PNI- negatívak, és bizonyította, hogy a PNI hasznos prognosztikai tényezője gyógyító gyomorrák [3]. Azonban a tanulmány a Duraker, bár a pozitivitása PNI van 59,6%, és a progresszió gyomor karcinóma előfordulásának PNI nőtt, PNI nem nyújt semmilyen további prognosztikus információt a klasszikus paraméterek [4].

a vizsgálat célja az volt, hogy értékelje a prognosztikai szerepét PNI gyomorrákban szisztematikusan felülvizsgálja a rendelkezésre álló bizonyítékokat. Azonosítottuk publikált jelentések szerint értékelte a kapcsolatát PNI és az eredmények gyomorrák és végre egy meta-analízis standard statisztikai módszerekkel. A protokoll alakult ki eleve a kutatási kérdés - "Úgy PNI független prognosztikai tényező, amely befolyásolja a túlélést a gyomorrákos betegek átesett gyógyító gyomor reszekció?. Katalógusa

Módszerek katalógusa

ragaszkodtunk az ajánlások a Preferred jelentési tételek Systematic Reviews and metaanalízise (PRISMA) nyilatkozatot [5]. A lista az elemek szerepelnek a meta-analízis volt elérhető lista S1. Befogadás kritériumai és módszerei az analíziseket előre meghatározott. Katalógusa

Irodalom Keresés stratégia katalógusa

Kerestünk elektronikus adatbázisok PubMed, EMBASE, a Web of Science és Wanfang adatok tanulmányok ebbe rendszer felülvizsgálata és meta-analízis. A felső határidejére április 30, 2013-ben alkalmazták, és nincs alsó határa dátum. Megjelent cikkek angol és kínai kerestünk. A felülvizsgálatot a referencia lista is végeztünk. Keresések között a "gyomorrák perineurális invázió" és a keresési részletek ( "gyomor daganatok" [MeSH feltételek] VAGY ( "gyomrában" [All Fields] és az "daganatok" [All Fields]) vagy a "gyomor daganatok" [All Fields] VAGY ( "gyomor" [All Fields] és "rák" [All Fields]) vagy "gyomorrák" [All Fields]) ÉS perineurális [All Fields] és inváziós [All Fields]. katalógusa

alkalmassági kritériumok

Ahhoz, hogy jogosult ebbe a rendszer felülvizsgálatát és meta-analízis, a vizsgálat kell: (1) vizsgálja a szövetség PNI a teljes túlélés (OS) vagy a betegségmentes túlélés (DFS) a gyomorrák betegek átesett gyógyító gasztrektómiának. (2) értékeli a PNI gyomorrákban szövet nyert sebészi eltávolítását. (3) jelentés a HR vagy elegendő adatot kell becsülni a HR. (4) között több mint 100 beteg. Vélemények, rossz minőségű tárgyak vagy tárgyak, amelyeket ismétlődő adatok ugyanabból a populációból kizárták ,. Abstracts összes jelölt cikkek olvasni két lektor (JD és QHY). Tárgy, amely nem sorolható alapján cím és absztrakt egyedül nyertük vissza a teljes szöveg felülvizsgálatát. Nézeteltérések voltak megoldani konszenzust kialakítani a két olvasó. Katalógusa

Az adatok és a minőség értékelése katalógusa

Két bíráló (JD és QHY) függetlenül ki az adatokat a mellékelt tanulmányok. A következő információt kivont egyes szereplő tanulmány: tanulmány jellemzői (első szerzője, a megjelenés éve, a vizsgálat felépítése, befogadási kritériumok, a betegek száma, követési idő), a beteg jellemzői (életkor, nem, mértéke nyirokcsomómetastasis, PNI pozitív arány stb), a kezelés jellemzői (műtét, kemoterápia és sugárkezelés), tanulmánytervek (PNI kimutatási módszer), a statisztikai elemzés (egyváltozós és /vagy többváltozós elemzés statisztikai adatok). Tanulmány minőségű értékelték függetlenül két kutatások (JD és QHY) szerint a Newcastle-Ottawa minőségértékelés skála [6]. Katalógusa

Statisztikai elemzések katalógusa

Egy meta-analízis alkalmazásával végeztük a DerSimonian - Laird véletlen hatás modell [7] .Statistical elemzéseket végeztünk Stata 11.0 (Stata testületi LP. Texas. USA.). Egyesíteni becslések szerint a HR nyertük fix hatás vagy random-hatás meta-analízis szerint a heterogenitás a inverz varianciaanalízis súlyozási módszer alapján közzétett megbízhatósági intervallumok a HR. Mert azok a tanulmányok, amelyek nem jelentik a HR de elegendő információt túlélés PNI állapot, megbecsültük a HR és a konfidencia intervallumok módszere szerint a Palmer és munkatársai [8]. Katalógusa

Q statisztikai vizsgálat és én -squared statisztika használtunk, hogy megbecsüljük a heterogenitás ezek a tanulmányok, ha a P > 0,05, ez azt jelenti, tanulmányok csekély heterogenitás és fix hatású modellt (inverz szórás) is fel lehet használni statisztikai elemzése; ha ezek a vizsgálatok is nagy heterogenitás, az oka a heterogenitás elemezték [9], [10]. Egy I-négyzet értéke > 50% tartották, jelentős heterogenitás vizsgálatok között, I-négyzet értéke < 70% vélték, hogy vizsgálatok közötti heterogenitást lehetne fogadni. [11] Közzététele és szelekciós torzítás vizsgálták át tölcsérgörbe Egger és Begg teszt [12], [13]. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Szépirodalom információ katalógusa

Háromszáz negyvenhat cikkek azonosítottak kezdetben a keresési stratégia szerint. Kétszáz és Kilencvenhat e miatt zártak ki, nem gyomor kapcsolatos tanulmányok, nem eredeti termékek (áttekintés, levél), vagy miután ismételt adatokat ugyanarról lakosság olvasva cím és absztrakt. Elolvasása után teljes szövege potenciálisan jogosult cikkek, amelyek a kis méretű vagy rossz minőségű, vagy nem rendelkezik a kapcsolódó eredmény vagy adat nem lehet kivont kizárták, és végül 24 vizsgálatokat ebbe szisztémás áttekintés és meta-analízis [3], [ ,,,0],4], [14] - [35] (1. ábra). katalógusa

Study jellemzői

a 24 beválogatott tanulmányok, tizenhét alapultak ázsiai populáció [3], [4], [ ,,,0],14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], öt volt Európából [15], [16], [18] - [20], és a másik két voltak Amerikából [30], [34]. Összesen 30.509 beteg medián 319,5 volt (142-10728) vontunk mintegy kétharmada férfi volt beteg. Ez az arány a nyirokcsomó-metasztázis 62,1% (0-83,04%). A medián 40,9% (6,8% -75,6%) beteg PNI pozitív. Huszonkét felhasznált tanulmányok fénymikroszkópos hematoxilin-eozin (HE) festés megítélni PNI, két használt fénymikroszkópos laminin festéssel. PNI értékelték pozitívan, amikor a rákos sejteket észleltek a perineurium vagy idegi füzetek intramurally. Ami a kezelések, tizenegy tanulmányok használt műtét csak kilenc felhasznált tanulmányok műtét vagy anélkül adjuváns kemoterápia, míg a másik négy felhasznált tanulmányok műtét vagy anélkül adjuváns kemoterápia és sugárterápia. A Jellemzői a mellékelt vizsgálatokat táblázatban foglaljuk össze S1 és statisztikai elemzési adatok táblázatban S2. Katalógusa

A szisztémás áttekintés és meta-analízis katalógusa

Tizennégy tanulmány [14], [15], [17 ], [19], [22] - [25], [28] - [31], [32], [35], köztük 23.233 beteg számolt be a hatását PNI OS egyváltozós elemzések kezdve 0,568-7,901. Tizenhárom cikkek támogatott PNI volt prognosztikai tényező OS gyomorrákos betegek átesett kuratív rezekció. Egy cikk Spanyolország nem vonta ezt a következtetést. Az egyesített véletlen hatások becslése volt 2,261 (95% CI = 1,841-2,777, p = 0,000), ami bizonyította PNI volt önálló befolyásoló tényező OS gyomorrák. Azonban nem volt bizonyíték arra, szignifikáns heterogenitás vizsgálatok közötti (P ​​= 0,000). Nem volt bizonyíték a publikációs torzítás (p = 0,913 a Begg Test, P = 0,469 a Egger-teszt). Katalógusa

A tizenhét tanulmányok [3], [4], [16], [18] - [ ,,,0],23], [25] - [28], [30], [31], [34], [35] számolt be a hatását PNI OS többváltozós elemzés más kockázati tényezők, tizenegy támogatott PNI volt független faktor, míg a másik hat nem. Tizenhét vizsgálatok, köztük 8551 beteg számolt be a hatását PNI OS elemzésekben korrigált egyéb kockázati tényezőket. A korrigált HR becslések OS ezekből a vizsgálatokból mozgott 0,460-8,110. Az egyesített véletlen hatások becslése volt 1,484 (95% CI = 1,237-1,781, p = 0,000), amely kimutatta PNI volt önálló befolyásoló tényező OS gyomorrák átesett kuratív műtét (2. ábra). Volt heterogenitás vizsgálatok közötti (Q = 49,22, I-négyzet = 67,5%, P = 0,000). Nincs bizonyíték arra, publikációs torzítás (p = 0,064 a Begg Test, P = 0,078 a Egger teszt) volt kimutatható (3. ábra). Katalógusa

Amikor rétegezve a tanulmányok etnikum, az egyesített HR ázsiai (tizenegy tanulmányok) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (95% CI = 1,275-2,024) (p = 0,000) (Figure 4). Volt heterogenitás vizsgálatok közötti (Q = 28,04, I-négyzet = 64,3%, P = 0,002). Nincs bizonyíték arra, publikációs torzítás (p = 0,087 a Begg Test, P = 0,052 a Egger teszt) volt kimutatható (5. ábra). Az egyesített HR a betegek nem ázsiai (hat tanulmányok Európa és Amerika) [16], [18] - [20], [30], [34] volt, 1,300 (95% CI = 0,935-1,808) (P = 0,119) (6. ábra). Heterogenitás volt ebben a csoportban (Q = 18,96, I-négyzet = 73,6%, P = 0,002). Nem volt bizonyíték a publikációs torzítás (P = 0,26 Begg Test, P = 0,747 a Egger teszt) (7. ábra). Létezik szignifikáns különbség az ázsiai és nem ázsiai. Ez azt jelenti, PNI függetlenül az érintett OS ázsiai gyomorrákos betegek, miközben ez a hatás nem volt statisztikailag jelentősége nem ázsiai betegek. Katalógusa

Csak négy tanulmányok jelentett a hatása PNI DFS, amelyek magukban foglalják a 9083 beteget Korea Brazília és Törökország [26], [30], [32], [33]. Két vizsgálatban jelentett közötti kapcsolat PNI és DFS mind egyváltozós analízis és többváltozós analízis, és a másik két jelentette, hogy csak a többváltozós elemzés. Az egyesített rögzített HR többváltozós elemzés 1,371 (95% CI = 1,230-1,527, p = 0,000), ami azt jelzi PNI független prognosztikai tényezője gyomorrák kiújulás (8. ábra). Nem volt jelentős heterogenitás vizsgálatok közötti (Q = 5,85, I-négyzet = 48,7%, P = 0,119). Nem volt bizonyíték a publikációs torzítás (p = 0,308 a Begg Test, P = 0,721 a Egger teszt) (9. ábra). Katalógusa

Seven korosztályok is beszámolt, az adatokat a nyirokcsomó áttét, mélysége tumor invázió és PNI a gyomorrák. Az egyesített HR kimutatta, hogy a PNI szignifikánsan összefüggött a nyirokcsomó-áttétek (HR: 1,322, 95% CI: 1,249-1,400, p = 0,000) és mélységét tumor invázió (HR: 1,652, 95% CI: 1,561-1,748, P = 0,000). Már csak három bemutatott vizsgálatok adatai alapján PNI és érinvázió. Továbbá, kombinált HR 2.482 (95% CI: 2,056-2,995, p = 0,000) jelezte, hogy a PNI társult tumor vaszkuláris invázió a gyomorrák. Azonban PNI úgy tűnik, nem befolyásolja a beteg kora, neme és a tumor helyét. Katalógusa

Vita katalógusa

PNI a marker a rossz eredményt, és hírnöke csökken a túlélés sok rosszindulatú, mint például a hasnyálmirigy-rák, prosztatarák rák és a fej-nyaki rák [2]. A gyomorrák, tanulmányok ellentmondó kapcsolatos prognosztikai jelentősége PNI. A jelenléte is jelentős és nem jelentős vizsgálat ismert, hogy fontos a PNI gyomorrákban szükségessé tette, hogy végezze el a mennyiségi összesítés a túlélési eredményeket. Ez rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízis építeni 30.590 esetben szignifikánsan bizonyítani független prognosztikai szerepét PNI (korrigált összesített HR becsült 1,484) gyomorrákban azt mutatja, hogy ez a hatás független a nyirokcsomó státusz, a tumor mérete és a tumor grade valamint egy sor más biológiai változók többváltozós elemzés. PNI van továbbá egy előrejelzője kiújulásának gyomorrákos betegek átesett kuratív rezekció. Ezért támogatjuk PNI állapotnak kell tekinteni gyomorrák műtét utáni kezelés rétegződés és megmérjük együtt más ismert mellékhatások daganat jellemzői. Összehasonlítva a PNI negatívak, javasoljuk aktívabb kezelés adható PNI pozitív betegek. Katalógusa

A legtöbb csoportok ilyen felülvizsgálat Ázsiából. Mint tudjuk, az előfordulási gyakorisága a gyomorrák ázsiai országokban sokkal magasabb, mint a nyugati országokban, mert a különbség a genetikai öröklés és étrend szokás. A tanulmány megállapította, hogy a PNI jelentősen befolyásolta a túlélést az ázsiai gyomor beteg. Azonban a nem ázsiai betegek, bár van egy tendencia, hogy jelenléte PNI jósolja rövidített OS, ez a hatás statisztikailag nem szignifikáns. Mivel csak hat kohortja Európában és Amerikában, több adatot kell gyűjteni, hogy tisztázzák a szerepét PNI a prognózist. Katalógusa

Azt is végzett összevont elemzése a kapcsolatot a PNI és egyéb tumorjellemzők bizonyító PNI szignifikánsan kapcsolatos nyirokcsomómetastasis, mélysége tumor invázió és érrendszeri invázió. Csak a T stádium és N stádium, PNI fontos markere rák invazív. Katalógusa

Ez a meta-analízis, a tudásunk, az első tanulmány, amely szisztematikusan becsüli a szövetség között PNI és a gyomorrák prognózisa betegek átesett radikális műtét. Az a megállapítás tanulmányi heterogenitás HR becslések meglepő. És a heterogenitás ebben a meta-analízis belül vannak elfogadott határértékeket. Különböző korosztályok és etnikai betegek használták. A betegek a különböző időszakban és kapott különböző típusú műtét. Továbbá, a pozitivitás a PNI hatással lehet mennyiségű szövetet kapunk, biopszia technika, szövettani metszetben, hányszor szöveti metszet vizsgálat és inter-observer variáció. Annak érdekében, hogy megszerezzék konzisztenciájú és reprodukálhatósága között az inter-observer vizsgálatok és minimálisra szubjektivitás, pontos azonosítása PNI nagyon fontos. Ebben rendszeres felülvizsgálatát, a legtöbb tanulmány használt fénymikroszkópos, HE festés megfigyelni perineurális invázió. PNI értékelték pozitívan, amikor a rákos sejteket észleltek a perineurium vagy idegi füzetek intramurally a patológusok. Ugyanakkor azt találtuk Leibig meghatározása a PNI pontosabb és működőképes. Ő definiált PNI a jelenléte a rákos sejtek mentén idegek és /vagy belül epineurial, perineurial és endoneurial terek a neuronális hüvely, beleértve azokat az eseteket, amelyekben a sejteket körülírt legalább 33% -a az ideg [2]. Ez a meghatározás, azt gondoltuk, lehet egységes kritérium annak megítélésében PNI fényében mikroszkóp HE festés gyomorrákban a jövőben. Ezen túlmenően, a minimális mennyiségű szövetet kapunk, és számos szövetet szakasz megfigyelt kell beállítani, hogy garantálja az PNI pontját.

Ennek ellenére, bizonyos esetben nehéz azonosítani perineuriumához pontosan egy HE-festett üveg slide segítségével S100 immunhisztokémiai festéssel messze a legtöbb klasszikus kimutatására szolgáló eljárás PNI. És egy nemrégiben immunfestés technika azonosítására perineurium antitestek alkalmazásával, mint például a glükóz transzporter protein 1 (Glut1) azt mutatta, hogy a tumor fészkek gyakran kívül helyezkedik perineuriumához egy tipikus PNI fókusz [36]. Ezek immunhisztokémia technikával kellene azonosítani PNI állapotát a későbbi vizsgálatok, melyek középpontjában a kapcsolatát PNI és a prognózist. Katalógusa

A hatás torzítás a meta-analízis is figyelembe kell venni. Tanulmányunkban kizártuk vizsgálatok segítségével a kis sorozatban (kevesebb mint 100 beteg) és azokat, amelyek nem nyújtanak minimális adatokat az összevont analízisben. A kizárás a kis tanulmányok minimalizálták az értelemben a publikációs torzítás - nem olyan tanulmányok null eredménye - mivel nem beleértve a jelentéseket a kis sorozat, hogy nagyobb valószínűséggel teszik közzé, ha mutatnak pozitív eredményt. Mint tudjuk, a HR által jelentett kisebb vizsgálatok rendszeresen nagyobbak az a nagyobb tanulmányok. A felvétel csak a nagy tanulmányok és azokat, amelyek megfelelnek a minimális minőségi követelményeket metaanalízis maximalizálni az esély a összesített értékelését HR képviselő valódi HR [37]. Tanulmányunkban nem találtunk jelentős mértékű publikációs torzítás, jelezve, hogy nincs nagy negatív tanulmányok már hiányzott irodalmunkban keresést. Két egymástól leginkább használt nyelv angol és kínai nyelvű minimalizálása elfogultság. Mi több, a kiválasztási folyamat merev kritériumaiknak ben elfogadott megállapítása tanulmányok, ezáltal csökkentve szelekciós torzítás. Katalógusa

Végeredményben PNI egy aluljelen- jelenség gyomorrákban. Ez a tanulmány azt sugallják, hogy PNI működhet önálló prognosztikai tényező, amely befolyásolja az operációs rendszer és a DFS-gyógyító gyomorrákos betegek és támogatás figyelembevételével PNI állapota gyomorrák terápia rétegződés. Nagyszabású és jól megtervezett prospektív vizsgálatok szükségesek annak eredmények validálása a jövőben. Katalógusa

alátámasztó információk katalógusa táblázat S1.
Jellemzői a vizsgálatok. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0088907.s001 katalógusa (DOCX) hotelben táblázat S2.
statisztikai elemzési adatok az OS a vizsgálatok. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0088907.s002 katalógusa (DOCX) hotelben ellenőrzőlista S1.
ellenőrzőlista tételek szerepelnek a meta-analízis. katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0088907.s003 katalógusa (DOCX) hotelben

• PLoS One: a hatás az egyéni és környéke társadalmi-gazdasági helyzet a gyomorkarcinóma Survival
• PLoS One: laparoszkópos versus Nyitott Összesen gastrectomián gyomorrák: Egy Frissítve Meta-Analysis