Abstract
Fundo
O papel prognóstico da invasão perineural no câncer gástrico é controversa. Aqui, apresentamos uma revisão sistemática e meta-análise da associação entre invasão perineural e sobrevida em pacientes com câncer gástrico ressecáveis.
A pesquisa bibliográfica abrangente para relatórios pertinentes publicados até abril 2013 foi realizada utilizando PubMed, Embase, web of Science e dados Wanfang. Estudos que investigaram o papel da invasão perineural com um tamanho de amostra maior que 100 foram incluídos e analisados.
Um total de 30,590 pacientes com câncer gástrico que tinham sido submetidos a gastrectomia curativa de vinte e quatro estudos foram incluídos. A taxa média de positivo perineural invasão foi de 40,9% (6,8% -75,6%). Quatorze estudos investigaram não ajustado de sobrevida global para outras variáveis em 23,233 pacientes com câncer gástrico. As estimativas de risco relativo variou 0,568-7,901 com uma estimativa efeitos aleatório combinado de (IC de 95% = 1,841-2,777, P = 0,000) 2,261. O efeito da invasão perineural na sobrevida global ajustado por outros fatores prognósticos foi relatada em 17 estudos que incorporam 8.551 casos. As estimativas de risco variou 0,420-8,110 com efeitos combinados estimativas aleatórios de 1,484 (Cl 95% = 1,237-1,781, P = 0,000). Havia heterogeneidade entre os estudos (Q = 49,22, I-quadrado = 67,5%, P = 0,000). sobrevida livre de doença foi investigado ajustada em quatro estudos que incorporam 9.083 casos ea estimativa taxa de risco fixo agrupada foi 1,371 (IC95% = 1,230-1,527, P = 0,000).
Conclusão
Perineural invasão é um fator prognóstico independente afetando a sobrevida global ea sobrevida livre de doença de pacientes com câncer gástrico que tinham sido submetidos a ressecção curativa. Este efeito é independente do estado de linfonodo, tamanho do tumor e a profundidade de invasão, bem como uma variedade de outras variáveis biológicas em análise multivariada. Grandes estudos prospectivos são agora necessários para estabelecer invasão perineural como um marcador de prognóstico independente para câncer gástrico
Citation:. Deng J, Q Você, Gao Y, Yu Q, Zhao P, Zheng Y, et al. (2014) Valor prognóstico de Perineural invasão no câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (2): e88907. doi: 10.1371 /journal.pone.0088907
editor: Pankaj K. Singh, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 11 Agosto, 2013; Aceito: 13 de janeiro de 2014; Publicação: 21 de fevereiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Deng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela ciência médica e do Programa de Tecnologia concedido pela Secretaria de Saúde da Província de Zhejiang (No.2013KYB118) (URL: http: //www.zjwst.gov.cn/) e Medicina investigação projectos do Fundo concedidos pela Administração de Medicina tradicional chinesa de Zhejiang província (No.2011ZB071; No.2013ZA073) (URL: http: //www.zjtcm.gov.cn/public/Default.aspx). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer gástrico é o quarto tipo de câncer mais comum no mundo inteiro e também a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer na Ásia. Embora a ressecção radical submetidos, a maioria dos pacientes com câncer gástrico vai morrer de recorrência e metástase, com sobrevida global em 5 anos não mais do que 50% dos pacientes operados na China [1].
invasão perineural (PNI) é o processo de invasão neoplásica de nervos e é uma rota de sub-reconhecida de propagação metastática [2]. Até agora, a pesquisa da PNI patogênese ainda está em sua infância. No entanto, PNI é encontrado para ser relacionado a um fenótipo de tumor mais agressivo e mau prognóstico em diversas neoplasias, principalmente da cabeça e pescoço e próstata.
No câncer gástrico, o significado prognóstico da PNI tinha sido investigado em uma alguns estudos, mas não tinham chegado a um consenso. Ahmet Bilici descobriram que a sobrevivência mediana de pacientes PNI-positivas é muito mais curto do que os PNI- negativos e demonstraram que PNI é um factor de prognóstico útil para o cancro gástrico curativa [3]. No entanto, no estudo de Duraker, embora a positividade de PNI é de 59,6% e com a progressão do carcinoma gástrico, o aumento da incidência de PNI, PNI não fornece qualquer informação adicional prognóstico para os parâmetros clássicos [4]. <
p> o objetivo do nosso estudo foi avaliar o papel prognóstico do PNI no câncer gástrico através da revisão sistemática da evidência disponível. Foram identificados todos os relatórios publicados que avaliaram a relação entre o PNI e evolução de câncer de estômago e realizaram uma meta-análise usando técnicas estatísticas padrão. Um protocolo foi desenvolvido a priori a partir da pergunta de pesquisa - 'PNI é um fator prognóstico independente afetando a sobrevivência de pacientes com câncer gástrico que tinham sido submetidos a ressecção gástrica curativa?
Temos aderiram. às recomendações dos Itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [5]. A lista de itens incluídos na meta-análise estava disponível em lista S1. critérios e métodos das análises de inclusão foram previamente especificado.
Literatura Estratégia de Pesquisa
Foram pesquisados os bancos de dados eletrônicos PubMed, Embase, Web of Science e Wanfang de dados para estudos de incluir nesta revisão do sistema e meta-análise. A data limite superior de 30 de abril de 2013 foi aplicado, sem limite de data inferior. Artigos publicados em Inglês e Chinês foram pesquisados. Uma revisão de listas de referência foi também realizada. Pesquisas incluir os termos "câncer gástrico perineural invasão" e detalhes de busca são ( "neoplasia de estômago" [MeSH Terms] ou ( "estômago" [todos os campos] e "Neoplasias" [todos os campos]) OU "neoplasias de estômago" [todos os campos] OR ( "gástrica" [todos os campos] E "câncer" [todos os campos]) OR "câncer gástrico" [todos os campos]) E perineural [todos os campos] E invasão [todos os campos].
Critérios de elegibilidade
para ser elegível para inclusão nesta revisão do sistema e meta-análise, um estudo deve: (1) investigar a associação do PNI com a sobrevida global (oS) ou sobrevida livre de doença (DFS) de pacientes com câncer gástrico que tinham sido submetidos a gastrectomia curativa. (2) avaliar o PNI no tecido câncer gástrico obtido pela ressecção cirúrgica. (3) Relatório de RH ou com dados suficientes para estimar o HR. (4) incluir mais de 100 pacientes. Comentários, foram excluídos artigos de má qualidade ou artigos que têm repetido os dados da mesma população ,. Resumos de todos os artigos candidatos foram lidos por dois leitores independentes (JD e QHY). Os artigos que não podem ser classificados com base em título e resumo sozinho foram recuperados para análise de texto completo. Discordâncias foram resolvidas por consenso entre os dois leitores.
Dois revisores (JD e QHY) extraíram independentemente os dados dos estudos incluídos. As informações a seguir foi extraído de cada estudo incluído: características do estudo (primeiro autor, ano de publicação, desenho do estudo, critérios de inclusão, número de pacientes, tempo de seguimento), características dos pacientes (idade, sexo, taxa de metástases em linfonodos, PNI taxa positiva etc.), características do tratamento (cirurgia, quimioterapia e radioterapia), desenho do estudo (método de detecção PNI), a análise estatística (dados estatísticos de análise uni e /ou multivariada). A qualidade dos estudos foi avaliada de forma independente por dois pesquisadores (JD e QHY) de acordo com a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa [6]
Análises Estatísticas
Meta-análise foi realizada utilizando o DerSimonian. - Laird modelo de efeitos aleatórios [7] análises .Statistical foram realizados utilizando Stata versão 11.0 (Stata corp LP. Texas. EUA.). estimativas combinadas dos RHs foram obtidos por efeito fixo ou de efeitos aleatórios meta-análise de acordo com a heterogeneidade usando o método de ponderação inversa-variância com base em intervalos de confiança publicadas para as horas. Para os estudos que não relataram o HR, mas que fornecem informações suficientes sobre a sobrevivência por status PNI, estimou-se os intervalos de RH e de confiança de acordo com o método de Parmer et [8] al.
teste estatístico Q e I estatística -squared foram utilizados para estimar a heterogeneidade destes estudos, se P > 0,05, significa estudos tinham pouca heterogeneidade e modelo de efeito fixo (variância inversa) pode ser utilizado na análise estatística; Se estes estudos tiveram grande heterogeneidade, foi analisada a causa de heterogeneidade [9], [10]. Um valor >I-quadrado; 50% foi considerada para representar a heterogeneidade significativa entre os estudos, I-quadrado valor < 70% foi considerado que a heterogeneidade entre os estudos pode ser aceite [11]. Publicação e selecção viés foram investigadas através de um gráfico de funil por Egger de e teste de Begg [12], [13].
Informações Literaturas
Trezentos e quarenta e seis artigos foram identificados inicialmente utilizando a estratégia de busca acima. Duzentos e noventa e seis deles foram excluídos devido a estudos não-gástricos relacionados com, artigos não originais (revisão, letra), ou ter repetido os dados da mesma população através da leitura de títulos e resumos. Depois de ler textos completos de artigos potencialmente elegíveis, aquelas que sejam pequenas qualidade tamanho ou pobres ou não têm resultado relacionado ou dados não puderam ser extraídos foram excluídos e, finalmente, 24 estudos foram incluídos nesta revisão sistemática e meta-análise [3], [ ,,,0],4], [14] - [35] (figura 1)
Características de estudos
no 24 estudos incluídos, Seventeen foram baseados em população asiática [3], [4], [. ,,,0],14], [17], [21] - [29], [31] - [33], [35], cinco eram da Europa [15], [16], [18] - [20] e os outros dois eram da América [30], [34]. Um total de 30,509 pacientes com uma média de 319,5 (variou 142-10728) foram incluídos, cerca de dois terços eram pacientes do sexo masculino. A taxa de metástase ganglionar foi de 62,1% (0-83,04%). A mediana de 40,9% (6,8% -75,6%) pacientes eram do PNI positivo. Vinte e dois estudos usaram hematoxilina microscopia de luz e eosina (HE) para julgar PNI, dois usaram microscopia de luz laminina coloração. PNI foi avaliada como positiva quando as células cancerosas foram vistos em perineuro ou neurais fascículos intramurally. No que diz respeito aos tratamentos, onze estudos de cirurgia utilizada apenas, nove estudos cirurgia utilizados com ou sem quimioterapia adjuvante, enquanto que os outros quatro estudos utilizaram a cirurgia, com ou sem quimioterapia e radioterapia. As características dos estudos incluídos foram resumidos nos dados de análise estatística em S2 mesa de S1 e
revisão sistemática e meta-análise
Quatorze estudos [14], [15], [17. ], [19], [22] - [25], [28] - [31], [32], [35], incluindo 23,233 pacientes relataram o efeito de PNI no oS em análises uni variando 0,568-7,901. Treze artigos suportados PNI foi um fator prognóstico para OS em pacientes com câncer gástrico submetidos à ressecção curativa. Um artigo de Espanha não chegar a essa conclusão. A estimativa de efeitos aleatórios agrupada foi 2,261 (IC95% = 1,841-2,777, P = 0,000), que demonstrou PNI foi fator independente influenciar OS de câncer gástrico. No entanto, houve evidências de heterogeneidade significativa entre os estudos (P = 0,000). Não havia nenhuma evidência de viés de publicação (P = 0,913 no teste de Begg, P = 0,469 no teste de Egger)
Nos dezessete estudos [3], [4], [16], [18] -. [ ,,,0],23], [25] - [28], [30], [31], [34], [35] relataram o efeito do PNI no oS na análise multivariada para outros fatores de risco, onze suportado PNI era um fator independente, enquanto o outros seis não. Dezessete estudos, incluindo 8.551 pacientes relataram o efeito do PNI no OS em análises ajustadas para outros fatores de risco. As estimativas HR ajustado para OS a partir desses estudos variou entre 0.460-8.110. A estimativa de efeitos aleatórios reunidas era 1.484 (95% CI = 1,237-1,781, P = 0,000), que demonstrou PNI foi fator independente influenciar OS de câncer gástrico, submetidos à cirurgia curativa (Figura 2). Havia heterogeneidade entre os estudos (Q = 49,22, I-quadrado = 67,5%, P = 0,000). foi detectada nenhuma evidência de viés de publicação (P = 0,064 no teste de Begg, P = 0,078 no teste de Egger) (Figura 3).
Quando estratificados os estudos por etnia, o HR reunidas para asiática (onze estudos) [3], [4], [21] - [23], [25] - [28], [31], [35] was1.606 (IC de 95% = 1,275-2,024) (P = 0,000) (Figura 4). Havia heterogeneidade entre os estudos (Q = 28,04, I-quadrado = 64,3%, P = 0,002). Nenhuma evidência de viés de publicação (P = 0,087 no teste de Begg, P = 0,052 no teste de Egger) foi detectado (Figura 5). O HR reunidas para pacientes não-asiática (seis estudos da Europa e América) [16], [18] - [20], [30], [34] foi 1,300 (IC95% = 0,935-1,808) (P = 0,119) (Figura 6). A heterogeneidade foi encontrada neste grupo (Q = 18,96, I-quadrado = 73,6%, P = 0,002). Não houve evidência de viés de publicação (P = 0,26 no teste de Begg, P = 0,747 no teste de Egger) (Figura 7). Não existe diferença significativa entre asiáticos e não-asiáticos. Significa PNI OS independentemente afetado dos pacientes com câncer gástrico asiáticos, enquanto este efeito não tem significância estatística em pacientes não-asiáticos.
Há apenas quatro estudos que relataram o efeito do PNI no DFS, que incluem 9.083 pacientes provenientes da Coreia , Brasil e Turquia [26], [30], [32], [33]. Dois destes estudos relataram a relação entre PNI e DFS em ambas as análises de análise multivariada e univariada, e os outros dois relatado que somente na análise multivariada. O HR fixo reunidas na análise multivariada foi 1,371 (IC95% = 1,230-1,527, P = 0,000), indicando PNI é um fator prognóstico independente para recorrência do câncer gástrico (Figura 8). Não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (Q = 5,85, I-quadrado = 48,7%, P = 0,119). Não havia nenhuma evidência de viés de publicação (P = 0,308 no teste de Begg, P = 0,721 no teste de Egger) (Figura 9).
Sete coortes também relatou os dados de metástase ganglionar, profundidade de invasão tumoral e PNI no câncer gástrico. Os RHs combinados mostraram que PNI foi significativamente associada com metástases do nó de linfa (HR: 1.322, IC 95%: 1,249-1,400, P = 0,000) e profundidade de invasão tumoral (HR: 1.652, IC 95%: 1,561-1,748, P = 0,000). Havia apenas três estudos apresentados os dados sobre PNI e invasão vascular. Além disso, HR combinado de (IC 95%: 2,056-2,995, P = 0.000) 2.482 indicou que PNI foi associado com invasão vascular do tumor no câncer gástrico. No entanto, PNI parece não afetada pela idade, sexo e localização do tumor.
PNI é um marcador de mau prognóstico e um prenúncio de sobrevivência diminuiu em muitas doenças malignas, como o câncer de pâncreas, próstata câncer de câncer e cabeça e pescoço [2]. No câncer gástrico, os estudos são conflitantes a respeito significado prognóstico da PNI. A presença de ambos os estudos significativos e não significativos abordando a importância do PNI no câncer gástrico tornou necessária para realizar uma agregação quantitativa dos resultados de sobrevivência. Esta revisão sistemática e meta-análise incorporados 30,590 casos significativamente demonstrar o papel independente prognóstico do PNI (estimativas de RH agrupados ajustados de 1.484) em câncer gástrico que mostra que este efeito é independente do estado de linfonodos, tamanho do tumor e grau do tumor, bem como uma gama de outras variáveis biológicas na análise multivariada. PNI é bem preditor de recorrência de pacientes com câncer gástrico submetidos à ressecção curativa. Por isso, defendemos o status PNI deve ser considerado para câncer gástrico terapia pós-cirurgia de estratificação e pesava juntamente com outras características tumorais adversos conhecidos. Em comparação com os PNI negativas, recomendamos terapia mais activo ser administrado a pacientes positivos PNI.
A maioria das coortes nesta revisão são da Ásia. Como sabemos, a incidência de câncer gástrico em países asiáticos é muito maior do que nos países ocidentais por causa da diferença de herança genética e hábitos alimentares. Nosso estudo descobriu que PNI afetou significativamente a sobrevida de pacientes gástricas asiáticos. No entanto, em pacientes não-asiáticos, embora haja uma tendência de que a presença de PNI prediz encurtado OS, este efeito não é estatisticamente significativa. Desde apenas seis coortes são da Europa e América, mais dados devem ser recolhidos para elucidar o papel do PNI no prognóstico.
Nós também realizou uma análise conjunta sobre a relação do PNI e outras características do tumor, demonstrando PNI foi significativamente relacionadas com metástases em linfonodos, profundidade de invasão do tumor e invasão vascular. Assim como estágio T e estágio N, PNI é um importante marcador de invasão câncer.
Esta meta-análise é, a nosso conhecimento, o primeiro estudo que estima sistematicamente a associação entre o PNI eo prognóstico de pacientes com câncer gástrico que tinham sido submetidos a cirurgia radical. A descoberta de heterogeneidade estudo nas estimativas de RH é surpreendente. E as heterogeneidades nesta meta-análise estão dentro dos limites aceitos. Foram utilizadas diferentes coortes e etnia dos pacientes. Os pacientes estavam em período diferente e recebeu diferentes tipos de cirurgia. E além disso, a positividade do PNI pode ser afetada pela quantidade de tecido obtida, técnica de biópsia, corte histológico, número de seção vezes tecido retirado para variações de exame e inter-observadores. A fim de adquirir consistência e reprodutibilidade entre os estudos inter-observadores e minimizar a subjetividade, precisa identificar PNI é muito importante. Nesta revisão sistemática, a maioria dos estudos utilizaram a microscopia de luz, coloração HE para observar invasão perineural. PNI foi avaliada como positiva quando as células cancerosas foram vistos em perineuro ou neurais fascículos intramurally por patologistas. No entanto, encontramos a definição de Leibig no PNI é mais precisa e acessível. Ela definida PNI como a presença de células cancerosas ao longo dos nervos e /ou dentro do epineuro, espaços perineurais e endoneurais da bainha neuronal, incluindo os casos em que as células circunscritas pelo menos 33% do nervo [2]. Esta definição, pensamos, pode ser um critério uniforme para julgar PNI no microscópio de luz com coloração HE no câncer gástrico no futuro. Além disso, a quantidade mínima de tecido obtido e do número de secção de tecido observado deve ser ajustado para garantir a precisão do julgamento PNI.
Apesar disso, em alguns casos, é difícil identificar o perineuro com precisão em um HE-manchado lâmina de vidro, utilizando S100 coloração imuno-histoquímica é de longe o método mais clássico para detectar PNI. E uma técnica para a identificação recente imunocoloração utilizando anticorpos perineuro tais como proteína transportadora de glicose 1 (GLUT1) revelou que os ninhos de tumores são muitas vezes localizados fora do perineuro num foco PNI típico [36]. Estas técnicas imunocoloração deve ser usado para identificar o estado do PNI nos estudos futuros que incidem sobre a relação do PNI e prognóstico.
O efeito de viés na meta-análise também deve ser considerada. Em nosso estudo, foram excluídos os estudos que utilizam pequenas séries (menos de 100 pacientes) e aqueles que não forneceu dados mínimos para a análise conjunta. A exclusão de pequenos estudos pode ter minimizado o efeito do viés de publicação - a não publicação de estudos com resultados nulos - ao não incluir relatos de pequenas séries que são mais propensos a ser publicado, se eles mostram um resultado positivo. Como sabemos, o HRS relatados pelos estudos menores foram sistematicamente maiores do que os relatados por estudos maiores. A inclusão de apenas as grandes estudos e aqueles que atendem critérios mínimos de qualidade na meta-análise maximizada a possibilidade da estimativa combinada de RH que representa o verdadeiro HR [37]. Em nosso estudo, nós não detectar um grau substancial de viés de publicação, indicando que não há grandes estudos negativos foram perdidas em nossa pesquisa bibliográfica. Foram utilizadas duas línguas-inglês e chinês mais usados para minimizar o viés de idioma. Além do mais, um processo de seleção com critérios de inclusão rígidos foi adotada em determinar estudos, reduzindo assim o viés de seleção.
Em conclusão, PNI é um fenômeno subnotificação no câncer gástrico. Este estudo sugerem fortemente que PNI poderia funcionar como um fator que afeta OS independente prognóstico e DFS em pacientes com câncer gástrico curativos e consideração apoio do estado PNI para gástrica estratificação terapia do cancro. Em larga escala e estudos prospectivos de coorte bem desenhados são necessários para validar os nossos resultados no futuro.
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