PLoS ONE: associatie tussen polymorfismen in XRCC1 Gene en de resultaten van de behandeling van patiënten met gevorderde maagkanker: een systematische review en meta-Analysis

De abstracte

Achtergrond

Veel rapporten hebben inconsistente resultaten op getoond de relatie tussen single nucleotide polymorphisms (SNPs) van X-ray reparatie kruis aanvulling eiwit (XRCC1) gen en platina gebaseerde chemotherapeutische werkzaamheid. Deze meta-analyse erop gericht om samen te vatten gepubliceerde gegevens over de samenhang tussen twee SNPs van XRCC1 (Arg194Trp en Arg399Gln) en de resultaten van de behandeling van patiënten met gevorderde maagkanker.

Methodologie /voornaamste bevindingen

We teruggehaald de relevante artikelen uit MEDLINE, Web of Knowledge, en de China National Knowledge Infrastructure (CNKI) databases. Studies werden geselecteerd op basis van specifieke inclusie en exclusie criteria. Studie kwaliteit werd beoordeeld op basis van de geschetst door Hayden richtlijnen, et al. en PRISMA richtlijnen. We schatten de odds ratio (OR) voor respons versus geen reactie na op platina gebaseerde chemotherapie. Progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) werden beoordeeld door samengevoegd Cox proportionele hazard ratio (HRS) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's). We vonden dat geen van de XRCC1 Arg194Trp en Arg399Gln polymorfismen geassocieerd is met tumor respons. Gestratificeerde analyse door etniciteit of gevoeligheidsanalyse toonde ook aan dat XRCC1 SNPs niet gerelateerd waren met chemotherapie respons. Patiënten met een kleine variant A allel waren waarschijnlijk slechtere 2-jaars overleving dan die met G /G genotype hebben. Echter, in de groep van 5-jaar follow-up, was er geen significante associatie tussen de A-allel en OS nog niet.

Conclusies /Belang

Er is geen bewijs dat het gebruik van XRCC1 ondersteunen Arg194Trp en Arg399Gln polymorfismen als prognostische voorspellers van TR en PFS in de maag patiënten behandeld met platina gebaseerde chemotherapie. De relatie tussen de kleine variant A-allel en OS vergt nadere verificatie

Visum:. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) Vereniging tussen polymorfismen in XRCC1 Gene en behandelingsresultaten van de patiënten met gevorderde maagkanker: een systematische review en meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10.1371 /journal.pone.0085357

Editor: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 2 augustus 2013; Aanvaard: 26 november 2013; Gepubliceerd: 21 januari 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Deze studie wordt financieel ondersteund door de "Fundamenteel Onderzoek der fondsen voor de Central Universiteiten (No.2012302020209). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Worldwide, maagkanker is de derde meest voorkomende oorzaak van overlijden door kanker bij mannen en de vijfde bij vrouwen [1]. Ondanks verbeteringen in diagnose en therapie, de totale overlevingstijd van gevorderde maagkanker patiënten is nog steeds kort. Platina gebaseerde chemotherapie heeft een gemeenschappelijk regime voor patiënten met gevorderde maagkanker geweest. Echter, chemotherapie gevoeligheid opmerkelijk varieerde tussen verschillende patiënten.

Tot nu onderzoekers hebben vastgesteld dat de werkzaamheid van chemotherapie multifactorieel. Gene polymorfismen van de drug target genen, genen betrekken bij DNA-herstel pathways en ontgifting trajecten kan het effect van de anti-kankermiddelen [2], [3].

XRCC1 gen reparaties single-breuken te beïnvloeden door het coderen van een eiwit dat onderbrekingen tijdens reparaties base excisie verdedigt door de interactie met andere eiwitten [4], [5]. Een andere studie toonde aan dat XRCC1 eiwit aan platina bevattende DNA duplexen [6] zou kunnen binden. Deze studies impliceren dat XRCC1 bijdraagt ​​aan het herstel van platina geïnduceerde DNA beschadiging. De single nucleotide polymorfismen in DNA herstelmechanismen kan genexpressie en de activiteit te veranderen, dus invloed op de effectiviteit van kankertherapie en prognose van patiënten [7]. De meest uitgebreid bestudeerde SNPs van XRCC1 gen zijn Arg399Gln (G > A, rs25487) en Arg194Trp (C > T, rs1799782). Beide SNPs werden in verband gebracht met een veranderde DNA-reparatieactiviteit [8], [9]. Daarom zou deze SNPs de activiteit van DNA-herstel te veranderen, dus van invloed op de werkzaamheid van platina gebaseerde chemotherapie en de prognose van patiënten.

Sommige onderzoekers hebben het verband onderzocht tussen SNPs in XRCC1 gen en de klinische uitkomst van maagkanker patiënten [10] - [23]. Echter, de resultaten waren niet consistent. We voerden een systematische review en meta-analyse om de bewijzen over effecten van XRCC1 SNPs over de werkzaamheid van chemotherapie en totale overleving bij maagkanker patiënten behandeld met platina gebaseerde chemotherapie te beoordelen.

Methods

retrieval gepubliceerde studies

Deze meta-analyse gericht op studies omgaan met prognostische implicatie van XRCC1 SNPs bij patiënten met maagkanker. We hebben gezocht naar relevante publicaties vóór 1 juni ^{st, 2013 met behulp van elektronische MEDLINE, Web of Knowledge en CNKI databases met de volgende voorwaarden "XRCC of X-ray reparatie kruis aanvulling eiwit", "maag- of maagkanker", "polymorfisme of variant "," chemotherapie of progressie-vrije overleving en totale overleving ". We hebben gezocht naar studies zonder enige beperking taal. Verder hebben we gescreend de titels en samenvattingen van de relevante studies te identificeren. De beoordeling is beperkt tot de gepubliceerde studies en geen contact werd gemaakt met de auteurs om ongepubliceerde gegevens te verkrijgen}

in- en uitsluiting Criteria

De criteria voor opname waren als volgt: (1). Patiënten met gevorderde , terugkerende of uitgezaaide maagkanker moeten histologisch of pathologisch worden bevestigd. (2) De maagkanker patiënten werden behandeld volgens een van de platinageneesmiddelen. (3) De studies moeten de informatie om de relatieve risico's (dat wil zeggen, UPR uur) en 95% CI schatten prognostische effect van maagkanker bevatten. (4) SNPs in XRCC1 gen moeten worden gegenotypeerd. Niet-verwante artikelen en sommige soorten van de oorspronkelijke studies niet in aanmerking kwamen voor deze meta-analyse, zoals beoordeling, case report en meta-analyse. Studies werden uitgesloten als kritische informatie ontbrak en niet verkregen door onze herhaalde verzoeken

Data Extraction

De volgende informatie werd gehaald uit opgenomen publicaties. Voornaam auteur, jaar van uitgave, land, ras van de patiënten, de bron van de patiënten, onderzoeksopzet, aantal patiënten, geslacht distributie, leeftijd (mediaan), tumorstadium, genotyperingsmethode, chemotherapie, klinische resultaten, respons criteria en genotype data.

Kwaliteitsbeoordeling

de kwaliteit en het risico van partijdigheid in de papieren werden kritisch afzonderlijk beoordeeld door twee reviewers. Studie kwaliteit werd beoordeeld op basis van de geschetst door Hayden et al en PRISMA richtlijnen [24], [25] richtlijnen. Voor elk opgenomen onderzoek, elk van de volgende domeinen van mogelijke vertekening werd beoordeeld:

deelname Studie: In- en uitsluiting criteria gedefinieerd in detail; De belangrijkste kenmerken van de onderzoekspopulatie in detail beschreven; Tabel steekproefomvang > 50

Study verloop: Respons > 80%; Record van de rede voor verlies voor follow-up; Geen gevolgen van verlies voor follow-up van de resultaten van de studie

voorspellende factor meting: genotyperingsmethoden volledig beschreven; Genotypering geverifieerd door sequentie; Blindheid voor de vaststelling van genotypering

Resultaat meting: WHO of RECIST criteria voor tumor respons; Uitkomstmaat bevestigd door herhaling; Blindheid voor de vaststelling van uitkomst

Confounding meet- en rekening: voldoende valide en betrouwbare meting gebruikt voor alle belangrijke confounders; Belangrijke potentiële confounders bepalen door meervoudige analyse

Analyse: Voldoende presentatie van gegevens aan de toereikendheid van de analyse te beoordelen; Geen selectieve rapportage van de resultaten.

Eventuele verschillen in mening werden opgelost door discussie, vervolgens door berechting aan een derde reviewer. Studies van aanvaardbare kwaliteit voor opname in de synthese zou ten minste gedeeltelijk aan alle zes vooroordelen.

Statistical methods

Hardy-Weinberg-evenwicht (HWE) werd opnieuw berekend met een goede-van- fit-test (χ ^{2 of de Fisher exact test, significant op het niveau van 0,05).}

We schatten de OR voor respons versus geen reactie na platina gebaseerde chemotherapie [CR + PR versus PD + SD, met behulp van de WHO-criteria [26] of de Response Beoordelingscriteria in solide tumoren criteria (RECIST) [27].

de associatie tussen XRCC1 polymorfismen en respons rate werd geschat door het berekenen van een gepoolde OR en 95% CI respectievelijk onder vier genetische modellen (allel frequentie: A vs. G; co-dominante model: A /A vs. G /G, G /A vs. G /G; dominant model: A /A + G /A vs. G /G; recessief model. A /A vs. G /G + G /A en complete overdominant model: A /A + G /G ten opzichte van G /A)

PFS en OS werden beoordeeld door samengevoegd Cox proportionele HRs en 95% CI's met behulp van gepubliceerde methoden [28]. HRs en 95% CI werden geschat rechtstreeks uit het ruwe [11], [13], [14], [20] of indirect van de Kaplan-Meier-curve van een voorwerp [17], [22].

We gebruikten de Cochran's Q-test, met een significantie niveau van P < 0,05, aan de tussen-studie heterogeniteit op te sporen. We voerden primaire analyses met een fixed-effect model en bevestigende analyses met een random-effect model, als er significante heterogeniteit. We hebben gekeken naar het effect van publicatie partijdigheid gebruik van omgekeerde trechter percelen en testen van de Egger's, en alle analyse werd uitgevoerd met behulp van de Review Manager 5.2.

Resultaten

Studiekarakteristiek

Over het algemeen, 57 studies werden tijdens de eerste stap van een systematische literatuurstudie, waarvan 18 studies leek de criteria voor opname voldoen geselecteerd. Vier studies werden uitgesloten omdat de gegevens was onschatbare en auteurs waren onbereikbaar [18], [29], [30], [31] (afb. 1). Tenslotte de data pool bestond uit 13 studies, waaronder 1406 kankerpatiënten.

Kenmerken van de opgenomen studies zijn samengevat in Tabel 1. Twee van de opgenomen studies werden uitgevoerd op blanke patiënten en twaalf werden uitgevoerd op Aziatische patiënten . Tien studies werden gerapporteerd in Engels [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] en vier werden bij Chinese [14], [21], [23] . De steekproefomvang varieerde 55-200 deelnemers.

De kwaliteitsbeoordeling van de opgenomen studies is samengevat in tabel 2. Van deze studies, negen studies waren prospectieve, één studie was retrospectief, en de rest dit niet opgeven . Alle studies gerapporteerde resultaten op > 80% van hun patiënt monster. Een studie geworven patiënten uit een nationaal kanker center, negen aangeworven patiënten in ziekenhuis opname afdelingen, twee gerekruteerd gevallen van meerdere medische centra, en één aangeworven patiënten als onderdeel van een II klinische trial.

genotypen werden geverifieerd door sequencing in alle monsters in twee studies [17], [20], gedeeltelijk in 20% van de monsters gecontroleerd in een studie [12] en niet gecontroleerd in de rest van de studie.

tumor responsen werden beoordeeld volgens de WHO criteria of RECIST criteria. Respons werd bevestigd in drie studies [11], [16], [17] en niet bevestigd in de rest van de studie. Klinische onderzoekers waren blind voor de resultaten van genotypering in twee studies [10], [13] en de overige elf studies beschrijving niet gemeld.

Mogelijke verstorende werden uitvoerig behandeld in negen van 13 geïdentificeerde studies . Statistische analyse werd gecorrigeerd voor verstorende variabelen in zeven onderzoeken voor klinische resultaten.

De frequentie 194Trp was van 6,9% tot 32,5% met betrekking tot respons en dat 399Gln was van 18,0% tot 42,4% bij patiënten Chinese en 36,0% tot 38,0% bij blanke patiënten (tabel 3).

de frequenties van XRCC1 genotypes werden alle populaties geconstateerd dat zij HWE behalve twee studies van Ji M et al en Park SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. onlangs op gewezen dat de studies die lijken af ​​te wijken van HWE moeten worden onderzocht verder in plaats van alleen uitgesloten, tenzij er andere redenen om te twijfelen aan de kwaliteit van het onderzoek [32]. In de meta-analyse bleek de HWE-afwijkende populatie geëvalueerd door Park SR niet uitgesloten omdat er geen genotypering fout werd gedetecteerd door PCR-RFLP combinatie met sequencing [17], terwijl deze populatie geëvalueerd door Ji M werd uitgesloten van de studie vanwege kleine monsters en lage kwaliteit [19].

respons van XRCC1 Arg194Trp polymorfisme

Omdat het onderzoek naar het verband tussen XRCC1Arg194Trp polymorfisme met PFS of OS te weinig te worden geanalyseerd was, we alleen de associatie geanalyseerd van XRCC1 Arg194Trp polymorfisme met tumor respons bij maagkanker patiënten in deze meta-analyse.

Drie studies met een totale steekproef van 466 patiënten die in aanmerking kwamen voor de uiteindelijke analyse. De resultaten van de meta-analyse gaf geen statistisch significante associatie tussen XRCC1 Arg194Trp polymorfisme en tumorrespons onder alle genetische modellen (T vs. C: OR = 1,15, 95% CI 0,83-1,61; dominant model: OR = 1,23, 95% CI 0,80-1,87; recessief model: OR = 1,11, 95% CI 0,48-2,58) (tabel 4). Geen significante publicatie vooringenomenheid werd gedetecteerd door ofwel de omgekeerde trechter plot of de proef Begg's (gegevens niet getoond).

respons van XRCC1 Arg399Gln polymorfisme

Acht studies met inbegrip van 903 patiënten werden gekwalificeerd voor de finale analyse .

de resultaten van de meta-analyse gaf geen statistisch significante associatie tussen XRCC1 Arg399Gln polymorfisme en tumorrespons onder alle genetische modellen (figuur 2) (A tegen G: OR = 1,17, 95% CI 0.94- 1,46; dominant model: OR = 1,30, 95% BI 0,99-1,71; recessief model. OR = 1,19, 95% CI 0,74-1,90; (Tabel 5), en er geen enkele studie veranderde het resultaat aanzienlijk door de gevoeligheid test gestratificeerd analyse etniciteit toonde de 399Gln allel werd niet geassocieerd met de respons rate noch in Aziaten of in Kaukasiërs. Geen significante publicatie vooringenomenheid werd gedetecteerd door ofwel de omgekeerde trechter plot of de proef Begg's (gegevens niet getoond).

progressievrije overleving en de algehele overleving van XRCC1 Arg399Gln polymorfisme

Drie studies kwamen in aanmerking voor het analyseren van de relatie tussen de kleine variant A allel en progressievrije overleving. In dominante model, de XRCC1 399 A allel werd niet geassocieerd met een hoog risico op progressie van de ziekte voor patiënten met maagkanker (G /A + A /A versus G /G: HR, 1,04; 95% BI 0,49-2,25; I ^{2 = 85%, p = 0,001 voor heterogeniteit) (fig. 3).}

Zes studies met in totaal 569 patiënten in aanmerking voor de uiteindelijke analyse. In dominant model werd het XRCC1 Arg399Gln SNPs niet geassocieerd met een toenemende kans op overlijden bij alle patiënten (G /A + A /A versus G /G: HR, 1,28; 95% BI 0,82-2,01; I ^{2 = 76%, p = 0,007 voor heterogeniteit) (fig. 4).}

Er was opmerkelijke heterogeniteit wanneer deze zes studies werden gecombineerd. Gestratificeerde analyse door follow-up periode werd het A-allel geassocieerd met meer risico op overlijden in de subgroep van 2-jaar follow-up (G /A of A /A versus G /G: HR, 2,32; 95% CI, 1.72- 3.13; I ^{2 = 0%, p = 0,38 voor heterogeniteit) (afbeelding 4).. Er was echter geen significant verband tussen allel en overleving in de groep van 5 jaar follow-up. Geen significante publicatie vooringenomenheid werd gedetecteerd door ofwel de omgekeerde trechter plot of de proef Begg's (gegevens niet getoond).}

Discussie

In deze meta-analyse, was er geen enkel bewijs voor een verband, noch een etnische verschil tussen de 194 en 399 XRCC1 polymorfismen en tumor respons bij alle patiënten. De minder belangrijke variante allel van XRCC1 399 polymorfisme samenhangt met minder progressievrije overleving en 2-jaar overleving bij maagkanker patiënten.

Platinum middelen worden intracellulair geactiveerd, covalente binding aan DNA aan DNA adducten induceren en uiteindelijk leidt tot celdood. Diverse signaaloverdracht, met inbegrip van DNA-schade herkenning en reparatie, celcyclus arrestatie en apoptose, gaat in dit proces tegen kanker effecten uit te oefenen. Kankercellen met verhoogd vermogen om DNA schade veroorzaakt door platinummiddelen repareren kan bestand tegen de chemotherapie. Er is bewijs dat kankerpatiënten met een lagere DNA repair capaciteit een toegenomen totale overleving na platina gebaseerde chemotherapie [33], [34].

X-Ray reparatie cross-complementerende groepen zijn belangrijke eiwitten van het DNA repair pathways. XRCC1 eiwit associeert met andere eiwitten om de processen van base uitsnijding herstel of single-strand break repair vergemakkelijken [5]. XRCC1 SNPs werden in verband gebracht met een veranderde DNA herstel activiteit [33], [34]. Arg194Trp en Arg399Gln zijn de meest voorkomende SNPs in XRCC1 gen, en de 399Gln polymorfisme werd beschouwd als het verhogen van de chemotherapie gevoeligheid [35].

Met een samengevoegde dataset van 903 patiënten behandeld met platina gebaseerde regimes, hebben we een uitgebreid beoordeling van de prognose van maagkanker patiënten door het responspercentage, PFS en OS. We vonden 399Gln allel van XRCC1 polymorfisme werd negatief geassocieerd met de respons bij alle patiënten behandeld met platina gebaseerde chemotherapie. We vonden geen Arg194Trp noch Arg399Gln van XRCC1 polymorfisme invloed op de respons bij alle patiënten behandeld met platina gebaseerde chemotherapie. Geen enkele studie veranderde het resultaat aanzienlijk door de gevoeligheid te testen. Bij verdere analyse gestratificeerd naar etniciteit, werd significant verband tussen XRCC1 399Gln allel en response rate nog aangetroffen in een van de subgroepen. De gemeenschappelijke negatieve resultaat van subanalyse en gevoeligheid testen het bewijs geleverd dat er geen correlatie met betrekking tot XRCC1 399 Gln polymorfisme en platina gebaseerde chemotherapie resultaat in de gevallen van maagkanker patiënten kunnen zijn.

Dit resultaat is in strijd met de conclusie van previous meta-analyse van voorspellende waarde van XRCC1 SNPs bij patiënten met verschillende soorten kanker, zoals longkanker, colorectale kanker, etc. [36] - [38]. Polychemotherapie is de gevestigde vorm van behandeling in gevorderde maagkanker. Het effect van de chemotherapie wordt vooruit door een multigenic cascade uitgevoerd. Derhalve kunnen andere genetische variaties die de tolerantie voor DNA adducten, functie van DNA-reparatie en metabolisme beïnvloeden more significant geassocieerd met respons dan XRCC1 gen.

Aanvankelijk vonden we dat de kleinere variant allel niet was uiteraard in verband met de progressievrije overleving en de totale overleving. Heterogeniteit werd waargenomen in de analyse van XRCC1 Arg399Gln de totale overleving, die variabiliteit aangegeven. Heterogeniteit kan zijn veroorzaakt door verschillende kenmerken, zoals etniciteit, tumor stadium, steekproefgrootte, of follow-up tijd [39]. Door subanalyse over de follow-up tijd was er significant subgroep verschil tussen studies gevolgd door 2-jaars en 5-jaar (P = 0,04). De minor variant A allel was duidelijk geassocieerd met een slechte OS in studies met 2-jaar follow-up, terwijl het niet in de studies met 5-jaar follow-up. Echter, heterogeniteit was nog niet verwijderd door subanalyse. Onze bevindingen suggereerden dat het effect van XRCC1 Arg399Gln polymorfisme in klinische resultaten zouden moeten zorgvuldiger worden onderzocht in toekomstige studies waarin meerdere criteria bij het ontwerpen en experimenten om een ​​meer nauwkeurige en robuuste sluiting.

Er waren verschillende beperkingen in meta-analyse. Ten eerste, de totale omvang steekproef voor de analyse van de associatie tussen de progressievrije overleving en de totale overleving en XRCC1 SNPs was klein, dus subgroepanalyse voor invloed van Arg194Trp op respons en Arg399Gln op PFS en OS kon niet worden uitgevoerd in de huidige meta- analyse. Ook zijn enkele van de bevindingen in subgroepen kan zijn ondergewaardeerd vanwege de kleinere steekproefomvang beschikbaar voor analyses. In de tweede plaats, aanzienlijke heterogeniteit tussen-studie werd verkregen. De meeste van de in aanmerking komende studies verschilden aanzienlijk in het onderzoek ontwerpen, zoals de selectie van patiënten, chemotherapeutische protocol en de follow-up tijd. Deze kunnen aanzienlijke heterogeniteit tussen studies hebben veroorzaakt. Ten derde, gebruikten onze analyse gepubliceerd internationale studies, waarvan studies [18], [29] - [31] werd uitgesloten van de analyse als gevolg van verlies van contact voor de oorspronkelijke gegevens. We hadden niet de gegevens van de totale overleving van XRCC1 Arg399Gln onder meer uit het onderzoek van Shim HJ et al, Goekkurt E et al en Ruzzo A et al [10], [12], [15], want we kunnen niet verplicht informatie krijgen HR schatten 399Gln allel niet uit het ruwe of indirect van de Kaplan-Meier-curve van een voorwerp. Dit zou een bias in onze schattingen veroorzaken, maar het is onwaarschijnlijk dat onze conclusies te wijzigen. Bovendien waren we niet in staat om de associatie tussen XRCC1 SNPs en platina schadelijke effecten te analyseren, omdat er weinig studies verstrekt deze informatie.

Conclusies

Genetische polymorfismen in XRCC1 gen waren waarschijnlijk niet geassocieerd te worden met reactie op platina gebaseerde chemotherapie in geavanceerde kankerpatiënten. Echter, de relatie tussen XRCC1 SNPs en de algehele overleving moeten grotere steekproef studies tot een verdere bevestiging te maken.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
PRISMA checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085357.s001
(DOC)

• PLoS ONE: Gene Polymorfismen van microRNA's bij Helicobacter pylori-geïnduceerde hoog risico atrofische gastritis en maagkanker
• PLoS ONE: MicroRNA 135a Onderdrukt lymfekliermetastasen door middel van down-verordening van Rock1 in Early Gastric Cancer