PLOS ONE: associação entre os polimorfismos no gene XRCC1 e Tratamento resultados de pacientes com cancro gástrico avançado: uma revisão sistemática e meta-Analysis

Abstract

Fundo

Muitos relatórios têm mostrado resultados inconsistentes em a relação entre polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de raios-X cruz reparação complementando gene da proteína (XRCC1) e eficácia quimioterápico à base de platina. Esta meta-análise teve como objetivo resumir os dados publicados sobre a associação entre dois SNPs de XRCC1 (Arg194Trp e Arg399Gln) e os resultados do tratamento de pacientes com câncer gástrico avançado.

Metodologia /Apreciação Principais

Foram recuperados os artigos relevantes do MEDLINE, web of Knowledge, ea infra-estrutura China National Knowledge bases de dados (CNKI). Os estudos foram selecionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão específicos. A qualidade dos estudos foi avaliada de acordo com as orientações descritas por Hayden, et al. e diretrizes PRISMA. Estimou-se o odds ratio (OR) para a taxa de resposta versus sem resposta após a quimioterapia à base de platina. sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) foram avaliadas por índices agrupados Cox proporcionais de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC). Descobrimos que nenhum dos polimorfismos XRCC1 Arg194Trp e Arg399Gln foi significativamente associada com a resposta do tumor. A análise estratificada por etnia ou análise de sensibilidade também mostrou que XRCC1 SNPs não estavam relacionadas com a resposta à quimioterapia. Os pacientes com alelo menores variante a era provável que têm pior taxa de sobrevivência de 2 anos do que aqueles com genótipo G /G. No entanto, no grupo de 5 anos de acompanhamento, não houve associação significativa entre o alelo A e OS ainda.

Conclusões /Significado

Não há nenhuma evidência para apoiar o uso de XRCC1 polimorfismos Arg194Trp e Arg399Gln como preditores prognósticos de TR e PFS em pacientes gástricos tratados com quimioterapia à base de platina. A relação entre menor variante alelo A e OS requer uma verificação posterior

Citation:. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) Associação entre polimorfismos no gene XRCC1 e Tratamento Outcomes de doentes com doença avançada câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10.1371 /journal.pone.0085357

editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América

Recebido: 02 de agosto de 2013; Aceito: 26 de novembro de 2013; Publicação: 21 de janeiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Cao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo é apoiada financeiramente por "Fundos investigação fundamental para as universidades Central (No.2012302020209). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

em todo o mundo, o câncer gástrico é a terceira causa mais comum de morte por câncer entre os homens eo quinto nas mulheres [1]. Apesar das melhorias no diagnóstico e terapêutica, o tempo de sobrevivência global dos doentes com cancro gástrico avançado ainda é curto. quimioterapia baseada em platina tem sido um regime comum para pacientes com câncer gástrico avançado. No entanto, a sensibilidade quimioterapia variou consideravelmente entre os diferentes pacientes.

Até agora, os investigadores determinaram que a eficácia da quimioterapia é multifatorial. polimorfismos do gene de genes alvo de drogas, genes envolvendo em vias de reparo de DNA e vias de desintoxicação pode influenciar o efeito do anti-câncer agentes [2], [3].

repara genes XRCC1 quebras de cadeia simples codificando um proteína que defende as pausas durante a excisão base de reparos através da interação com outras proteínas [4], [5]. Um outro estudo mostrou que a proteína XRCC1 poderia ligar-se a cadeias duplas de ADN contendo platina [6]. Estes estudos implicam que XRCC1 contribui para a reparação de danos no ADN induzida por platina. Os polimorfismos de nucleotídeo único em vias de reparo de DNA pode alterar a expressão genética e atividade, influenciar, portanto, a eficácia da terapia de câncer e prognóstico dos pacientes [7]. Os SNPs mais estudados do gene XRCC1 são Arg399Gln (G > A, rs25487) e Arg194Trp (C > T, rs1799782). Os dois SNPs foram relatados para ser associado a uma actividade de reparação de DNA alterado [8], [9]. Portanto, esses SNPs podem alterar a atividade de reparo do DNA, assim, influenciar a eficácia da quimioterapia à base de platina e o prognóstico dos pacientes.

Alguns pesquisadores têm estudado a associação entre SNPs no gene XRCC1 e evolução clínica do câncer gástrico pacientes [10] - [23]. No entanto, os resultados não foram consistentes. Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar as evidências sobre os efeitos de XRCC1 SNPs sobre a eficácia da quimioterapia e sobrevida global em doentes com cancro gástrico tratados com quimioterapia à base de platina.

Métodos

recuperação de estudos publicados

Esta meta-análise incidiu sobre estudos que lidam com implicação prognóstica de XRCC1 SNPs em pacientes com câncer gástrico. Temos procurado por publicações relevantes até 1 de Junho ^{st de 2013 usando MEDLINE electrónico, Web de bases de dados de conhecimento e CNKI com os seguintes termos "XRCC ou raios-X de reparação cruz complementando proteínas", "câncer gástrico ou do estômago", "polimorfismo ou variante "," a quimioterapia ou a sobrevida livre de progressão ou sobrevida global ". Nós procurado para estudos sem qualquer limitação de idioma. Além disso, nós analisamos os títulos e resumos para identificar os estudos relevantes. A revisão foi limitada aos estudos publicados e nenhum contato foi feito com os autores para obter dados inéditos}

Inclusão e Exclusão Critérios

Os critérios de inclusão foram os seguintes:. (1) pacientes com doença avançada , recorrente, cancro gástrico ou metastático deve ser confirmado histologicamente ou patologicamente. (2) Os doentes com cancro gástrico foram tratados por qualquer um dos fármacos de platina. (3) Os estudos devem conter as informações para estimar os riscos relativos (isto é, as RUP, o HRS) e IC95% para efeito prognóstico do câncer gástrico. (4) SNPs no gene XRCC1 deve ser genotipados. artigos independentes e alguns tipos de estudos originais não foram elegíveis para esta meta-análise, como a revisão, relato de caso e meta-análise. Os estudos foram excluídos se a informação crítica foi falta e não obtido por nossos repetidos pedidos

Data Extraction

As informações a seguir foi extraído de publicações incluídas:. Nome do primeiro autor, ano de publicação, país, raça dos pacientes, fonte dos pacientes, desenho do estudo, número de pacientes, distribuição por sexo, idade (mediana), estágio do tumor, método de genotipagem, regimes de quimioterapia, os resultados clínicos, critérios de resposta e genotípicas de dados.

avaliação da qualidade

A qualidade e risco de viés nos papéis foram criticamente avaliado separadamente por dois revisores. A qualidade dos estudos foi avaliada de acordo com as orientações descritas por Hayden et al e PRISMA orientações [24], [25]. Para cada estudo incluiu, cada um dos seguintes domínios de potencial viés foi avaliada:

participação no estudo: Critérios de inclusão e de exclusão definido em detalhe; As características-chave da população do estudo descrito em pormenor; Tabela tamanho da amostra > 50

atrito Estudo: Taxa de resposta > 80%; Registro de razão para a perda de seguimento; Sem impacto da perda de seguimento sobre os resultados do estudo

fator prognóstico de medição: métodos de genotipagem completamente descritos; A genotipagem verificada por sequência; Cegueira de avaliação para a genotipagem

medição Resultado: quem ou RECIST critérios de resposta do tumor; medida de resultado confirmado por repetição; Cegueira de avaliação para o resultado

Para confundir a medição e relato: medição adequadamente válido e confiável usado para todos os fatores de confusão importantes; potenciais fatores de confusão importantes ajustados por análise múltipla

Análise: apresentação de dados suficiente para avaliar a adequação da análise; No relatório seletivo dos resultados.

As diferenças de opinião foram resolvidas por discussão, em seguida, por adjudicação a um terceiro revisor. Estudos de qualidade aceitável para a inclusão na síntese seria pelo menos parcialmente satisfazer cada um dos seis preconceitos.

Métodos estatísticos

Hardy-Weinberg (HWE) foi calculado novamente usando uma bondade-de- teste de ajuste (χ ^{2 ou os testes exato de Fisher, significativas ao nível de 0,05).}

Nós estimamos o para taxa de resposta versus sem resposta após quimioterapia à base de platina ou [CR + PR vs. PD + SD, utilizando os critérios da OMS [26] ou os critérios de Avaliação de resposta em critérios de tumores sólidos (RECIST) [27].

A associação entre polimorfismos XRCC1 e taxa de reponse foi estimada pelo cálculo de um ou centralizadas, e 95% CI em quatro modelos genéticos respectivamente (freqüência do alelo: A vs. G; co-dominante modelo: A /A vs. G /L, G /A vs. G /L; modelo dominante: A /A + G /A vs. G /G; modelo recessivo:. A /A vs. G /G + G /A e modelo overdominant completa: A /A + G /L vs. G /A)

PFS e OS foram avaliados por agrupados Cox RHs proporcionais e IC95% utilizando métodos publicados [28]. Horas e ICs de 95% foram estimados diretamente da matéria [11], [13], [14], [20] ou indiretamente a partir da curva de Kaplan-Meier de um artigo [17], [22].

Nós utilizamos o teste Q do Cochran, com um nível de significância de P < 0,05, para detectar a heterogeneidade entre os estudos. Foram realizadas análises primária com um modelo de efeito fixo e confirmatória analisa com um modelo de efeito aleatório, se houve heterogeneidade significativa. Foi examinado o efeito do viés de publicação usando parcelas funil invertido eo teste de Egger, e toda a análise foi realizada utilizando o Review Manager 5.2.

Resultados

Características de Estudos

No geral, 57 estudos foram selecionados durante a primeira etapa de revisão sistemática da literatura, dos quais 18 estudos parecia satisfazer os critérios de inclusão. Foram excluídos quatro estudos porque os dados foi inestimável e os autores foram inacessível [18], [29], [30], [31] (Fig. 1). Finalmente, o conjunto de dados consistiu de 13 estudos, incluindo 1406 pacientes com cancro.

Características dos estudos incluídos encontram-se resumidos na Tabela 1. Dois dos estudos incluídos foram conduzidos em pacientes caucasianos, e doze foram realizados em doentes Asiáticos . Dez estudos foram relatados em Inglês [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] e quatro foram relatados em chinês [14], [21], [23] . O tamanho da amostra variou de 55 a 200 participantes.

A avaliação dos estudos incluídos qualidade é resumida no quadro 2. Desses estudos, nove estudos foram prospectivos, um estudo foi retrospectivo, eo resto não especificar esta . Todos os estudos relataram resultados em > 80% de sua amostra do paciente. Um estudo recrutou pacientes de um centro de câncer nacional, nove pacientes recrutados em serviços hospitalares de internamento, dois casos recrutados a partir de vários centros médicos, e um pacientes recrutados como parte de um ensaio clínico II.

Os genótipos foram verificados por sequenciação em todas as amostras em dois estudos [17], [20], parcialmente verificado em 20% das amostras em um estudo [12], e não verificadas no resto dos estudos.

respostas dos tumores foram avaliados usando os critérios da OMS ou critérios RECIST. A taxa de resposta foi confirmada em três estudos [11], [16], [17] e não confirmado no resto dos estudos. investigadores clínicos estavam cegos para os resultados de genotipagem em apenas dois estudos [10], [13] e nos restantes estudos onze essa informação não foi relatado.

Possíveis fatores de confusão foram totalmente relatado em nove dos 13 estudos identificados . A análise estatística foi ajustada para fatores de confusão em sete estudos para os resultados clínicos.

A frequência de 194Trp foi de 6,9% para 32,5% com relação a taxa de resposta e que, para 399Gln foi de 18,0% para 42,4% em pacientes chineses e 36,0% para 38,0% em pacientes caucasianos (Tabela 3).

Usando as frequências dos genótipos XRCC1, todas as populações foram encontrados para estar em HWE exceto dois estudos por Ji M et al e Parque SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. assinalou recentemente que os estudos que parecem desviar-se HWE deve ser mais investigada em vez de apenas excluída a menos que existam outros motivos para duvidar da qualidade do estudo [32]. Na nossa meta-análise, a população HWE-desviante avaliada por Park EL não foi excluída por nenhum erro genotipagem foi detectada por PCR-RFLP combinado com sequenciação [17], enquanto que a população avaliada por Ji M foi excluído do estudo devido a pequenas amostras e de baixa qualidade [19].

a taxa de resposta do polimorfismo XRCC1 Arg194Trp

Uma vez que o estudo sobre a associação entre o polimorfismo XRCC1Arg194Trp com PFS ou oS foi muito poucos para ser analisado, analisamos apenas a associação de XRCC1 Arg194Trp polimorfismo com a resposta do tumor em pacientes com câncer gástrico nesta meta-análise.

Três estudos com tamanho de amostra total de 466 pacientes eram elegíveis para a análise final. Os resultados da meta-análise indicou nenhuma associação estatisticamente significativa entre polimorfismo e tumor resposta XRCC1 Arg194Trp sob todos os modelos genéticos (T vs. C: OR = 1,15, 95% CI 0,83-1,61; dominante modelo: OR = 1,23, 95% CI 0,80-1,87; modelo recessivo: OR = 1,11, IC de 95% 0,48-2,58) (Tabela 4). No viés de publicação significativa foi detectada por qualquer trama funil invertido ou teste de Begg (dados não mostrados).

taxa de resposta de XRCC1 Arg399Gln Polimorfismo

Oito estudos, incluindo 903 doentes foram qualificados para a análise final .

os resultados da meta-análise indicou nenhuma associação estatisticamente significativa entre polimorfismo e tumor resposta XRCC1 Arg399Gln sob todos os modelos genéticos (figura 2) (a x L: OR = 1,17, 95% CI 0.94- 1,46; modelo dominante: OR = 1,30, 95% CI 0,99-1,71; recessivo modelo:. OR = 1,19, 95% CI 0,74-1,90; (Tabela 5), ​​e nenhum estudo alterou o resultado substancialmente pelo teste de sensibilidade a análise estratificada por etnia mostrou o alelo 399Gln não foi associada a taxa de taxa de resposta nem em asiáticos ou caucasianos. não viés de publicação significativa foi detectada por qualquer trama funil invertido ou teste de Begg (dados não mostrados).

sobrevida sem progressão e sobrevida global de XRCC1 Arg399Gln Polimorfismo

Três estudos foram elegíveis para analisar a relação entre o menor variante alelo a e sobrevida livre de progressão. No modelo dominante, a XRCC1 399 alelo não foi associada a um risco elevado de progressão da doença para pacientes com câncer gástrico (G /A + A /A versus G /L: HR, 1,04; IC 95%, 0,49-2,25; I ^{2 = 85%, p = 0,001 para heterogeneidade) (Fig. 3).}

Seis estudos com um número total de 569 pacientes eram elegíveis para a análise final. No modelo dominante, a XRCC1 Arg399Gln SNPs não foi associado com o aumento do risco de morte em todos os pacientes (G /A + A /A versus G /L: HR, 1,28; IC 95%, 0,82-2,01; I ^{2 = 76%, p = 0,007 para heterogeneidade) (Fig. 4).}

Houve heterogeneidade significativa quando esses seis estudos foram combinados. A análise estratificada por tempo de seguimento, o alelo A foi associado com maior risco de morte no subgrupo de 2 anos de seguimento (G /A ou A /A versus G /L: HR, 2,32; 95% CI, 1.72- 3.13; I ^{2 = 0%, p = 0,38 para heterogeneidade) (Figura 4).. No entanto, não houve associação significativa entre o alelo A e sobrevivência no grupo de 5 anos de acompanhamento. No viés de publicação significativa foi detectada por qualquer trama funil invertido ou teste de Begg (dados não mostrados).}

Discussão

Nesta meta-análise, não havia nenhuma evidência de uma associação nem uma diferença étnica entre a XRCC1 194 e 399 polimorfismos e resposta do tumor em todos os pacientes. No entanto, a variante menor alelo A XRCC1 399 polimorfismo foi associado negativamente com a sobrevida livre de progressão e 2 anos de sobrevida em pacientes com câncer gástrico.

agentes de platina são activadas intracelularmente, ligação covalente ao ADN para induzir adutos de DNA e finalmente levando à morte celular. Várias vias de transdução de sinal, incluindo o reconhecimento de DNA e reparação de danos, paragem do ciclo celular e apoptose celular, envolve neste processo para exercer efeitos anti-cancerígenos. As células cancerosas com capacidade aumentada para reparar danos no ADN causados ​​por agentes de platina, podem ser resistentes à quimioterapia. Há evidências de que pacientes com câncer, com uma capacidade de reparo do DNA inferior tinha uma sobrevida global aumentou depois à base de platina quimioterapia [33], [34].

grupos de cross-complementando reparação X-Ray são proteínas importantes do DNA vias de reparo. Os associados proteína XRCC1 com outras proteínas para facilitar os processos de reparação por excisão de bases ou reparação quebra de cadeia simples [5]. XRCC1 SNPs foram relatados para ser associado a uma actividade de reparação de DNA alterado [33], [34]. Arg194Trp e Arg399Gln são os SNPs mais comuns no gene XRCC1, eo polimorfismo 399Gln foi considerado de aumentar a sensibilidade quimioterapia [35].

Com um conjunto de dados em pool de 903 doentes tratados com regimes à base de platina, fizemos uma abrangente avaliação do prognóstico de pacientes com câncer gástrico pela taxa de resposta, PFS e OS. Encontramos 399Gln alelo do polimorfismo XRCC1 foi negativamente associado com a taxa de resposta em todos os pacientes tratados com quimioterapia à base de platina. Encontrámos nem Arg194Trp nem Arg399Gln de polimorfismo XRCC1 influenciou a taxa de resposta em todos os pacientes tratados por quimioterapia à base de platina. Nenhum estudo alterou o resultado substancialmente pelo teste de sensibilidade. Em outra análise estratificada por etnia, associação significativa entre o alelo XRCC1 399Gln ea taxa de resposta não foi detectada em qualquer um dos subgrupos ainda. O resultado negativo comum de teste de sub-análise e sensibilidade forneceram evidências de que pode não haver correlação com relação à XRCC1 399 Gln polimorfismo e Platinum resultado quimioterapia baseada nos casos de pacientes com câncer gástrico.

Este resultado é inconsistente com a conclusão da meta-análise anterior sobre o valor preditivo de XRCC1 SNPs em pacientes com vários tipos de cancro, como o cancro do pulmão, cancro colorectal, e assim por diante [36] - [38]. Poliquimioterapia é a forma estabelecida de tratamento no cancro gástrico avançado. O efeito da quimioterapia é transportado através de uma cascata multigénico. Por isso, outras variações genéticos que influenciam a tolerância aos aductos de ADN, a função de reparação do ADN e do metabolismo da droga pode ser mais significativamente associado com a taxa de resposta do que o gene XRCC1.

Inicialmente, verificou-se que a variante menor Um alelo não era obviamente, associado com sobrevida livre de progressão ea sobrevida global. A heterogeneidade foi detectada na análise de XRCC1 Arg399Gln a sobrevivência global, o que indica variabilidade. A heterogeneidade pode ter sido causado por diferentes características, tais como etnia, estágio do tumor, tamanho da amostra, ou tempo de seguimento [39]. Por subanalysis em tempo de seguimento, houve diferença significativa entre o subgrupo estudos acompanhados por 2 anos e 5 anos (P = 0,04). A variante menor alelo A foi, obviamente, associado ao mau OS em estudos com 2 anos de seguimento, embora não nos estudos com 5 anos de seguimento. No entanto, a heterogeneidade ainda não foi removido por subanalysis. Nossos resultados sugerem que o efeito do XRCC1 Arg399Gln polimorfismo em resultados clínicos podem precisar ser explorado com mais cuidado em futuros estudos que incorporam mais critérios na concepção e experimentação para garantir uma conclusão mais precisa e robusta.

Houve várias limitações em nossa meta-análise. Em primeiro lugar, o tamanho total da amostra para análise da associação entre sobrevida livre de progressão ea sobrevida global e XRCC1 SNPs era pequeno, portanto, análise de subgrupo para a influência de Arg194Trp na taxa de resposta e Arg399Gln em PFS e OS não pôde ser executada no presente meta- análise. Além disso, alguns dos resultados em subgrupos pode ter sido desvalorizado por causa do menor tamanho da amostra disponível para análise. Em segundo lugar, foi obtida uma heterogeneidade significativa entre os estudos. A maioria dos estudos elegíveis diferiu significativamente nos desenhos de estudo, tais como a seleção dos pacientes, o protocolo quimioterápico e tempo de seguimento. Estes podem ter causado uma heterogeneidade significativa entre os estudos. Em terceiro lugar, a nossa análise utilizados publicada estudos internacionais, dos quais estudos [18], [29] - [31] foi excluído da análise por causa da perda de contacto para os dados originais. Nós não incluem os dados de sobrevida global de XRCC1 Arg399Gln do estudo de Shim HJ et al, Goekkurt E et al e Ruzzo A et al [10], [12], [15], a informação porque não podemos se necessário para estimar HR para o alelo 399Gln nem do cru ou indiretamente a partir da curva de Kaplan-Meier de um artigo. Isso pode causar algum viés em nossas estimativas, mas é improvável que mudar nossos principais conclusões. Além disso, não fomos capazes de analisar a associação entre XRCC1 SNPs e platina efeitos adversos, porque poucos estudos forneceram essa informação.

Conclusões

Os polimorfismos genéticos no gene XRCC1 não eram susceptíveis de ser associada a resposta à quimioterapia à base de platina, em doentes com cancro avançado. No entanto, a relação entre XRCC1 SNPs e sobrevida global necessitam de estudos número maior de amostras para fazer mais uma confirmação.

Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0085357.s001
(DOC)

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