PLoS ONE: povezanost između polimorfizama XRCC1 Gene i liječenje ishoda bolesnika s uznapredovalim rakom želuca: sustavni pregled i meta-Analysis

Sve razlike u mišljenju su riješeni raspravu, zatim rješavanje trećoj recenzenta. Studije prihvatljive kvalitete za uključivanje u sintezi bi barem djelomično zadovoljiti svaki od šest predrasuda. Pregled

Statističke metode

Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) ponovno je izračunata pomoću dobrote-of fit testa (χ ^{2 ili Fisher egzaktni test, značajne na razini od 0,05). pregled}

Procijenili smo OR za stopu odgovora u odnosu na odgovor nakon kemoterapijom na bazi platine [CR + PR vs. PD + SD, koristeći kriterije SZO [26] ili kriterije Odgovor procjena u solidnim tumorima kriterijima (RECIST) [27]. pregled

Veza između XRCC1 polimorfizama i stope odgovor, a procjenjuje se izračunom skupnog OR i 95% CI u četiri genetičkih modela, odnosno (alel frekvencija: A u odnosu na G; ko-dominantni model: A /A u odnosu na G /G, G /A vs G /g; dominantan model: A /A + G /A vs G /G; recesivno Model: a. /a vs G /G + G /a i potpune superdominantan model: a /a + G /G u odnosu na G /a)

PFS i OS su ocijenjeni od strane spoje Cox proporcionalni sati i 95% CI, koristeći se objavljenim metode [28]. Sata, a 95% CI su procijenjene izravno iz sirovog [11], [13], [14], [20] ili neizravno iz krivulje Kaplan-Meier iz članka [17], [22]. Pregled

Nekad smo Cochran je Q testa, s razinom značajnosti P 0,05, za otkrivanje između-studija heterogenost. Izvršili smo primarna analiza s modelom fiksne učinak i potvrdne analize s modelom slučajnim-efekt, ako postoji značajna heterogenost. Ispitali smo učinak objave pristranosti pomoću obrnutim toka parcele, a Egger testu, a sve analiza je provedena pomoću pregled Manager 5.2. pregled

Rezultati

Studijski Karakteristike

Sve u svemu, 57 studije su izabrani u prvom koraku sustavnog pregleda literature, od kojih je 18 studija činilo da ispunjavaju kriterije za uključivanje. Četiri studije su isključeni jer podaci je neprocjenjiva, a autori su nedostupni [18], [29], [30], [31] (Sl. 1). Konačno, bazen podataka koja se sastoji od 13 studija, uključujući 1406 pacijenata s rakom. Pregled

Obilježja uključenih studija sažeti su u Tablici 1. Dvije od uključenih studija provedena na pacijentima bijelaca i dvanaest su provedena na azijskim pacijentima , Deset studije su prijavili na engleskom jeziku [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22], a četiri su prijavili na kineskom [14], [21], [23] , Veličina uzorka u rasponu od 55 do 200 sudionika. Pregled

procjena kvalitete od uključenih studija sažeti u tablici 2. Od tih studija, devet studije su prospektivno, jedna studija je retrospektivna, a ostalo nije precizirao ovo , Sve studije izvijestile rezultate na > 80% njihovog uzorka bolesnika. Jedna studija regrutira pacijente iz nacionalnog centra raka, devet regrutirani pacijenti u bolnici bolničkih odjela, dva regrutira slučajevima iz više medicinskih centara, a jedan regrutira pacijenata kao dio kliničkog ispitivanja II.

Genotipovi su potvrđena od strane sekvenciranje u svi uzorci u dva studija [17], [20], djelomično potvrđena u 20% uzoraka u jednoj studiji [12], a ne potvrđena u ostatku studija. pregled

ocijenjeni su tumor reakcija koristeći WHO kriteriji ili kriteriji RECIST. stopa odgovora je potvrđena u tri studije [11], [16], [17] i nije potvrđeno u ostatku studija. Klinička istražitelji su bili slijepi na rezultate genotipa u samo dva studija [10], [13], a preostalih jedanaest studija ta informacija nije prijavljen. Pregled

Mogući nusnalaz u cijelosti objavljeno u devet od 13 identificiranih studija , Statistička analiza je prilagođena za brkanje varijabli u sedam studija za kliničkih rezultata. Pregled

frekvencija za 194Trp je od 6,9% do 32,5% u odnosu na stope odgovora i da je za 399Gln je s 18,0% na 42,4% u kineskim bolesnika a 36,0% na 38,0% u kavkaski bolesnika (tablica 3). pregled

Korištenje frekvencije XRCC1 genotipova, sve populacije Utvrđeno je da su u HWE osim dvije studije Ji M et al i Park SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. nedavno je istaknuo da su studije koje se pojavljuju odstupanja od HWE treba istražiti i dalje, a ne samo isključeni, osim ako postoje drugi razlozi za sumnju u kvalitetu studija [32]. U našoj meta analizi, HWE-devijantni populacija procijenjena Park SR nije isključena jer nije greška genotipizacija je otkriven pomoću PCR-RFLP kombinaciji s sekvenciranje [17], dok je populacija procijenjena Ji M je isključen iz studije zbog malih uzoraka i niske kvalitete [19]. pregled

stopa Odgovor XRCC1 Arg194Trp polimorfizma pregled

Budući da je istraživanje o povezanosti XRCC1Arg194Trp polimorfizma s PFS ili OS je premalo da se analizira, možemo samo analizirali povezanost od XRCC1 Arg194Trp polimorfizma s tumorskog odgovora u bolesnika s karcinomom želuca u ovoj meta-analizi. pregled

Tri studije s ukupnom uzorku od 466 pacijenata bili su prihvatljivi za konačnu analizu. Rezultati iz meta-analize pokazuje da nema statistički značajnu povezanost između XRCC1 Arg194Trp polimorfizma i tumorskog odgovora je u svim genetskim modelima (T vs C: OR = 1,15, 95% CI 0,83-1,61; dominantna modela: OR = 1,23, 95% CI 0,80-1,87; recesivno modela: OR = 1,11, 95% CI 0,48-2,58) (Tablica 4). Nema značajne publikacije pristranosti otkriven je bilo obrnuti lijevak parceli ili Begg-ov test (podaci nisu prikazani). Pregled

Odgovor stopa XRCC1 Arg399Gln polimorfizma Netlogu

Osam studija koja je uključila 903 bolesnika kvalificirani za konačnu analizu . pregled

Rezultati iz meta-analize pokazuje da nema statistički značajnu povezanost između XRCC1 Arg399Gln polimorfizma i tumorskog odgovora je u svim genetskim modelima (slika 2) (a vs G: OR = 1,17, 95% CI 0.94- 1,46; dominantan model: OR = 1,30, 95% CI 0,99-1,71; recesivno modela. OR = 1,19, 95% CI 0,74-1,90 (Tablica 5), ​​a niti jedna studija promijenio rezultat znatno testom osjetljivosti Slojevito analiza po nacionalnosti je pokazao 399Gln alel nije bio povezan sa stopom stopa odaziva ni u Azijata ili u bijelaca. Nema značajne publikacije pristranosti otkriven je bilo obrnuti lijevak parceli ili Begg-ov test (podaci nisu prikazani). pregled

Progresija slobodan opstanak i ukupno preživljenje XRCC1 Arg399Gln Polimorfizam pregled

Tri studije nisu bile pogodne za analizu odnosa između manjeg varijanta a alela i preživljavanja bez progresije. U dominantnom modelu, XRCC1 399 alel nije bila povezana s visokim rizikom od progresije bolesti u bolesnika s karcinomom želuca (g /A + A /A u odnosu na G /G: HR, 1.04; 95% CI, 0.49-2.25, ja ^{2 = 85%, p = 0,001 za heterogenosti) (Sl. 3). pregled}

Šest studija s ukupnim brojem od 569 pacijenata bili su prihvatljivi za konačnu analizu. U dominantnom modelu, XRCC1 Arg399Gln SNP nije bila povezana s povećanim rizikom od smrti u svih bolesnika (G /A + A /A u odnosu na G /G: HR, 1.28; 95% CI, 0.82-2.01, ja ^{2 = 76%, p = 0,007 za heterogenosti) (sl. 4). pregled}

bilo je značajna heterogenost kad ovih šest studija su u kombinaciji. Slojevito analiza praćenja vremena, A alela bila je povezana s više rizik od smrti u podskupini 2 godine praćenja (G /A ili A /A u odnosu na G /G: HR, 2.32; 95% CI, 1.72- 3,13, I ^{2 = 0%, p = 0.38 za heterogenosti) (slika 4)., Međutim, nije bilo statistički značajna povezanost između A alel i opstanak u skupini 5-godišnjeg praćenja. Nema značajne publikacije pristranosti otkriven je bilo obrnuti lijevak parceli ili Begg-ov test (podaci nisu prikazani). Pregled}

Rasprava pregled

U ovoj meta-analizi, nije bilo dokaza za udruženje niti etnička razlika između XRCC1 194 i 399 polimorfizama i tumorskog odgovora u svih bolesnika. Međutim, manja varijanta A alel XRCC1 399 polimorfizma negativno povezana s bez progresije opstanak i 2-godišnje preživljavanje u bolesnika s rakom želuca. Pregled

Platinum agenti aktiviraju unutar stanica, kovalentno vezanje na DNA da izazove DNK adukata i konačno dovodi do smrti stanice. Razni putevi prijenosa signala, uključujući prepoznavanje DNA oštećenja i popravak, staničnog ciklusa zastoj i stanične apoptoze, uključuje se u tom procesu pokazuju antitumorski učinak. stanice raka s povećanom sposobnošću za popravak DNA oštećenja uzrokovana platine agenti, mogu biti otporni na kemoterapiju. Postoje dokazi da se pacijenti s karcinomom s manjim kapacitetom popravka DNA je povećana ukupno preživljenje nakon platine kemoterapija [33], [34]. Pregled

X-Ray popravak unakrsno nadopunjuju skupine važni su proteini iz DNA popravak puteva. U XRCC1 protein povezuje s drugim proteinima kako bi se olakšalo procese baze obnove ekscizijom ili kidanje jednolančanih popravak [5]. XRCC1 SNP je da je to povezano s promijenjenom popravka DNA aktivnosti [33], [34]. Arg194Trp i Arg399Gln su najčešći SNP u XRCC1 gena, a polimorfizam 399Gln se smatra povećanje kemoterapijom osjetljivost [35]. Pregled

Uz udružuje skupa podataka od 903 bolesnika koji su liječeni na bazi platine režimima, napravili smo sveobuhvatan procjena prognozi bolesnika s rakom želuca stopom odziva, PFS i OS. Pronašli smo 399Gln alel XRCC1 polimorfizma negativno povezan sa stopom odgovora u svih bolesnika liječenih kemoterapijom na bazi platine. Pronašli smo ni Arg194Trp, niti Arg399Gln od XRCC1 polimorfizam utječe na brzinu odgovora u svih bolesnika liječenih kemoterapijom na bazi platine. Niti jedna studija promijenio rezultat znatno testom osjetljivosti. U daljnjem slojevite analize po nacionalnosti, značajna povezanost između XRCC1 399Gln alela i stopa odgovora nije pronađen u bilo kojoj pod još. Zajednički negativan rezultat subanalysis i osjetljivosti testa dokazuje da postoji mogućnost da nema korelacije s obzirom na XRCC1 399 Gln polimorfizma i Platinum kemoterapijom na bazi rezultata u slučajevima pacijenata s rakom želuca. Pregled

Ovaj rezultat nije u skladu sa zaključkom prethodna meta-analiza o prediktivna vrijednost XRCC1 SNP u bolesnika s različitim oblicima raka, kao što su rak pluća, rak debelog crijeva, i tako dalje [36] - [38]. Polikemoterapija je uspostavljen oblik liječenja u uznapredovalim rakom želuca. Učinak kemoterapije se prenosi kroz multigenic kaskade. Dakle, drugi genetske varijacije koje utječu na toleranciju na DNA adukata, ovisno o popravku DNA i metabolizam lijeka može se značajnije povezan s brzinom odziva od XRCC1 gena. Pregled

U početku, otkrili smo da je maloljetnik varijanta A alela nije bilo očito povezana s bez progresije opstanak i ukupno preživljenje. Heterogenost je otkriven u analizi XRCC1 Arg399Gln na ukupno preživljenje, što ukazuje varijabilnost. Heterogenost možda su uzrokovane različitim karakteristikama, kao što su nacionalnost, tumora fazi, veličina uzorka, ili follow-up vrijeme [39]. Do subanalysis o follow-up vrijeme, došlo je do značajnog podskupina razlika između studija praćena je 2 godine i 5 godina (p = 0,04). Maloljetnika varijanta A alel očito je povezana s lošim OS u studijama s 2 godine praćenja, a ne u studiju s 5-godišnje pratiti. Međutim, heterogenost još nije uklonjena subanalysis. Naši nalazi sugeriraju da je učinak XRCC1 Arg399Gln polimorfizma u kliničkim ishodima možda treba istražiti pažljivije u budućim istraživanjima koji uključuju više kriterija u dizajnu i eksperimentiranja kako bi se osiguralo točniji i robustan zaključak. Pregled

Bilo je nekoliko ograničenja u našoj meta-analize. Prvo, ukupna veličina uzorka za analizu povezanosti bez progresije opstanak i ukupno preživljavanje i XRCC1 SNP bila mala, dakle, podskupina analiza za utjecaj Arg194Trp na brzinu odziva i Arg399Gln na PFS-a i OS ne može biti izvedena u ovom meta analiza. Također, neki od nalaza u podskupine mogu biti podcijenjena zbog manje veličine uzorka na raspolaganju za analizu. Drugo, dobivena je značajna heterogenost između-studija. Većina prihvatljivih studija značajno razlikovale u studiju dizajna, kao što su odabir pacijenta, kemoterapijski protokol i vrijeme praćenja. To je možda izazvao značajnu heterogenost između studija. Treće, naša analiza koristili objavljena međunarodna studija, od kojih je studija [18], [29] - [31] je isključena iz analize zbog gubitka kontakta za izvornim podacima. Nismo uključuju podatke o ukupnom preživljavanju XRCC1 Arg399Gln iz studije Shim HJ et al, Goekkurt E et al i Ruzzo A et al [10], [12], [15], jer ne možemo dobiti potrebne informacije procijeniti HR za 399Gln alel ni od sirove ili neizravno iz krivulje Kaplan-Meier članka. To bi moglo izazvati neke pristranost u našim procjenama, ali to je malo vjerojatno da će promijeniti naše glavne zaključke. Osim toga, nismo bili u mogućnosti analizirati povezanost između XRCC1 SNP i platine štetnih učinaka, jer je nekoliko studija pod uvjetom da te informacije. Pregled

Zaključci

Genetski polimorfizmi u XRCC1 gena nije bilo vjerojatno da će biti povezan s odgovor na kemoterapijom na bazi platine u pacijenata s uznapredovalim rakom. Međutim, odnos između XRCC1 SNP i ukupno preživljavanje potrebna veća studija veličinu uzorka napraviti daljnju potvrdu. Pregled

popratne podatke pregled Kontrolni popis S1. pregled PRISMA popis za pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0085357.s001 pregled (DOC) pregled

• PLoS ONE: polimorfizama gena za mikroRNA u Helicobacter pylori izazvan visokog rizika atrofičnog gastritisa i rak želuca
• PLoS ONE: mikrornk 135A potiskuje limfnog čvora Metastaza putem dolje reguliranje ROCK1 u ranom raka želuca