Plos ONE: Zveza med polimorfizmov v obstaja iz XRCC1 Gene in čistilne izidov bolnikov z napredovalim želodca raka: sistematični pregled in metaanaliza

Povzetek

Ozadje

Veliko poročila so pokazala, nekonsistentne rezultate na razmerja med posameznimi nukleotidnih polimorfizmov (SNP) za X-ray popravilo cross dopolnjuje beljakovin (obstaja iz XRCC1) gen in na osnovi platine kemoterapevtsko učinkovitosti. Ta meta-analiza usmerjena povzeti objaviti podatke o povezavi med dvema SNP obstaja iz XRCC1 (Arg194Trp in Arg399Gln) in izidov zdravljenja bolnikov z napredovalim rakom želodca.

Metodologija /Glavne ugotovitve

najdena smo ustrezne članki iz MEDLINE, Web of Knowledge, in infrastrukture China National Knowledge (CNKI) podatkovnih baz. Študije so bile izbrane v skladu s posebnimi merili za vključitev in izključitev. Kakovost študija je bila ocenjena v skladu s smernicami, ki jih Hayden opisanih, et al. in smernice PRISMA. Ocenili smo razmerje obetov (OR) za stopnjo odziva versus ne odziva po kemoterapiji na osnovi platine. Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) in celokupno preživetje (OS) je ocenil, združenih Cox sorazmernih razmerjem ogroženosti (ur) in 95% intervali zaupanja (CIS). Ugotovili smo, da ni bila nobena od polimorfizmov obstaja iz XRCC1 Arg194Trp in Arg399Gln značilno povezana z odzivom tumorja. Stratificiran analiza narodnosti ali analize občutljivosti je pokazala tudi, da obstaja iz XRCC1 SNP niso bili povezani z odzivom kemoterapijo. Bolniki z manjšimi alel varianta A je bilo verjetno, da imajo slabši 2-letno preživetje kot tisti z G /G genotip. Vendar pa je v skupini 5-letno spremljala, ni bilo bistvene povezave med A alel in OS še ni.

Sklepi /Pomen

Ni dokazov, ki podpirajo uporabo obstaja iz XRCC1 Arg194Trp in Arg399Gln polimorfizmi so prognostične napovedovanju TR in PFS pri želodčnih bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi platine. Razmerje med manjšo različico alela in OS zahteva nadaljnje preverjanje

Navedba. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) Zveza med polimorfizmov v obstaja iz XRCC1 Gene in zdravljenja izidov bolnikov z napredovalim želodca raka: sistematični pregled in metaanaliza. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10,1371 /journal.pone.0085357

Urednik: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, Združene države Amerike

Prejeto: 2. avgust 2013; Sprejeto: 26. november 2013; Objavljeno: 21. januar 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ta študija je finančno podprte s "temeljnih raziskovalnih skladov za srednjeevropskih univerz (No.2012302020209). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

po vsem svetu, želodčni rak je tretji najpogostejši vzrok smrti zaradi raka pri moških in peti pri ženskah [1]. Kljub izboljšavam v diagnostiki in zdravljenju, skupni čas preživetja bolnikih z napredovalim rakom želodca je še vedno kratka. kemoterapijo na osnovi platine je bil skupen režim za bolnike z napredovalim rakom želodca. Vendar pa je občutljivost kemoterapija spreminja izrazito med različnimi bolniki.

Do sedaj so raziskovalci ugotovili, da je učinkovitost kemoterapije več dejavnikov. Gene polimorfizmi ciljnih drog geni, geni, ki vključujejo na poti popravila DNK in razstrupljanje poti lahko vpliva na učinek proti raku [2], [3].

obstaja iz XRCC1 genov popravila single-sklop odmori, ki jih kodira protein, ki ščiti prelome, medtem ko popravila osnovnega izrezu skozi interakcijo z drugimi proteini [4], [5]. Druga študija je pokazala, da obstaja iz XRCC1 protein veže dupleksov DNA, ki vsebuje platino [6]. Te študije kažejo, da obstaja iz XRCC1 prispeva k popravilu platino povzroča poškodbe DNA. Posamezne nukleotidnih polimorfizmov na poti popravila DNK lahko spremeni izražanje genov in dejavnosti, torej vpliva na učinkovitost zdravljenja raka in prognozo bolnikov z [7]. Najbolj obširno raziskovali SNP obstaja iz XRCC1 gena so Arg399Gln (G > A, rs25487) in Arg194Trp (C > T, rs1799782). Oba SNP so poročali, da so povezani s spremenjeno aktivnostjo popravilo DNA [8], [9]. Zato se lahko ta SNP spremeni aktivnost popravila DNK, s čimer vplivajo na učinkovitost kemoterapije na osnovi platine in prognozo bolnikov.

Nekateri raziskovalci so preučevali povezavo med SNP v obstaja iz XRCC1 gena in kliničnim izidom raka želodca bolniki [10] - [23]. Vendar pa rezultati niso bili skladni. Izvedli smo sistemsko pregled in meta-analize za presojo dokazov o učinkih obstaja iz XRCC1 SNP o učinkovitosti kemoterapije in celokupnega preživetja pri bolnikih želodca z rakom, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi platine.

Metode

priklic Objavljeno študije

Ta meta-analiza osredotočila na študij, ki se ukvarjajo z prognostičnega implicitno obstaja iz XRCC1 SNP pri bolnikih z rakom želodca. Iskali smo objavljenih pred 1. junija ^{st, 2013 s pomočjo elektronskega MEDLINE, Web of Knowledge in CNKI podatkovnih baz z naslednjimi besedami "XRCC ali X-ray vratnico popravilo dopolnjuje protein", "raka želodca ali želodec", "polimorfizem ali varianta "," kemoterapija ali preživetje brez napredovanja bolezni ali skupnega preživetja ". Preiskali smo za študij brez omejitve jezika. Poleg tega smo pregledala naslove in povzetke opredeliti ustrezne študije. Pregled je bil omejen na objavljenih raziskav in stika je bila narejena z avtorjem za pridobitev neobjavljene podatke}

vključevanja in izključevanja Merila

Merila za vključitev so bili naslednji:. (1) bolniki z napredovalo , ponavljajoče se, ali metastatskega raka želodca je treba histološko ali patološko potrjena. (2) bolniki z rakom želodca bilo obdelano s katerimkoli od drog platine. (3) Študij mora vsebovati podatke za oceno relativnega tveganja (to so najbolj oddaljene regije ur) in 95% cis za prognostično učinek raka želodca. (4) SNP v genu obstaja iz XRCC1 treba genotipizirajo. Nepovezani članki in nekatere vrste originalnih študij niso bili upravičeni do te meta-analize, kot so pregled, poročilo sodno in meta-analizo. Študije so bili izključeni, če je kritična informacija manjka in ni pridobil naše večkratnim zahtevam

Podatki Pridobivanje

Naslednje informacije je bila vzeta iz vključenih publikacij:. Ime prvega avtorja, leto izdaje, državo, raso bolnikov, vir bolnikov, študij oblikovanja, število bolnikov, distribucijskih spol, starost (mediana), odrskih tumor, metoda genotipizacija, kemoterapije, kliničnih izidov, merila odziva in genotipov podatkov.

oceno kakovosti

kakovost in tveganje pristranskosti v časopisih je bilo kritično presoja ločeno po dveh recenzentov. Kakovost študija je bila ocenjena v skladu s smernicami, ki jih Hayden sod in Prisma smernic [24], [25] opisanih. Za vsako vključeno študiji so ocenili vsako od naslednjih področij možne pristranosti:

udeležbe Študija: vključevanje in merila za izključitev podrobneje opredeljeni; Glavne značilnosti študijske populacije podrobno opisana; Tabela velikost vzorca > 50

Študija neuspeha Odzivni > 80%; Evidenca razlog za izgubo spremljanje; Ni vpliva izgube za nadaljnje ukrepanje na podlagi rezultatov študije

prognostični dejavnik za merjenje: Metode genotipizacije v celoti opisan; Genotipizacija preveril zaporedju; Slepota za odmero genotipizacije

merjenje končnega: kdo ali kriterijih RECIST meril za odziv tumorja; Rezultat ukrep, ki ga ponovitev potrjena; Slepota za odmero izida

zavajajočih merjenje in računa: Ustrezno veljavne in zanesljive meritve, ki se uporablja za vse pomembne confounders; Pomembni potencialne nagnjenost prilagojeni za multiplo analizo

Analiza: Zadostna predstavitev podatkov za oceno primernosti analize; Ne selektivno poročanje o rezultatih.

Vse razlike v mnenju so razrešili razprave, nato pa z razsodbo tretji recenzent. Študije sprejemljive kakovosti za vključitev v sintezi bi vsaj delno zadovoljiti vsakega od šestih pristranskosti.

statistične metode

Hardy-Weinberg ravnovesje (HWE) je bila ponovno izračunana z uporabo bog-of fit testu (χ ^{2 ali Fisher natančne teste, pomembne na ravni 0,05).}

smo ocenili ali za stopnjo odziva primerjavi ni odziva po kemoterapiji na osnovi platine [CR + PR vs. PD + SD po merilih WHO [26], ali izpolnjujejo merila za ocenjevanje odziva na trdnih merilih tumorjev (kriterijih RECIST) [27].

povezava med obstaja iz XRCC1 polimorfizmov in stopnjo REPONSE je bil ocenjen z izračunom zbirnega aLI in 95% CI okviru štirih genetskih modelov oziroma (alel pogostost: vs. G, co-prevladujoči model: A /A vs. G /G, G /A vs G /g, prevladujoči model: A /A + G /A vs. G /G; recesivna model:. A /A vs. G /G + G /A in popolno overdominant modela: A /A + G /G vs. G /A)

PFS in OS je ocenil združili Cox sorazmernih HRS in 95% CIS uporabljajo objavljene metode [28]. HRS in 95% KI so bili ocenjeni neposredno iz surovega [11], [13], [14], [20] ali posredno iz Kaplan-Meier krivulje članku [17], [22].

Včasih smo preizkus Cochran je Q, s stopnjo pomembnosti P < 0,05, za odkrivanje heterogenost med-študija. izvedli smo primarne analize z modelom za določen učinek in potrditvene analize z modelom naključnega učinka, če ne bi bilo pomembno heterogenost. preučila smo vpliv objave pristranskosti uporabo navzdol lijak parcel in Egger testu in vse analiza je bila opravljena z upraviteljem Review 5.2.

Rezultati

Študijski Značilnosti

Na splošno, 57 študije so bili izbrani v prvi fazi sistematičnega pregleda literature, za katerega se je zdelo 18 študij, da izpolnjujejo merila vključevanja. Štiri študije so bile izključene, ker so podatki neprecenljiva in avtorji so bili nedosegljivi [18] [29] [30] [31] (sl. 1). Končno, bazen podatki sestavljena iz 13 študij, vključno s 1406 bolnikov z rakom.

Značilnosti vključenih študij so povzeti v preglednici 1. Dve izmed vključenih študije so bile izvedene na bolnikov bele rase, in dvanajst so bile opravljene na azijskih bolnikih . Deset študijah so poročali v angleščini [10] - [13], [15] - [17] [19] [20] [22], in štiri so poročali v kitajščini [14] [21] [23] . Velikost vzorca v razponu od 55 do 200 udeležencev.

Ocena kakovosti vključenih študij so povzeti v preglednici 2. Od teh študij, devet študije so bodoči, ena študija je bila retrospektivna, ostalo pa ni ta podatek . Vse študije poročajo rezultate na > 80% njihovega vzorca bolnika. Ena študija vključili bolnike z nacionalnega centra za raka, je bilo devet vključenih bolnikov v bolnišnični bolnišničnih oddelkov, dva zaposli primerih iz več zdravstvenih centrov in eno vključenih bolnikov kot del kliničnega preskušanja II.

genotipi preveril sekvenciranja v vsi vzorci v dveh študijah [17], [20], delno preverjeno v 20% vzorcev v eni študiji [12], in ne preverja v preostalem študij.

so ovrednotili odziv tumorja z uporabo WHO merila ali merila kriterijih RECIST. Stopnja odzivnosti je bila potrjena v treh študijah [11] [16] [17], in ni potrjen v drugih študij. Klinični preiskovalci so slepi z rezultati genotipizacije samo v dveh študijah [10], [13] in v preostalih enajstih študij teh informacij niso poročali.

Možna nagnjenost so v celoti navedene v devetih od 13 opredeljenih študij . Statistična analiza je bila prilagojena za zavajajočih spremenljivk v sedmih študijah klinične izide.

Pogostost 194Trp je od 6,9% do 32,5% glede na stopnjo odziva in da za 399Gln je od 18,0% na 42,4%, pri kitajskih bolnikih in 36,0% na 38,0%, pri belcih (tabela 3).

Uporaba frekvence obstaja iz XRCC1 genotipov, je bilo vse populacije ugotovljeno, da je v HWE razen dveh študijah Ji M et al in Park SR et al [17 ], [19]. Minelli C sod. pred kratkim poudaril, da bi bilo treba študije, ki se zdi, da odstopajo od HWE raziskovali še naprej, ne le izključiti, razen če obstajajo drugi razlogi za dvom o kakovosti študija [32]. V našem meta analizi HWE-deviantno prebivalstvo, ki Park SR ocenili ni bil izključen, ker ni bilo napake genotipizacija zazna PCR-RFLP kombinaciji s kronološkim zaporedjem ukrepov [17], medtem ko je bila ta populacija Ji M ocenili izključeni iz študije zaradi majhnih vzorcih in nizke kakovosti [19].

Odzivni obstaja iz XRCC1 Arg194Trp polimorfizma

Ker je bila študija o povezavi med XRCC1Arg194Trp polimorfizma s PFS ali OS premalo, da bi analizirali, smo analizirali le združenje obstaja iz XRCC1 Arg194Trp polimorfizma z odzivom tumorja pri bolnikih želodca raka v tem meta-analizo.

v treh študijah s skupno velikosti vzorca 466 bolnikov, so bili primerni za končno analizo. Rezultati meta-analiza ni pokazala statistično pomembno povezavo med obstaja iz XRCC1 Arg194Trp polimorfizem in tumorja odgovoru na podlagi vseh genetskih modelov (T vs. C: OR = 1,15, 95% IZ 0,83-1,61; prevladujoči model: OR = 1,23, 95% CI 0,80-1,87; recesivna model: OR = 1,11, 95% IZ 0,48-2,58) (tabela 4). Ni pomembno objava pristranskost je bila odkrita bodisi obrnjen lijak parcele ali Begg testu (podatki niso prikazani).

Odzivni obstaja iz XRCC1 Arg399Gln polimorfizma

Osem študije, vključno z 903 bolniki so bili usposobljeni za končno analizo .

Rezultati meta-analiza ni pokazala statistično pomembno povezavo med obstaja iz XRCC1 Arg399Gln polimorfizem in tumorja odgovoru na podlagi vseh genetskih modelov (slika 2) (A vs. G: OR = 1,17, 95% CI 0.94- 1.46; prevladujoči model: OR = 1,30, 95% IZ 0,99-1,71; recesivna model:. OR = 1,19, 95% CI 0,74-1,90 (tabela 5), ​​in nobena študija spremenila rezultat v bistvu s tem testom občutljivosti Stratificirano analiza glede na narodnost pokazala alel 399Gln ni bila povezana s stopnjo stopnja odziva niti v Azijci ali belci. ni pomembno objava pristranskost je bila odkrita bodisi obrnjen lijak parcele ali Begg testu (podatki niso prikazani).

preživetje brez napredovanja in Celokupno preživetje obstaja iz XRCC1 Arg399Gln polimorfizma

tri študije so bili primerni za analizo odnosa med manjšo različico alela in preživetje brez napredovanja bolezni. V prevladujočega modela, obstaja iz XRCC1 399 alel ni bila povezana z velikimi tveganji za napredovanje bolezni za bolnike z rakom želodca (G /A + A /A v primerjavi z G /G: VP, 1.04; 95% CI, 0.49-2.25, I ^{2 = 85%, p = 0,001 za heterogenosti) (sl. 3).}

Šest študije s skupnim številom 569 bolnikov, so bili primerni za končno analizo. V prevladujočega modela, obstaja iz XRCC1 Arg399Gln SNP ni bila povezana s povečanjem tveganja za smrt pri vseh bolnikih (G /A + A /A v primerjavi z G /G: VP, 1,28, 95% IZ, 0.82-2.01, I ^{2 = 76%, p = 0,007 za heterogenosti) (sl. 4).}

Ni bilo pomembno heterogenost, ko smo združili teh šest študij. Stratificiran analiza spremljanja času je A alel povezan z večjim tveganjem za smrt v podskupini 2-letno spremljanje (G /A ali A /A v primerjavi z G /G: HR, 2.32; 95% CI, 1.72- 3.13, I ^{2 = 0%, p = 0,38 za heterogenosti) (slika 4).. Vendar pa ni bilo značilno povezavo med alel A in preživetje v skupini 5-letno spremljanje. Ni pomembno objava pristranskost je bila odkrita bodisi obrnjen lijak parcele ali Begg testu (podatki niso prikazani).}

Pogovor

V tem meta-analize, sploh ni bilo dokazov za združenje niti etnične razlike med obstaja iz XRCC1 194 in 399 polimorfizmov in odziv tumorja pri vseh bolnikih. Vendar pa je manjše različico A alel obstaja iz XRCC1 399 polimorfizma je negativno povezana s preživetja brez napredovanja bolezni in 2-letno preživetje bolnikov z rakom želodca.

Platinum agenti so aktivirani celici, kovalentno vezavo na DNA za indukcijo molekule DNK in končno vodijo do celično smrt. Različne prenos signala poti, vključno z DNK priznavanju škode in popravila, ustavitev celičnega cikla in celične apoptoze, vključuje v ta proces, da izvaja proti raku učinke. Rakave celice s povečanjem sposobnosti popraviti poškodbe DNK z platino agentov, lahko odporen na kemoterapijo. Obstajajo dokazi, da so bolniki z rakom z nižjo zmogljivostjo in popravilo DNA povečano skupno preživetje po kemoterapijo na osnovi platine [33], [34].

X-Ray popravila cross-dopolnjujejo skupine so pomembne beljakovine DNK poti za popravilo. Obstaja iz XRCC1 beljakovin sodelavci z drugih proteinov, da bi pospešili procese bazo ekscizijski popravilo ali single-sklop popravila razpadu [5]. Obstaja iz XRCC1 SNP so poročali, da so povezani s spremenjeno aktivnostjo popravilo DNA [33], [34]. Arg194Trp in Arg399Gln so najpogostejše SNP v obstaja iz XRCC1 gena in 399Gln polimorfizem je štelo za povečanje občutljivosti kemoterapijo [35].

Z kumulativnem naboru podatkov za 903 bolnikov, zdravljenih z režimi, ki temeljijo na platino, smo celovito ocena prognozo bolnikov z rakom želodca s stopnjo odziva, preživetje brez napredovanja bolezni in OS. Našli smo 399Gln alel obstaja iz XRCC1 polimorfizma je negativno povezana s stopnjo odziva pri vseh bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo na osnovi platine. Ugotovili smo, niti Arg194Trp niti Arg399Gln obstaja iz XRCC1 polimorfizma vplivala na odzivnost pri vseh bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo na osnovi platine. Nobena posamezna študija spremenila rezultat bistveno s testom občutljivosti. V nadaljnji razslojeni analizo narodnosti, je pomembna povezava med alel obstaja iz XRCC1 399Gln in stopnjo odziva še ni zaznati v nobeni od podskupin. Skupni negativni rezultat subanalysis in občutljivosti testa predložil dokaze, da lahko obstajajo nobene povezave glede na obstaja iz XRCC1 399 Gln- polimorfizem in Platinum zaradi kemoterapije s sedežem v primerih bolnikov z rakom želodca.

Ta rezultat je v nasprotju s sklenitvijo prejšnja meta-analiza napovedno vrednost obstaja iz XRCC1 SNP pri bolnikih z različnimi vrstami raka, kot so rak pljuč, debelega črevesa in danke, in tako naprej [36] - [38]. Polychemotherapy je uveljavljena oblika zdravljenja pri napredovalem raku želodca. Učinek kemoterapije se prenese preko multigenske kaskade. Zato lahko druge genetske variacije, ki vplivajo na toleranco za aduktov DNK, v odvisnosti od popravila DNA in presnovo zdravil je treba bistveno bolj povezana s stopnjo odzivnosti, kot obstaja iz XRCC1 gena.

Najprej smo ugotovili, da mladoletnik različico A alel ni bilo seveda povezana s preživetjem brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja. Heterogenost je bila odkrita v analizi obstaja iz XRCC1 Arg399Gln celotno preživetje, ki je pokazal, variabilnost. Heterogenost so lahko posledica različnih lastnosti, kot so narodnost, stopnjo tumorja, velikosti vzorca, ali časa sledenja [39]. Z subanalysis o nadaljnjih času je bila pomembna podskupina razlika med študijami sledil 2-letno in 5-letno (P = 0,04). Mladoletnik različico A alel je očitno povezano s slabim OS v študijah z 2-letno spremljanje, pri čemer ni v študijah s 5-letno spremljanje. Vendar heterogenost še ni bila odstranjena subanalysis. Naše ugotovitve kažejo, da bi morali učinek obstaja iz XRCC1 Arg399Gln polimorfizma v kliničnih izidov, ki se bolj natančno raziskati v prihodnje študije, ki vključujejo več meril pri oblikovanju in poskusov, da se zagotovi bolj natančno in trden sklep.

Bilo je nekaj omejitev v naši meta-analizo. Prvič je bila skupna velikost vzorca za analizo povezave med preživetja brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje ter obstaja iz XRCC1 SNP majhna, zato ni bilo mogoče opraviti analize podskupin za vpliv Arg194Trp na stopnjo odziva in Arg399Gln o PFS in OS v tej meta- analiza. Tudi nekatere ugotovitve v podskupinah so lahko podcenjene zaradi manjše velikosti vzorca na voljo za analizo. Drugič, smo pridobili pomembno heterogenost med-študija. Večina upravičenih študij v študijskih modelov, kot je izbira bolnikov, kemoterapevtskim protokol in časa sledenja močno razlikovale. To bi lahko povzročili precejšnjo heterogenost med študijem. Tretjič, uporablja naša analiza objavljenih mednarodnih študij, od katerih študije [18], [29] - [31] je bila izključena iz analize zaradi izgube stika originalnih podatkov. Nismo vključili podatke o celotnem preživetju obstaja iz XRCC1 Arg399Gln iz študije Izravnalni HJ et al, Goekkurt E et al in Ruzzo A et al [10] [12] [15], ker ne moremo dobiti zahtevane informacije oceniti HR za alel 399Gln niti iz surovega ali posredno od Kaplan-Meier krivulje članka. To lahko povzroči nekaj pristranskosti pri naših ocenah, vendar je malo verjetno, da spremenite svoje glavne zaključke. Poleg tega nismo mogli analizirati povezavo med obstaja iz XRCC1 SNP in platine neželenih učinkov, saj le malo študij, če te informacije.

Sklepi

genetski polimorfizmi v obstaja iz XRCC1 gena ni bilo verjetno, da je povezana z odziv na kemoterapijo na osnovi platine pri bolnikih z napredovalim rakom. Vendar pa je razmerje med obstaja iz XRCC1 SNP in celokupno preživetje potrebujejo večje študije, velikost vzorca, da bi dodatno potrditev.

dodatne informacije
Checklist S1.
PRISMA kontrolni
doi:. 10,1371 /journal.pone.0085357.s001
(DOC)

• Plos ONE: genski polimorfizmi v Micrornas v Helicobacter pylori, povzročena High Risk atrofični gastritis in želodca Cancer
• Plos ONE: MicroRNA 135a zavira limfnih vozlov Metastasis z Downovim-uredbo ROCK1 v zgodnjih želodca Cancer