PLoS ONE: Oncogene CagA Bevordert Risk maagkanker via Activating ERK signaalwegen: een geneste case-control studie

De abstracte

Achtergrond

CagA cellulaire interactie via activering van de ERK signaleringsroute kunnen als uitgangspunt voor de ontwikkeling van maagkanker is. Dit onderzoek was gericht op beoordelen of genen betrokken bij ERK stroomafwaartse signaleringsroutes geactiveerd door CagA vatbaar genetische markers voor maagkanker.

Methods

In de ontdekkingsfase totaal 580 SNPs binnen + /-5 kbp van 30 kandidaat-genen werden gegenotypeerd om een ​​associatie met de maag risico op kanker in de Koreaanse Multi-center Cancer Cohort (100 incident maagkanker case-control sets) te onderzoeken. De belangrijkste SNPs (rauw of gepermuteerd p
waarde < 0,02) die in de ontdekking analyse werden opnieuw geëvalueerd in het verlengde fase met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie model (400 maagkanker case-control sets). Gecombineerde analyses waaronder pooled- en meta-analyses werden uitgevoerd om alle resultaten samen te vatten.

Resultaten

24 SNPs in acht genen (ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, Mek en CRK) werden significant geassocieerd met de maag risico op kanker in de individuele SNP analyses in de ontdekking fase ( p Restaurant < 0,05). In de verlenging analyses, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 en C3G rs7853122 toonde marginaal significante gen-dosis effect voor maagkanker. Consequent, uiteindelijke gecombineerde analyse presenteerde de SNPs als significant geassocieerd met maagkanker risico (OR = 1,56, [95% CI: 1,19-2,06], OR = 0,61, [95% CI: 0,43-0,87], OR = 0,59, [95 % CI: 0,54-0,76], respectievelijk)

Conclusies

Onze resultaten suggereren dat ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 en rs7853122 C3G zijn genetische determinanten in de maag carcinogenese

Citation.. : Yang JJ, Cho LY, Ma SH, Ko KP, Shin A, Choi BY, et al. (2011) Oncogene CagA Bevordert Gastric Cancer Risk via Activating ERK signaalwegen: een geneste case-control studie. PLoS ONE 6 (6): e21155. doi: 10.1371 /journal.pone.0021155

Uitgever: Patrick Tan, Duke-National University of Singapore Graduate Medical School, Singapore

Ontvangen: 22 juli 2010; Geaccepteerd: 21 mei 2011; Gepubliceerd: 16 juni 2011

Copyright: © 2011 Yang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Deze studie werd ondersteund door een subsidie ​​van de Basic Science Research Program door de National Research Foundation Korea (NRF), gefinancierd door het Ministerie van Onderwijs, Wetenschap en Technologie [KRF-2007-313-E00175] en [NRF-2009-0066258]. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Helicobacter pylori ( H. pylori
) is een bewezen oorzaak van maag carcinogenese [1]. Niettemin kan het absolute effect worden gemodificeerd door individuelesusceptibiliteitsfactoren risicofactoren zoals genetische varianten en H. pylori
virulente kenmerken [2], [3]. Cytotoxine-geassocieerde antigen (CagA), een H. pylori
immunoprotein, is een cruciale factor voor individuele gevoeligheid en is geassocieerd met ernstige klinische resultaten zoals maagkanker [4], [5], [6]. In de maag epitheelcellen, CagA interfereert met diverse signaaloverdracht, zoals Dock180-Rac1-WAVE-Arp2 /3, C3G-Rap1-BRAF-MEK, SOS1-HRAS-Raf1 en Ras-Raf-MEK-ERK-signalering [3 ], [7], [8], [9]. Signalen gemodificeerd door CagA induceert cellulaire veranderingen, zoals apoptose, proliferatie en celsterfte en stimuleren maagkanker [10], [11], [12].

Onder verschillende stroomafwaartse routes geactiveerd CagA, het extracellulaire signaal -gereguleerde kinase (ERK) cascade is een kern route als het een belangrijke rol speelt bij maagkanker. CagA cellulaire interacties met Src, SHP2, Crk, CrkL of GRB2 zijn significant geassocieerd met ERK activatie en diverse andere eiwitten die betrokken zijn CagA signalering nauw verbonden met signaalpaden ERK [10], [11], [12], [13] . Eiwitten kunnen worden geregeld door hun gastheer genen; Derhalve kunnen genen die proteïnes coderen met betrekking tot CagA en ERK signaleringsproces belangrijk maagkanker maar weinig studies gericht op deze polymorfismen zijn.

CagA oncogeniciteitsstudie kunnen als uitgangspunt voor de ontwikkeling van maagkanker zijn via activatie van de ERK signaalroute. Deze signaaltransductie lijken te worden gewijzigd door gastheer genetische varianten. Zo hebben we de hypothese dat genen die betrokken zijn bij de ERK stroomafwaartse signaleringsroutes geactiveerd CagA kan gevoelig genetische merkers voor maagkanker. Om deze hypothese te evalueren, voerden we een multi-stage genetische associatie studie dat 1) de ontdekking fase inbegrepen: een kandidaat-gen analyse die gericht is op 30 genen, Crk, CrkL, Csk, GRB2, c-Met, NFATC4, PTPN11, SMS, SOS1 SRC, ERK, FAK, PLCy, KRAS NRI, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, p21, Dock180, RAC1, RAP1, WAVE, Arp2, Arp3 en C3G, die betrokken zijn bij de CagA en ERK signaal transductie route, en 2) extensie fase waarin de belangrijkste SNPs geïdentificeerd in de ontdekking analyse onderzocht.

Methods

Studiepopulatie

Discovery fase.

de ontdekking kandidaat-gen-analyse was een populatie gebaseerde geneste case-control studie binnen de Koreaanse Multi-Center Cancer Cohort (KMCC). Van 1993 tot 2004 heeft de KMCC gerekruteerd een totaal van 19.688 deelnemers uit vier stedelijke en landelijke gebieden in Korea. Alle deelnemers vulden gedetailleerde gestandaardiseerde vragenlijsten door persoonlijke interview na informed consent. Bloed- en urinemonsters werden verzameld. Door opnemen koppelingen met de nationale overlijdensakte, de ziektekostenverzekering medische dossiers databases en het nationale register kanker, werden alle deelnemers passief opgevolgd en nieuw gediagnosticeerde gevallen zijn geconstateerd. Gedetailleerde informatie over de KMCC elders [14] beschreven. In december 2005, 249 maagkanker gevallen gedefinieerd volgens de internationale statistische classificatie van ziekten en gezondheidsproblemen 10 Revision (ICD-10, C16) werden geïdentificeerd. Borstkankerdiagnoses voor rekrutering (n = 52), zonder bloedmonsters (n = 35), of onvoldoende DNA lager dan 50 ng /pl (n = 62) werden uitgesloten. Kanker-vrij controles werden gematched op leeftijd (± 5 jaar), geslacht, woonwijk, en inschrijving jaar. Tot slot, 100 sets van maagkanker gevallen en gematchte controles werden gedefinieerd.

Uitbreiding fase.

1) In december 2008, 95 nieuwe maagkanker gevallen werden bovendien bepaald op basis van de KMCC. Deze gevallen en 116 gevallen die in de ontdekking cohort waren uitgesloten vanwege de status prevalentie of onvoldoende DNA-concentratie werd uit- gebreid fase (n = 211). Onder toepassing van dezelfde werkwijze als matching ontdekkingsfase, werden 211 controles geselecteerd. 2) Maagkanker gevallen werden verkregen uit twee universitaire ziekenhuizen in Korea dat Chungnam Universitair Ziekenhuis en Hanyang University Hospital GURI waren. Van maart 2002 tot september 2006 werden in totaal 490 patiënten met maagkanker nieuw gediagnosticeerde aan de ziekenhuizen. Epidemiologische gegevens en veneus bloedmonsters werden verzameld op het moment van diagnose of voorafgaand aan maagkanker operatie. Onder hen, werden 189 gevallen met voldoende DNA-monsters en geïnformeerde toestemming ook opgenomen in de uitbreidingsset. Ook werden 189 community-gebaseerde controles geëvenaard door leeftijd (± 5 jaar) en het geslacht van de KMCC proefpersonen na 2000.

Ethics Verklaring

De studie protocollen voor de KMCC studie, het ziekenhuis gebaseerde studie en de huidige geneste case-control studie werden goedgekeurd door de institutionele review boards (IRB) van Seoul National University Hospital en de National Cancer Center van Korea (H-0110-084-002 en C-0603-161-170) en door de institutionele review board van Hanyang University Hospital (IRB no. 2003-4).

Gene en SNP selectie

door middel van literatuuronderzoek, we geïdentificeerd 30 kandidaat-genen die betrokken kunnen zijn bij de CagA signaaltransductieroute verbonden stroomafwaartse signalering ERK door directe interactie met CagA of secundaire aandoening in CagA genetische sequenties [3], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. De 30 kandidaat-genen zijn als volgt: v-Crk sarcoma virus CT10 oncogen homoloog ( CRK
); v-Crk sarcoma virus CT10 oncogen homoloog (aviaire) -achtige ( CRKL
); c-Src tyrosine kinase ( CSK
); groeifactor receptor-gebonden eiwit 2 ( GRB2
); Ontmoette proto-oncogen (c- BMO
); nucleaire factor van geactiveerde T-cellen, cytoplasmatische, calcineurine-afhankelijke 4 ( NFATC4
); eiwit tyrosine fosfatase non-receptor type 11 ( PTPN11
); spermine synthase ( SMS
); zoon van sevenless homoloog 1 ( SOS1
); v-Src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) viraal oncogeen homoloog ( SRC
); eland-gerelateerde tyrosine kinase ( ERK
); focal adhesion kinase 1 ( FAK
); fosfolipase C-gamma ( PLCy
); v-Ki-RAS2 Kirsten rat sarcoma viraal oncogeen homoloog ( KRAS
); neuroblastoma RAS viraal (v-ras) oncogen homoloog ( NRAS
); v-raf muizen-sarcoom viraal oncogeen homoloog B1 ( BRAF
); v-raf-1 muizen leukemie viraal oncogeen homoloog 1 ( RAF1
); Mitogeen-activated protein kinase kinase 1 ( MAP2K1
); Mitogeen-activated protein kinase kinase 3 ( MAP2K3
); Mitogeen-activated protein kinase kinase 4 ( MAP2K4
); Mitogeen-activated protein kinase kinase 5 ( MAP2K5
); Mitogeen-activated protein kinase kinase 6 ( MAP2K6
); cycline-afhankelijke kinaseremmer 1A ( p21
); Dedicator van cytokinese 1 ( Dock180
); -Ras gerelateerde C3 botulinum toxine substraat 1 ( RAC1
); RAP1A lid van RAS oncogen familie ( RAP1
); WAS eiwit familie, lid 1 ( WAVE
); Arp2-actine gerelateerd eiwit 2 homoloog ( Arp2
); ARP3-actine gerelateerd eiwit 3 homoloog ( Arp3
); Rap guanine nucleotide exchange factor (GEF) 1 ( C3G
).

genotypering

Discovery fase.

Genotypering werd uitgevoerd met behulp van het genoom-brede human SNP Array 5,0 volgens standaard protocol aanbevolen door de instructies van de fabrikant [15]. Voordat genotypering, werden concentraties van genoom-DNA voor alle proefpersonen gemeten met behulp van een spectrofotometer (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Elk afzonderlijk getest, werd 250 ng genomisch DNA gedigereerd met een restrictie-enzym (of Nsp I Sty I). Hoewel we een totaal van 580 SNPs gescreend binnen +/- 5 kbp van het 30 doelwitgen locaties werden 103 polymorfismen uitgesloten als gevolg van een SNP oproep van minder dan 95% of een HWE waarde van minder dan 0,0001. Omdat het genoom-brede menselijk SNP Array 5.0 is vervaardigd op basis van een blanke bevolking, heeft 115 SNPs niet aan de criteria van MAF < 0,05 in Aziaten en werden eveneens uitgesloten. Bovendien, 20 gevallen en 14 controles werden uitgesloten vanwege onvoldoende genomisch DNA (< 250 ng), geslacht discordantie of slechte genotypering (< 90%). Tot slot, 362 SNPs in 30 genen (genotypering tarief van 99,5%) werden gegenotypeerd in 81 gevallen en 85 controles. Het cluster beelden van de intensiteit van het signaal werden beoordeeld voor alle SNPs

Uitbreiding fase

Seven SNPs met rauwe of gepermuteerd p
waarde <.. 0,02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081, rs7853122, rs530801, rs747182) die in de ontdekking analyse werden gegenotypeerd met de Illumina Veracode GoldenGate Assay met BeadXpress volgens het protocol van de fabrikant (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Om de betrouwbaarheid van de twee genotyperingsmethoden te garanderen, werden 135 monsters (59 gevallen en 76 controles) tweemaal gegenotypeerd door zowel het genoom-brede menselijk SNP Array 5.0 en de Illumina Veracode GoldenGate Assay, en de concordantie bedroeg > 98,2%. Van de 7 SNPs, rs9418677 werd uitgesloten wegens een SNP call rate < 95%. Twee gevallen en 40 controles met een lage DNA beschikbaarheid (n = 15) of genotypering call rate < 90% (n = 27) werden ook uitgesloten in de analyse. Tot slot, zes SNPs in vijf genen (genotypering tarief van 99,1%) werden geanalyseerd in 398 gevallen en 360 controles in de extensie fase.

H. pylori Kopen en CagA detectie

H. pylori
infectie status en CagA seropositiviteit werden geëvalueerd met behulp van immunoblot assay, Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore). Helico Blot 2.1 ™ kits hebben een gevoeligheid van 99% voor zowel gemeld H. pylori Kopen en CagA seropositiviteit en een specificiteit van 98% voor de H. pylori
en 90% voor CagA seropositiviteit [17].

Statistische analyse

De Hardy-Weinberg evenwicht (HWE) in de controlegroep werd geëvalueerd door Fisher's exact test met een snij- off niveau van HWE. < 0,0001

in de eerste scan in de ontdekking set, de associatie tussen individuele SNPs en maag risico op kanker werd geëvalueerd op basis van zowel rauw en gepermuteerd p
-waarden met behulp van de LRT met 1 vrijheidsgraad in de trend (additief) model. De trendtoets neemt een dosis-respons effect met een toenemend aantal variante allelen. Gepermuteerd p
-waarden werden geschat op 100.000 permutatietests. Op basis van het additief model, werd de maag kankerrisico berekend als odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie model gecorrigeerd voor risicofactoren die status rookten (ooit vs.
Nooit) H. pylori
infectie (positieve vs.
negatief) en CagA seropositiviteit (positieve vs.
negatief). De Benjamini-Hochberg valse ontdekking rate (BH-FDR) gecorrigeerd p
-waarden van elk SNP werd berekend aan valse associatie met valse positieve resultaten [18] te voorkomen.

In de verlengde fase, de belangrijkste SNPs met rauwe of gepermuteerd p
waarde < 0,02 die in de ontdekking fase werden opnieuw geëvalueerd. Op basis van het additief model, werd de maag risico op kanker geschat UPR's en 95% CI's met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie model gecorrigeerd voor risicofactoren die status rookten (ooit vs.
Nooit), H. pylori
infectie (positieve vs.
negatief) en CagA seropositiviteit (positieve vs.
negatief). Om de resultaten van de ontdekking samenvatten en verlenging analyses, data-pooling en meta-analyse uitgevoerd. De samenvatting ultraperifere regio's en 95% CI's werden berekend met behulp van vaste-effect model en heterogeniteit werd geëvalueerd door de Cochran Q statistiek [19].

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS-software versie 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina) en Plink softwareversie 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Meta-analyses werden uitgevoerd met behulp van STATA versie 10 (Stata, College Station, TX).

Resultaten

Tabel 1 geeft een overzicht van basiskenmerken van de deelnemers aan de studie in elke fase. Maagkanker gevallen bleek significant hogere prijzen van CagA seropositiviteit ( p
= 0,03 op ontdekking fase p
= 0,09 in het verlengde fase en p
= 0.02 onder totaal vakken) . H. pylori
infectie, VacA seropositiviteit en rookstatus waren ook hoger bij maagkanker gevallen (tabel 1).

In de eerste scan van de ontdekking set, van de 362 SNPs geselecteerd uit CagA-gerelateerde genen in de signaaltransductie route, 24 SNPs in acht genen, ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, Mek en Crk, werden significant geassocieerd met de maag risico op kanker in de interne SNP analyse ( p Restaurant < 0,05) . Volgens de 100.000 permutatie test, ERK rs5999749 en rs9418677 Dock180 presenteerde een sterkere associatie met maagkanker ( p Restaurant < 0,01). Deze SNPs toonde significante gen-dosis effecten in het lineaire trendtoets en waren significant geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker (OR = 2,83 [95% CI: 1,42-5,65] voor ERK rs5999749, OR = 1,90 [95% CI : 1,18-3,05] voor Dock180 rs9418677). Behalve voor Dock180 rs9418677 en Rap1 rs17028287, werden de meeste SNPs stroomafwaarts van CagA-Crk signalering (Dock180, C3G, Rap1 en Mek) significant geassocieerd met een verminderd risico op maagkanker (tabel 2).

In de uitbreidingsfase , alle verenigingen tussen de geselecteerde SNPs en maag risico op kanker werden relatief verzwakt. ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 en C3G rs7853122 toonde significante gen-dosis effect voor maagkanker (OR = 1,40, [95% CI: 1,04-1,89]; OR = 0,65, [95% CI: 0,44-0,94]; OR = 0,61, [95% CI: 0,46-0,81], respectievelijk). Uiteindelijk gecombineerde analyse dat de ontdekking en uitbreiding analyses bestonden, werden de risicoschattingen van ERK rs5999749 significant geassocieerd met maagkanker in zowel de samengevoegde analyse en meta-analyse (OR = 1,57 [95% CI: 1,20-2,07]; OF = 1,56, [95% CI: 1,19-2,06], respectievelijk). Bovendien Dock180 rs4635002 en C3G rs7853122 toonde aanzienlijk verminderd risico op maagkanker in beide analyses (OR = 0,60, [95% CI: 0,42-0,84], OR = 0,61, [95% CI: 0,43-0,87] voor Dock180 rs4635002; OR = 0,59, [95% CI: 0,45-0,77], OR = 0,59, [95% CI: 0,45-0,76] voor C3G rs7853122). Er was geen heterogeniteit tussen de studies (Cochran Q test, p Restaurant > 0,05), behalve voor rs10901081 ( p
= 0,040) (tabel 3)

Discussie <. br>

in onze multi-stage genetische analyse, drie SNPs, rs5999749 ERK, Dock180 rs4635002 en C3G rs7853122, liet een sterke associaties met maagkanker en kan belangrijke regulerende factoren in de CagA signaaltransductie route.

extracellulair signaal gereguleerde kinase (ERK), ook bekend als mitogeen geactiveerde eiwitkinase (MAPK) is een belangrijke integratie voor meervoudige cellulaire signalen die verschillende oncogene reacties reguleert. De ERK signaalroute samenwerkt met een groot aantal substraten waaronder eiwit kinasen, fosfatasen, cytoskelet componenten, apoptose regulatoren en diverse andere signalering gerelateerde moleculen [21]. CagA signalering is één van de bij de ERK signaalcascade stromen. Talrijke studies hebben gemeld dat CagA-positieve H. pylori
kunnen ERK in de maag epitheelcellen activeren om ongepaste cellulaire functies [11], [21], [22], [23] te bevorderen. Bovendien is de interactie tussen CagA en signaaltransductie eiwitten bevordert ERK signalering in combinatie met Ras, Mek en NF-kB, inducerende maag carcinogenese. In cellulaire mechanismen, ERK blijkt te zijn betrokken bij diverse cellulaire processen. Aldus kan de ontvangende gen ERK eiwit belangrijker bij het bepalen van eiwitexpressie en capaciteit. De resultaten van deze studie tonen aan dat ERK rs5999749 voornamelijk gekozen SNP-gebaseerde analyse en behoudt zijn sterke associatie met maagkanker in het uiteindelijke gecombineerde analyses. Dit ondersteunt dat het genetisch effect een cruciale rol bij maagkanker gelijk aan de proteïne activiteitsniveau op cellulair stadium kan spelen.

Dock180, synoniem van Dedicator van cytokinese 1, is een 180 kDa eiwit downstream-molecuul combineren van Crk en up-regulator van Rac1 [24]. Het moduleert verschillende functies, zoals celverspreiding, celmigratie en actine cytoskelet organisatie door activatie van Rac1 [24], [25], [26], [27], [28]. Dit eiwit is een van de downstream Crk-eiwitten betrokken bij de cascade van CagA en Crk signalering door de Crk-Codk180-elmo pathway [9]. Evenzo C3G zogenaamde Rap guanine nucleotide exchange factor (GEF) 1 (RAPGEF1) ook samenwerkt met de Crk [29]. Eerdere studies toonden aan dat de Crk-C3G Rap1-signalering de ERK cascade activeert en apoptose, celgroei, migratie, adhesie en mortaliteit [30], [31], [32]. In de menselijke carcinogenese, de C3G gen lijkt een cruciale rol spelen door zelf. Wijziging van de C3G genetische activiteit via amplificatie of methylering wordt geassocieerd met verschillende kankers zoals long-, maag- en gynaecologische kankers [33], [34]. Hoewel het niet echt goed bekend of de genetische varianten van de Dock180 en C3G gen gekoppeld aan maagkanker, onze studie suggereert verscheidene SNPs in deze genen, in het bijzonder rs4635002 en rs7853122, zijn significant geassocieerd met een risico op maagkanker, en dus kan een gevoelige genen in de ontwikkeling van maagkanker.

op basis van deze resultaten en herziening van cellulaire mechanismen [3], [9], [11], [21], [22], [23], [24], [30], kan CagA oncogeniciteitsstudie geïnduceerd door activering van de ERK signaalroute worden infered (figuur 1). CagA de interactie van bindende moleculen zoals Src, Crk, GRB2 en SHP-2 stimuleert de downstream signalen in de ERK cascade verbonden met afwijkende cellulaire functies die tot maagkanker. Daarbij kunnen de genetische effecten van ERK, Dock180 en C3G cruciale rol gelijk aan de eiwitactiviteiten spelen. Deze resultaten bieden ondersteuning voor de genetische en cellulaire belang van die moleculen.

Onze genetische analyse gepresenteerd aannemelijk bewijs voor genetische varianten van de ERK signaaltransductie route geactiveerd door CagA, maar een aantal beperkingen dient te worden opgemerkt. Ten eerste, het aantal proefpersonen was onvoldoende om statistisch het exacte verband tussen geselecteerde SNPs en maag kankerrisico beoordelen waarborgen. Anderzijds vanwege de kleine monstergrootte en gebrek aan cardiale maagkankerpatienten (minder dan 5%), konden niet gestratificeerde analyse moet de maag soort kanker, hart- vs.
Niet-cardiale. Daarom moeten de resultaten voorzichtig worden geïnterpreteerd.

Deze studie geeft aan dat de genen die betrokken zijn bij de ERK signaaltransductie route geactiveerd door CagA risico op maagkanker kan wijzigen. ERK, Dock180 en C3G genen een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van maagkanker. Replicatie studies in andere populaties zal ons toelaten om maagkanker pathologische mechanismen te ontrafelen. Verdere biologische studies gericht op deze genen kunnen hun rol te verduidelijken in de maag carcinogenese.

• PLoS ONE: Genomic Profilering van Submucosale-invasieve Maag Kanker door Array-based comparative genomic Hybridization
• PLoS ONE: MicroRNA Laat-7F Remt tumorinvasie en metastase door zich te richten MYH9 in Human Gastric Cancer