Plos ONE: onkogeni CagA Spodbuja Rak želodca tveganja z aktiviranjem ERK signalnih poti: ugnezdeni Case-Control Study

Povzetek

Ozadje

CagA celična interakcija prek aktivacije signalne poti ERK je lahko izhodišče za razvoj raka želodca. Ta študija je namenjena, da oceni, ali so geni, ki sodelujejo v ERK poti nadaljnjim signalnih jih aktivirajo CagA dovzetne genetskih označevalcev za raka želodca.

Metode

V fazi odkrivanja, skupaj 580 SNP na + /-5 kbp 30 kandidatnih genih so genotipizacijo preučiti povezavo z tveganjem želodčnega raka v korejski Multi-center rak kohorte (100 incidentih kompleti rak želodca sodne kontrole). Najpomembnejše SNP (surove ali permutiranih p
vrednost < 0,02), opredeljeni v analizi odkritja so ponovno ocenili v podaljšani fazi s pomočjo brezpogojno logistični regresijski model (400 želodčni rak primera nadzor sklopov). Kombinirana analize, vključno pooled- in meta-analize so bile izvedene povzeti vse rezultate.

Rezultati

24 SNP-jev v osmih genov (ERK, Dock180, C3G, Rap1, SRC, CrkL, MEK in CRK) so statistično pomembno povezane s tveganjem želodčnega raka v posamezni SNP analize v fazi odkrivanja ( p
< 0,05). V razširitev analize, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 in C3G rs7853122 pokazala malo pomembne učinke gensko odmerkov za rakom želodca. Dosledno, končno združena analiza predstavljena SNP kot značilno povezana s tveganjem želodčnega raka (OR = 1,56, [95% IZ: 1,19-2,06], OR = 0,61 [95% CI: 0.43-0.87] ali = 0,59, [95 % iZ: 0,54-0,76], v tem zaporedju)

sklepi

Naše ugotovitve kažejo, da so ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 in C3G rs7853122 genetske determinante v želodcu rakotvornost

Navedba.. : Yang JJ, Cho LY, Ma SH, Ko KP, Shin, Choi BY, et al. (2011) onkogeni CagA Spodbuja želodca Rak tveganja preko aktiviranja ERK signalnih poti: Študija Case-Control Vgnezdeno. PLoS ONE 6 (6): e21155. doi: 10,1371 /journal.pone.0021155

Urednik: Patrick Tan, Duke-National University of Singapore Graduate Medical School, Singapur

Prejeto: 22. julija 2010; Sprejeto: 21. maj 2011; Objavljeno: 16. junij 2011

Copyright: © 2011 Yang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ta študija je bil podprt z donacijo osnovne znanosti raziskovalnega programa prek državnega Research Foundation Koreji (NRF), ki jih je Ministrstvo za šolstvo, znanost in tehnologijo [KRF-2007-313-E00175] in financira [NRF-2009-0066258]. Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Helicobacter pylori ( H. pylori
) je dokazano vzrok za želodčne rakotvornost [1]. Kljub temu pa lahko njen absolutni učinek spremeni tako, da posameznih dejavnikov dovzetnost tveganja, kot so genetske variante in H. pylori
virulentni značilnosti [2], [3]. -Citotoksin povezan antigen (CagA), a H. pylori
immunoprotein, je ključni dejavnik za dovzetnost posameznika in je povezana z resnimi kliničnimi rezultati, vključno z rakom želodca [4] [5] [6]. V epitelijskih celic želodca, CagA posega z različnimi prenos signalov poti, kot so Dock180-Rac1-WAVE-Arp2 /3, C3G-Rap1-BRAF-MEK, Sos1-HRas-Raf1 in Ras-Raf-MEK-ERK signalizacijo [3 ], [7], [8], [9]. Signali, modificirani s CagA povzroči celične spremembe, kot so apoptozo, proliferacijo in smrtnost celic, in stimulira želodčne rakotvornost [10] [11] [12].

Med več nadaljnjim poti, ki jo aktivira CagA je zunajcelični signal, -regulated kinaze (ERK) Slap je osnovna pot, saj ima pomembno vlogo v želodcu rakotvornost. CagA celične interakcije z Src, SHP2, CRK, CrkL ali GRB2 so močno povezana z aktivacijo ERK in druge raznovrstne beljakovine, ki sodelujejo pri CagA signalizacijo, so tesno povezani z ERK signalne poti [10] [11] [12] [13] . Proteini se lahko ureja njihovih genov gostitelja; Zato se lahko geni, ki kodirajo proteine, povezane s procesom signalizacije CagA in ERK pomembno za želodčni nastanek raka, ampak nekaj študij so se osredotočili na teh genetskih polimorfizmov.

CagA onkogenosti je lahko izhodišče za razvoj raka želodca prek aktivacije ERK signala pot. pojavijo ti signalov transductions treba spremeniti gostiteljev genskih variant. Tako smo predpostavili, da se lahko geni vključeni v dolvodno signalnih poti ERK jih aktivirajo CagA dovzetne genetskih označevalcev za rakom želodca. Oceniti to hipotezo, smo izvedli večstopenjska genetsko združenje študijo, ki je vključevala 1) odkrivanje faze: analizo genov kandidat, ki se osredotoča na 30 genov, CRK, CrkL, CSK, GRB2, c-Met, NFATC4, PTPN11, SMS, SOS1 , Src, ERK, FAK, PLCγ, KRAS, nacionalni regulativni organi, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, p21, Dock180, RAC1, RAP1, WAVE, Arp2, Arp3 in C3G, vključenih v CagA in ERK signala transdukcija pot, in 2) podaljšani fazi, da preuči najpomembnejše SNP, opredeljenih v analizi odkritje.

metod

Študija prebivalstva

Discovery faza.

gen analiza odkritje kandidat je bila študija ugnezdeni primerov in kontrol, ki temelji prebivalstvo v korejskem Multi-Center za boj proti raku kohorte (KMCC). Od leta 1993 do 2004 je KMCC zaposlili skupno 19,688 udeležencev iz štirih mestnih in podeželskih območij v Koreji. Vsi udeleženci zaključili podrobnih standardiziranih vprašalnikov, ki jih osebni razgovor po prostovoljnem soglasju. Vzorce krvi in ​​urina so bile prav tako zbirajo. Skozi zapis povezav na nacionalno mrliškega, medicinskih zbirk evidenc zdravstvenega zavarovanja in nacionalnem registru raka, so bili vsi udeleženci pasivno spremljani in so bile preverjene na novo diagnosticiranih primerov. Podrobne informacije o KMCC je opisana drugje [14]. V decembru 2005, 249 želodca primerov raka določi glede na Mednarodna klasifikacija bolezni 10. revizija (MKB-10, C16), so bile ugotovljene. Primeri diagnozo pred zaposlitvijo (n = 52), brez vzorcev krvi (n = 35), ali nezadostno raven DNK pod 50 ng /ul (n = 62) so bili izključeni. Nadzor rak brez bile usklajene glede na starost (± 5 let), spol, stanovanjsko naselje, in vpis leto. Na koncu so bile opredeljene 100 nizov primerih želodčnih raka in ustreznimi kontrolnimi.

Podaljšanje faze.

1) V decembru 2008, 95 novih želodca primerov raka je bilo dodatno ugotovljeno iz KMCC. Ti primeri in 116 primerov, ki so bili izključeni z odkrivanjem kohorti zaradi stanja razširjenosti oziroma neustrezne koncentracije DNA so bile vključene v podaljšani fazi (n = 211). Po isti metodi ujemanje kot fazi odkrivanja, je bilo izbranih 211 kontrole. 2) želodca primerov raka so bili pridobljeni iz dveh univerzitetnih bolnišnic v Koreji, ki so bili University Hospital Chungnam in Guri Hospital Hanyang University. Od marca 2002 do septembra 2006 je bilo skupno 490 bolnikov z rakom želodca na novo diagnosticiranih v bolnišnicah. Njihovi epidemiološke podatke in venskih celi vzorce krvi smo zbrali v času diagnoze ali pred operacijo raka želodca. Med njimi je bilo 189 primerov z zadostno število vzorcev DNK in obveščene soglasij tudi v razširitvenega kompleta. Prav tako je bilo 189 kontrol, ki temeljijo na skupnosti ujema s starostjo (± 5 let) in spolu iz predmetov KMCC vpisanih po 2000.

Etika Izjava

študijskimi protokoli za študije KMCC, bolnišnica ki temeljijo na študiji in sedanji nested študija primerov in kontrol so bili odobreni s strani institucionalnih pregled plošč (IRB) National University Hospital Seulu in National Cancer Center Koreja (H-0110-084-002 in C-0603-161-170) in institucionalni pregled krovu University Hospital Hanyang (IRB št. 2003-4).

gene in SNP izbor

s pregledom literature smo razpoznavna 30 kandidatk gene, ki lahko sodelujejo v CagA signalov pot povezana z ERK nadaljnjega signalizacije, ki jih neposredno povezavo s CagA ali sekundarno naklonjenosti v CagA genskih zaporedij [3] [7] [8] [9] [10] [11] [12]. V 30 kandidatke geni so naslednji: v-CRK virus sarkom CT10 onkogena homolog ( CRK
); v-CRK sarkom virus CT10 onkogena homolog (ptičja) -Kot ( CRKL
); c-Src tirozin kinaze ( CSK
); rastnega faktorja protein-receptor veže 2 ( GRB2
); Met proto-onkogena (c- MET
); jedrska faktorja aktiviranih T-celic, citoplazme, kalcinevrina odvisni 4 ( NFATC4
); protein tirozin fosfataze, tip non-receptor 11 ( PTPN11
); spermin sintaza ( SMS
); sin sevenless homolog 1 ( SOS1
); v-Src sarkom (Schmidt-Ruppin A-2) virusnega onkogena homolog ( SRC
); povezane z losov tirozin kinaze ( ERK
); Goriščna oprijem kinaze 1 ( FAK
); fosfolipaze C-gama ( PLCγ
); v-Ki-ras2 Kirsten podganjega sarkoma virusnega onkogena homolog ( KRAS
); nevroblastoma RAS virusni (v-RAS) onkogena homolog ( Nacionalni regulativni organi
); v-raf mišje sarkom virusnega onkogena homolog B1 ( BRAF
); v-raf-1 mišje levkemije virusnega onkogena homolog 1 ( RAF1
); -Mitogen aktivira protein kinaza kinaza 1 ( MAP2K1
); -Mitogen aktivira protein kinaza kinaza 3 ( MAP2K3
); -Mitogen aktivira protein kinaza kinaza 4 ( MAP2K4
); -Mitogen aktivira protein kinaza kinaza 5 ( MAP2K5
); -Mitogen aktivira protein kinaza kinaza 6 ( MAP2K6
); ciklin-odvisne kinaze 1A ( p21
); dedicator od cytokinesis 1 ( Dock180
); povezane z ras C3 botulinum toksin substrat 1 ( RAC1
); član RAP1A Ras onkogena družine ( RAP1
); WAS protein družina, član 1 ( WAVE
); ARP2 povezane s aktina protein 2 homolog ( Arp2
); ARP3 povezane s aktina protein 3 homolog ( Arp3
); Rap gvanin faktor izmenjava nukleotidov (GEF) 1 ( C3G
).

genotipizacijo

faza Discovery.

genotipizacijo je bila narejena z genom za celotno človeško SNP Array 5.0 po standardnem protokolu z navodili proizvajalca [15] priporoča. Pred genotipizacije, so bile izmerjene koncentracije genomske DNK vseh študijskih predmetov s pomočjo spektrofotometra (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Za vsak posamezen testiramo, smo 250 ng genomske DNA razgradili z restrikcijskim encimom (NSP I ali Sty I). Čeprav smo pregledani skupno 580 SNP znotraj +/- 5 kbp genskih lokacij 30 ciljnih bilo 103 polimorfizmi izključen zaradi hitrosti SNP klic manj kot 95% ali HWE vrednosti manj kot 0,0001. Ker je bil genom vsej človeški SNP Array 5,0 izdelan na osnovi kavkaškega prebivalstva, 115 SNP ne izpolnjujejo meril MAF < 0,05 v Azijci in so prav tako izključene. Poleg tega je bilo 20 primerov in 14 kontrole izključena zaradi nezadostne genomske DNA (< 250 ng), spolni neskladnosti ali slabo genotipa (< 90%). Na koncu je bilo 362 SNP-jev v 30 genov (stopnja genotipizacije za 99,5%), genotip v 81 primerih in 85 kontrol. Grozd podobe intenzitete signala so bili pregledani za vse SNP

Podaljšanje faze

Sedem SNP s surovo ali permutiran p
vrednost <.. 0.02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081 so rs7853122, rs530801, rs747182) opredeljeni v analizi odkrivanja genotipizacijo z Illumina VeraCode Test GoldenGate z BeadXpress po protokolu proizvajalca (Illumina, San Diego, CA, ZDA) [16]. Da bi zagotovili zanesljivost obeh metod genotipizacije je bilo 135 vzorcev (59 primerov in 76 nadzorov) dvakrat genotip tako genoma vsej človeški SNP Array 5.0 in Illumina VeraCode Test GoldenGate in stopnjo preverjanje skladnosti bilo > 98,2%. Od 7 SNP, je rs9418677 izključen zaradi tečaja v SNP klic < 95%. Dva primera in 40 kontrol z nizko razpoložljivostjo DNK (n = 15) ali stopnjo genotipizacije klic < 90% (n = 27) niso bili vključeni tudi v analizi. Na koncu smo analizirali šest SNP v petih genov (stopnja genotipizacije za 99,1%), v 398 primerih in 360 kontrol v podaljšani fazi.

H. pylori
in odkrivanje CagA

H. pylori
stanje okužbe in CagA seropozitivnosti so ovrednotili s imunoblot test, Helico popivnamo 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur). Helico Blot 2.1 ™ kompleti so poročali občutljivost 99% tako za H. pylori
in CagA seropozitivnosti in specifičnost 98% za H. pylori
in 90% za CagA seropozitivnosti [17].

Statistična analiza

Hardy-Weinberg ravnovesje (HWE) v kontrolni skupini je bila ocenjena z Fisherjev test, s izklopa vrat off ravni HWE. < 0,0001

v primarni skeniranje v nizu odkritja, povezava med posameznimi SNP in tveganjem za nastanek raka želodca, je bila ocenjena na podlagi tako surovo in permutiran p
-values ​​uporabo LRT z 1 stopnjo svobode v trenda (dodatka) modela. Test Trend predpostavlja učinek odmerkom in odzivom z naraščajočim številom variante alelov. Permutiran p
-values ​​so bili ocenjeni s 100.000 testov permutacija. Temelji na modelu dodatka, je tveganje za nastanek raka na želodcu izračunan kot razmerje obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (CIS), ki uporabljajo brezpogojno logistični regresijski model za prilagajanje na dejavnike tveganja, ki so stanje kajenje (kdaj vs.
Nikoli) H. pylori
okužba (pozitivna vs.
negativen) in CagA seropozitivnosti (pozitivna vs.
negativno). Lažni stopnja odkritje Benjamini-Hochberg (BH-FDR) popravljena p
-values ​​vsakega SNP je bila izračunana za preprečevanje lažne povezavo z lažno pozitivne rezultate [18].

V podaljšani fazi, najpomembnejše SNP s surovim ali permutiran p
vrednost < 0,02 opredeljene v fazi odkritja so ponovno ovrednotiti. Temelji na modelu dodatka, je tveganje za nastanek raka na želodcu ocenjena kot najbolj oddaljenih regij in 95% KI uporabo brezpogojno logistični regresijski model za prilagajanje na dejavnike tveganja, ki so stanje kajenje (kdaj vs.
Nikoli), H. pylori
okužba (pozitivna vs.
negativen) in CagA seropozitivnosti (pozitivna vs.
negativno). Če povzamemo rezultate iz odkritja in analize razširitev, so bile izvedene, združevanje podatkov in meta-analiza. Zbirna oddaljene regije in 95% KI so bile izračunane z uporabo modela za določen učinek in heterogenost je ocenil statistiki Cochran Q [19].

Vse statistične analize so bile opravljene z uporabo SAS različico programske opreme 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina) in Plink različica programske opreme 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Meta-analize so bile izvedene z uporabo stata različice 10 (stata, College Station, TX).

Rezultati

Tabela 1 povzema osnovne značilnosti udeležencev študijskih v vsaki fazi. Želodčne primerov raka je pokazala bistveno višjo stopnjo CagA seropozitivnosti ( p
= 0,03 in odkritje fazi, p
= 0,09 v podaljšani fazi in p
= 0,02 med vsemi subjekti) . H. pylori
okužbe, so bili Vaca seropozitivnosti in kajenje tudi višja med primerih želodčnih raka (tabela 1).
povezane CagA,

V primarni skeniranje niza odkritja, od 362 SNP, izbranih iz genov v signalov pot, 24 SNP-jev v osmih genov, ERK, Dock180, C3G, Rap1, SRC, CrkL, MEK in CRK, so statistično pomembno povezane s tveganjem želodčnega raka v posamezne analize SNP ( p
< 0,05) . Po testu 100.000 permutacije, ERK rs5999749 in Dock180 rs9418677 predstavil močnejšo povezavo z rakom želodca ( p
< 0,01). Ti SNP so pokazali pomembne učinke gen odmerkom v preskusu linearni trend in so bistveno povezana s povečanim tveganjem za raka želodca (OR = 2.83, [95% IZ: 1,42-5,65] za ERK rs5999749, OR = 1,90 [95% CI : 1,18-3,05] za Dock180 rs9418677). Razen Dock180 rs9418677 in Rap1 rs17028287, je bila večina SNP dolvodno od CagA-CRK signalizacijo (Dock180, C3G, Rap1 in MEK) značilno povezana z zmanjšanim tveganjem za raka želodca (tabela 2).

V podaljšani fazi vse vezi med izbrane SNP in tveganjem za nastanek raka želodca, je bilo dokaj oslabljen. ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 in C3G rs7853122 pokazali veliko gen odmerkih učinek na raka želodca (OR = 1,40 [95% CI: 1.04-1.89] ali = 0,65 [95% IZ: 0.44-0.94] ali = 0,61, [95% IZ: 0,46-0,81], v tem zaporedju). V končni analizi kombinirane, ki je vključeval odkritje in razširitev analiz, so bile pri ocenah tveganja ERK rs5999749 značilno povezana z rakom želodca v tako zbrana analiza in meta-analize (OR = 1,57 [95% IZ: 1,20-2,07]; ALI = 1,56 [95% IZ: 1,19-2,06], v tem zaporedju). Poleg tega je pokazala Dock180 rs4635002 in C3G rs7853122 bistveno zmanjšalo tveganje za nastanek raka želodca v obeh analizah (OR = 0,60 [95% IZ: 0,42-0,84], OR = 0,61 [95% IZ: 0,43-0,87] za Dock180 rs4635002; ALI = 0,59 [95% IZ: 0,45-0,77], OR = 0,59 [95% IZ: 0,45-0,76] za C3G rs7853122). Ni bilo heterogenost vse študije (test Cochran Q, p
> 0,05), razen za rs10901081 ( p
= 0,040) (tabela 3)

Pogovor <. br>

v našem večstopenjske genetske analize, tri SNP, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 in C3G rs7853122, je pokazala močno povezavo z rakom na želodcu in so lahko pomembni regulativni dejavniki pri CagA signalov poti v.

zunajcelični signal regulirano kinaze (ERK), znan tudi kot-mitogen aktivira protein kinazo (MAPK), je pomembno povezovanje točka za več mobilnih signalov, ki ureja različne onkogenih odzive. steze ERK Signal je povezano s številom podlag, vključno protein kinaz, fosfataze, citoskeletnim komponent, regulatorjev apoptoze, ter vrsto drugih molekul, povezanih s signalnimi [21]. CagA signalizacijo je eden izmed tokov, vključenih v kaskadi ERK signala. Številne študije so poročali, da CagA pozitivni H. pylori
lahko vključite ERK v epitelijskih celic želodca za spodbujanje neprimerne celične funkcije [11] [21] [22] [23]. Poleg tega je interakcija med CagA in prenos signalov proteinov spodbuja ERK signalizacije v povezavi z Ras, Mek in NF-kB, kar povzroča želodčne rakotvornost. V celičnih mehanizmov, se zdi ERK sodelovati v različnih celičnih procesov. Tako lahko gostitelj gen ERK proteina bolj pomembna pri določanju proteinski izraz in zmogljivosti. Rezultati te študije kažejo, da je ERK rs5999749 izbran predvsem v analizi temelji SNP in ohranja močne povezave z rakom želodca v končnih kombiniranih analiz. To govori v prid, da lahko njegov genetski vpliv imajo ključno vlogo pri želodca rakotvornosti enako na raven beljakovin dejavnosti na celični ravni.

Dock180, sinonim za dedicator za cytokinesis 1, je 180 kDa protein nižji stopnji, ki združuje molekula od CRK in up-regulatorja z Rac1 [24]. To uravnava različne funkcije, med drugim širi celice, celični migraciji in aktina citoskeletnim organizacije z aktivacijo Rac1 [24] [25] [26] [27] [28]. Ta protein je ena od beljakovin CRK-nižji stopnji, ki so vključeni v kaskadi CagA in CRK signalizacijo preko poti CRK-Codk180-Elmo [9]. Podobno C3G znan kot Rap gvanin menjalnega nukleotidov faktorjem (GEF) 1 (RAPGEF1) komunicira tudi z CRK [29]. Prejšnje študije so pokazale, da lahko CRK-C3G-Rap1 signalizacija aktivirati ERK kaskado in inducira apoptozo, rast celic, migracije, oprijem in umrljivosti [30] [31] [32]. V človeški rakotvornosti, se zdi, da gen C3G, da igrajo ključno vlogo pri sebi. Sprememba genetske aktivnosti C3G preko ojačanje ali metilacije je povezana z več rakavih obolenj, kot so pljuča, prebavni in ginekoloških rakov [33], [34]. Čeprav to ni ravno dobro znano, ali so genetske variante gena Dock180 in C3G povezana z želodčno rakotvornosti, naša študija kaže več SNP v teh genov, še posebej rs4635002 in rs7853122, so bistveno povezana s tveganjem za raka želodca, in tako lahko dovzetne gen za razvoj raka želodca.

na podlagi sedanjih rezultatov in pregled celičnih mehanizmov [3] [9] [11] [21] [22] [23] [24], [30], lahko CagA onkogenosti z aktivacijo poti v ERK signala inducira se infered (slika 1). Interakcija CagA z zavezujočimi molekul, kot so Src, CRK, GRB2 in SHP-2 stimulira signale nizvodno v ERK kaskade, povezane z zmotna celičnih funkcij, ki vodi do želodca rakotvornost. Med tem procesom, lahko genetske učinke ERK, Dock180 in C3G igrajo ključne vloge v višini njihovih proteinskih dejavnosti. Ti rezultati zagotoviti podporo za genske in celične pomen teh molekul.

Naša genetska analiza je predstavljena verjetne dokaze o genskih variant ERK signalov poti aktiviranega s CagA, vendar je treba poudariti nekaj omejitev. Najprej je bilo število študijskih predmetov, ne zadostujejo za zagotovitev statistične moči za oceno točno povezavo med izbrane SNP in tveganjem za nastanek raka želodca. Drugič, zaradi majhne velikosti vzorca in pomanjkanja srčnih bolnikih z rakom želodca (manj kot 5%), nismo mogli izvesti slojevito analize po želodčni vrste raka, srčna vs.
Brez srca. Zato je treba rezultate razlagati previdno.

Ta študija kaže, da lahko geni vključeni v ERK signalov poti aktiviranega s CagA spremeni tveganje za raka želodca. ERK, lahko Dock180 in C3G geni igrajo pomembno vlogo pri razvoju raka želodca. Študije replikacijo v drugih populacijah nam bo omogočilo, da se pojasni raka želodca patoloških mehanizmov. Nadaljnje biološke raziskave osredotočene na teh genov lahko pojasni svojo vlogo v želodcu rakotvornost.

• Plos ONE: Genomska profiliranje Submukozno-invazivne Rak želodca s Array-Based Primerjalna genomske hibridizacije
• Plos ONE: MicroRNA Naj-7f zavira Tumor Invasion in metastaz z usmerjanjem MYH9 v človeške želodčne raku