PLoS ONE: onkogenih CagA promovira rak želuca rizik putem aktiviranjem ERK signalni putevi: ugniježdenom case-control studije

Sažetak pregled

Pozadina pregled

CagA staničnih interakcija putem aktivacije ERK signalnog puta može biti polazište za razvoj karcinoma želuca. Cilj ovog rada bio je procijeniti da li su geni uključeni u ERK nizvodno signalnih putova aktivira CagA prijemljivi genetski markeri za rak želuca. Pregled

Metode

U fazi otkrivanja, ukupno 580 SNP-u + /-5 kbp 30 gena kandidata genotipizirane ispitati povezanost s želučane rizika od raka u korejski Multi-centra za rak skupini (od 100 incidenata setovi rak želuca case-control). Najznačajniji SNP-a (sirovo ili zamijenjenih p pregled vrijednost < 0,02) identificirati u analizi otkriće je ponovo ocijenjena je u fazi produženju korištenja bezuvjetnu logističkog modela regresijske (400 želučani karcinom case-control skupova). Kombinirana analiza uključujući pooled- i meta-analize provedene su sažeti sve rezultate. Pregled

Rezultati pregled

24 SNP u osam gena (ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, MEK Crk) su značajno povezane s želučanom rizika od raka u pojedinačnom SNP analize u fazi otkrivanja ( p izvoznici < 0,05). U produžetku analize, Erk rs5999749, rs4635002 Dock180 i C3G rs7853122 pokazala neznatno značajne genske doze efekte za rak želuca. Dosljedno, završno kombinaciji analiza predstavljena SNP što je značajno povezan s želučanim rizik od raka (OR = 1,56, [95% CI: 1,19-2,06], ili = 0.61 [95% CI: 0.43-0.87], ili = 0.59 [95 % CI: 0,54-0,76], respektivno) pregled

Zaključci

Naši rezultati upućuju na to da ERK rs5999749, rs4635002 Dock180 i C3G rs7853122 su genetske determinante u želučanom karcinogeneze pregled

Izvor.. : Yang JJ, Cho LY, Ma SH, Ko KP, Shin A, Choi PO, et al. (2011) onkogenih CagA promovira rak želuca rizika putem aktiviranjem ERK signalni putevi: ugniježdenom Case-control studija. PLoS ONE 6 (6): e21155. doi: 10,1371 /journal.pone.0021155 pregled

Urednik: Patrick Tan, Duke-National University Singapur Graduate Medical School, Singapur pregled

Primljeno: 22. srpnja 2010; Prihvaćeno: 21. svibnja 2011; Objavljeno: 16. lipanj 2011 pregled

Copyright: © 2011 Yang i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ova studija je podržan od strane grant od Osnovnog Science Research program kroz National Research Foundation Koreje (NRF) financiranog od strane Ministarstva obrazovanja, znanosti i tehnologije [KRF-2007-313-E00175] i [NRF-2009-0.066.258]. U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

Helicobacter pylori ( H. pylori pregled) je dokazano uzrok želučanih karcinogeneze [1]. Ipak, njegova apsolutna učinak može se mijenjati od strane pojedinih rizičnih čimbenika osjetljivosti kao što su genetske varijante i H. pylori pregled virulentni svojstva [2], [3]. Citotiksin-associated antigen (CagA), H. pylori pregled immunoprotein je ključni faktor za individualnu osjetljivost i povezan je s teškim kliničkim ishodima, uključujući rak želuca, [4], [5], [6]. U želučanim epitelnih stanica, CagA ometa različitim putevima prijenosa signala, kao što su Dock180-Rac1 vala Arp2 /3, C3G-Rap1-BRAF-MEK, Sos1-HRas-Raf1 i Ras-Raf-MEK-ERK signalizaciju [3 ], [7], [8] [9]. Signali su izmijenjene CagA izazivaju stanične promjene, kao što su apoptoze, proliferacije i smrtnosti stanica, te potaknuti želučane karcinogeneze [10], [11], [12]. Pregled

Među nekoliko daljnjih puteva aktivira CagA, izvanstanični signal -regulated kinaze (ERK) kaskada je temeljni put jer igra važnu ulogu u želučanom karcinogeneze. CagA stanične interakcije s Src, SHP2, Crk, CrkL ili Grb2 značajno su povezane s aktivacijom ERK i ostali različiti proteini uključeni u CagA signalizaciju usko su povezani s ERK signala [10], [11], [12], [13] , Proteini se može regulirati svojim domaćinima genima; dakle, geni koji kodiraju proteine ​​koji se odnose na CagA i ERK signalni proces može biti važan za želučane karcinogeneze, ali nekoliko istraživanja usmjerena na ovim genskih polimorfizama. pregled

CagA onkogenosti može biti polazište za razvoj karcinoma želuca putem aktivacije ERK signalni put. Ovi trandukcija signala pojavljuju se modificirati domaćina genetičkih varijanti. Tako, pretpostavili smo da su geni uključeni u ERK nizvodno signalnih putova aktiviranim CagA može biti osjetljiv Genetski markeri za rak želuca. Da bi se procijenila tu hipotezu, proveli smo multi-stage studija o genetskoj povezanosti koja je uključivala 1) otkriće faze: analizu gena kandidat koji je bio usredotočen na 30 gena, Crk, CrkL, Csk, Grb2, c-met, NFATC4, PTPN11, SMS, SOS1 , Src, ERK, FAK PLCγ, KRAS, nacionalna regulatorna tijela, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, p21, Dock180, RAC1, RAP1, vala, Arp2, Arp3 i C3G, koji su uključeni u CagA i ERK signala sstanično put, i 2) faza proširenja koja ispituje najznačajnije SNP utvrđenih u analizi otkriće. pregled

metode

u istraživanje je pregled

Discovery faza. pregled

analiza otkriće kandidat gena bila je populacija na bazi ugniježđena case-control studija u korejskom Multi-Cancer Center skupini (KMCC). Od 1993. do 2004. godine, KMCC popunjena s ukupno 19,688 sudionika iz četiri urbanih i ruralnih područja u Koreji. Svi sudionici završili detaljne standardizirane upitnike osobnom intervjuu nakon informiranog pristanka. Uzorci krvi i urina su također prikupljeni. Kroz rekord vezama za nacionalnu smrtovnicu se, zdravstvenog osiguranja medicinskih zapisa baze podataka i nacionalnog registra raka, svi sudionici su pasivno slijede-up, a novootkrivenih slučajeva nisu bili ustanovljeni. Detaljne informacije o KMCC je opisano na drugom mjestu [14]. U prosincu 2005. godine, 249 slučajeva raka želuca određuje se prema medicinske klasifikacije 10. revizija (ICD-10, C16) su identificirani. Slučajeva dijagnosticiranih prije regrutiranja (n = 52), bez uzoraka krvi (n = 35), ili nedovoljne razine DNK iz 50 ng /ul (n = 62) su isključeni. Kontrole bez raka su podudarne po starosti (± 5 godina), spol, stambene četvrti, a upisne godine. Konačno, definirani su 100 seta slučajeva rak želuca i odgovarajuće kontrole. Pregled

Proširenje faza. Pregled

1) U prosincu 2008. godine, 95 novih slučajeva raka želuca dodatno utvrditi iz KMCC. Ovi slučajevi i 116 slučajeva koji su izuzete u procesu otkrivanja skupini zbog statusa prevalencije ili neodgovarajuće koncentracije DNA bili uključeni u fazi nastavkom (n = 211). Pomoću iste metode kao i odgovarajući fazi otkrivanja, odabrano je 211 kontrola. 2) Želučani slučajeva raka dobiveni su iz dva sveučilišne bolnice u Koreji koje su Sveučilišne bolnice Chungnam i Guri Sveučilišne bolnice Hanyang. Od ožujka 2002. do rujna 2006. godine, ukupno 490 pacijenata s rakom želuca nedavno je dijagnosticiran u bolnicama. Njihovi epidemiološki podaci i venski uzorci pune krvi prikupljeni su u vrijeme dijagnoze ili prije želučane operacije raka. Među njima, 189 slučajeva s dovoljnim uzorcima DNK i obavijestio suglasnosti također su uključene u produženju setu. Također, 189 kontrola u zajednici su uskladiti prema dobi (± 5 godina) i spol iz KMCC subjekata upisanih nakon 2000.

Etika Izjava pregled

Studija protokolima za KMCC studija, u bolnicu based studija i trenutni ugniježđena case-control studija su odobreni od strane institucionalnih odbora za reviziju (IRB) od Seoul National University Hospital i National Cancer Center Koreje (H-0110-084-002 i C-0603-161-170) a do institucionalni pregled odbora Hanyang University Hospital (IRB br. 2003-4). pregled

gene i SNP izbor pregled

Kroz pregledu literature, akcionara smo 30 gena kandidata koji bi mogli biti uključeni u CagA signalni put vezan za ERK nizvodne signalne izravnom interakcijom sa CagA ili sekundarnom ljubavi u CagA genetske sekvence [3], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. 30 geni su kandidati su kako slijedi: v-Crk sarkoma virus CT10 onkogena homolog ( CRK pregled); v-Crk sarkoma virus CT10 onkogena homologni (ptice) -kao ( CRKL pregled); c-Src tirozin kinaze ( CSK pregled); faktor rasta receptora vezanih na protein 2 ( Grb2 pregled); Met proto-onkogena (C MET pregled); nuklearni faktor aktiviranih T-stanica, citoplazmi, kalcineurina ovisna 4 ( NFATC4 pregled); protein tirozin fosfataze tipa ne-receptor 11 ( PTPN11 pregled); spermin sintaze ( SMS pregled); sin sevenless homologa 1 ( SOS1 pregled); v-Src sarkoma (Schmidt-Ruppin A-2), virusne Oncogene homolog ( SRC pregled); los odnose na tirozin kinaze ( ERK pregled); Žarišna prianjanje kinaza 1 ( FAK pregled); fosfolipaza C-gama ( PLCγ pregled); v-Ki-ras2 Kirsten rat sarkom virusnih onkogena homologni ( KRAS pregled); neuroblastoma RAS virusni (V-ras) onkogena homologni ( nacionalna regulatorna tijela pregled); v-raf mišji sarkom virusnih onkogena homologni B1 ( BRAF pregled); v-raf-1 mišje leukemije virusnih onkogena homolog 1 ( RAF1 pregled); mitogenski aktivirane protein kinaza kinaza 1 ( MAP2K1 pregled); mitogenski aktivirane protein kinaze kinaze 3 ( MAP2K3 pregled); mitogenski aktivirane protein kinaze kinaze 4 ( MAP2K4 pregled); mitogenski aktivirane protein kinaza 5 ( MAP2K5 pregled); mitogenski aktivirane protein kinaze kinaze 6. ( MAP2K6 pregled); ciklin ovisne kinaze inhibitora 1A ( p21 pregled); posvećenik od citokineze 1 ( Dock180 pregled); povezane s ras C3 botulinum toksin supstrat 1 ( RAC1 pregled); Član RAP1A ras onkogena obitelji ( RAP1 pregled); BIO proteina obitelj, član 1 ( VAL pregled); ARP2 aktin povezanih proteina 2 homologni ( Arp2 pregled); ARP3 aktin vezane uz protein 3 homologni ( Arp3 pregled); Rap gvanin faktor izmjenu nukleotida (GEF) 1 ( C3G pregled). Pregled

genotipa pregled

faza Discovery. Pregled

Genotipizacija je izvedena pomoću genoma širom čovjeka SNP Array 5,0 prema standardnom protokolu preporučio uputama proizvođača [15]. Prije genotipizaciju koncentracije genomske DNA za sve ispitanika mjeri se upotrebom spektrofotometra (NanoDrop ND-1000, NanoDrop Technologies). Za svaki pojedinačni ispitivani 250 ng genomske DNA je digestiran pomoću restrikcijskog enzima (NSP I ili Sty I). Iako smo prikazan ukupno 580 SNP unutar +/- 5 kbp lokacija gena za 30 ciljanih 103 polimorfizmi su isključeni zbog brzine SNP poziva od manje od 95%, odnosno na vrijednost HWE manje od 0.0001. Budući da je genom širom ljudski SNP Array 5.0 je proizveden na temelju bijele populacije, 115 SNP nije ispunio kriterije MPŠ 0,05 u Azijata i također su bili isključeni. Osim toga, 20 slučajeva i 14 kontrola su isključeni zbog nedovoljnog genomske DNA (< 250 ng), spol razilaženja ili lošeg genotipa (< 90%). Konačno, 362 SNP u 30 gena (genotipizacija stopa 99,5%) genotipizirane u 81 slučajeva i 85 kontrola. Klaster slike intenziteta signala su pregledani za sve SNP pregled

Proširenje faza pregled

Sedam SNP sa sirovom ili permutacijama p pregled vrijednost. ≪. 0.02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081, rs7853122, rs530801, rs747182) identificira u analizi otkriće genotipizirane pomoću pokusa na Illumina VeraCode goldengate s BeadXpress prema protokolu proizvođača (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Da bi se osigurala pouzdanost tih dviju metoda genotipizacije, 135 uzoraka (59 slučajeva, a 76 kontrola) genotipizirane dva puta i od strane genoma širom ljudskom SNP Array 5.0 i Analize Illumina VeraCode goldengate, a stopa njenih mještana bio > 98,2%. Od 7 SNP-ova, rs9418677 je isključena zbog brzine SNP poziva < 95%. Dva slučaja i 40 kontrola s niskom dostupnošću DNA (n = 15) ili genotipizacija stopa call < 90% (n = 27), također su isključeni iz analize. Konačno, šest SNP-ova u pet gena (genotipizacija stopa 99,1%) analizirani su u 398 slučajeva i 360 kontrola u fazi proširenja. Pregled

H. pylori pregled i otkrivanje CagA pregled

H. pylori pregled statusa infekcije i CagA seropozitivnosti su procijenjene pomoću imunoblot testom, Helicobacter blot 2,1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapur). Helicobacter izbrisat 2,1 ™ setove su izvijestili osjetljivost od 99% za oba H. pylori pregled i CagA seropozitivnosti a specifičnost 98% za H. pylori pregled i 90% za CagA seropozitivnosti [17]. pregled

Statistička analiza pregled

Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE) u kontrolnoj skupini je ocijenjena Fisher testu egzaktne s izreza off razini HWE. < 0.0001 pregled

u osnovnoj skeniranje u otkrivanju setu, povezanost između pojedinih SNP-ova i želuca rizik od raka procijenjena je na temelju oba sirovi i permutacijama p pregled -values ​​pomoću LRT s 1 stupanj slobode u trendu (aditiva) modela. Test Trend pretpostavlja učinak doza-odgovor s većeg broja varijanti alela. Zamijenjenih p
-values ​​procijenjeni su na 100.000 permutacija testovima. Na temelju modela aditiva, želuca rizik od raka izračunat je kao omjer vjerojatnosti (OR) i 95% intervala pouzdanosti (CIS) koji koriste bezuvjetnu logistički regresijski model prilagodbe za rizičnim čimbenicima koji su pušenje (sve vs.
Nikad) H. pylori pregled infekcija (pozitivan vs. pregled negativno) i CagA seropozitivnosti (pozitivan vs. pregled negativan). Benjamini-Hochberg stopu lažnih otkriće (BH-FDR) korigiran p
-values ​​svake SNP je izračunat kako bi se izbjeglo neželjeno povezanost s lažno pozitivnih rezultata [18]. Pregled

U fazi proširenja, najznačajniji SNP sa sirovom ili zamijenjenih p
vrijednost < 0,02 identificirani u fazi otkrivanja su ponovno ocijeniti. Na temelju modela aditiva, želuca rizik od raka procijenjen kao ORS i 95% CI koriste bezuvjetnu logistički regresijski model prilagodbe za rizičnim čimbenicima koji su pušenje (sve vs.
Nikad), H. pylori pregled infekcija (pozitivan vs. pregled negativno) i CagA seropozitivnosti (pozitivan vs. pregled negativan). Da sumiramo rezultate iz otkrića i proširenje analize podataka udruživanje i meta-analiza provedena. U sažetku ORS i 95% CI izračunati su pomoću modela fiksne učinkom i heterogenost je ocijenjena od strane Cochran Q statistike [19]. Pregled

Sve statističke analize provedene su pomoću SAS verzija softvera 9.1 (SAS Institute, Cary, North Carolina) i plink software verzija 1,06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Meta-analize provedene su pomoću Stata verziju 10 (Stata, College Station, TX). Pregled

Rezultati pregled

Tablica 1 sažima osnovne karakteristike sudionika studije u svakoj fazi. Želučani slučajeva raka pokazala je značajno veće stope CagA seropozitivnosti ( p pregled = 0,03 otkriće fazi, p pregled = 0,09 u produženju fazi i p pregled = 0,02 između ukupnih subjekata) , H. pylori pregled infekcija, Vaca seropozitivnosti i pušenje su također veći kod slučajeva raka želuca (Tablica 1). pregled

U primarnoj skeniranje otkrića skupa, od 362 SNP odabranih od CagA vezane-gena u signalnog puta, 24 SNP u osam gena, ERK, Dock180, C3G, Rap1, Src, CrkL, MEK Crk, značajno su povezani s rizikom od nastanka karcinoma želuca u jednoj analizi (SNP p pregled < 0,05) , Prema testu na 100.000 permutacije, ERK rs5999749 i rs9418677 Dock180 predstavio jaču povezanost s rakom želuca ( p izvoznici < 0,01). Ovi SNP-ovi su pokazali značajne učinke gena doze u testu linearnog trenda i značajno su povezani s povećanim rizikom od raka želuca (OR = 2,83, [95% CI: 1,42-5,65] za ERK rs5999749; OR = 1,90, [95% CI : 1,18-3,05] za Dock180 rs9418677). Osim Dock180 rs9418677 i Rap1 rs17028287, većina SNP nizvodno od CagA Crk signalizacije (Dock180, C3G, Rap1 i MEK) značajno su povezani sa smanjenim rizikom od raka želuca (tablica 2). Pregled

U fazi nastavkom svi povezanost između odabranih SNP-ova i želučane rizik od raka su relativno smanjena. ERK rs5999749, rs4635002 Dock180 i C3G rs7853122 pokazala značajan utjecaj gena doze za rak želuca (OR = 1,40, [95% CI: 1.04-1.89] ili = 0.65 [95% CI: 0.44-0.94] ili = 0.61, [95% CI: 0,46 - 0,81], respektivno). U završnoj kombiniranoj analizi koja je uključivala otkrivanje i proširenje analizira, procjene rizika ERK rs5999749 značajno su povezani s rakom želuca u oba skupljene analize i meta-analiza (OR = 1,57, [95% CI: 1,20-2,07], ILI = 1.56 [95% CI: 19.1.-6.2.], redom). Štoviše, Dock180 rs4635002 i rs7853122 C3G značajno pokazali smanjeni rizik od karcinoma želuca u obje analize (OR = 0,60, [95% CI: 0,42 - 0,84], OR = 0,61, [95% CI: 0,43 do 0,87] za Dock180 rs4635002, ILI = 0,59, [95% CI: 0,45-0,77], OR = 0,59, [95% CI: 0,45-0,76] za C3G rs7853122). Nije bilo heterogenost preko studija (Cochran Q test, p izvoznici > 0,05), osim za rs10901081 ( p pregled = 0,040) (Tablica 3) pregled

Rasprava <. br>

u našem multi-stage genetičke analize, tri SNP-a, ERK rs5999749, rs4635002 Dock180 i C3G rs7853122, pokazalo je snažne povezanost s karcinomom želuca i mogu biti važni regulatorni čimbenici u CagA signalnog puta. pregled

izvanstanična kinaze signalom-regulirane (ERK), također poznat kao mitogenski aktivirane protein kinaze (MAPK) je važan integracija točka za višestruke stanične signale koji reguliraju različite onkogene odgovora. ERK signalni put u interakciju sa znatnim brojem podlogama, uključujući i protein kinaze, fosfataze, citoskeletnih komponenti, apoptoza regulatora, te niz drugih molekula signalnih povezanih [21]. CagA signalizacija je jedan od tokova koji su uključeni u ERK signalnoj kaskadi. Brojne studije su izvijestili da CagA pozitivni H. pylori pregled može aktivirati ERK želuca epitelnim stanicama za promicanje neprimjerene stanične funkcije [11], [21], [22], [23]. Štoviše, interakcija između CagA i prijenosa signala proteinima potiče ERK signalizaciju u suradnji s Ras, Mek i NF-kB, izaziva želučane karcinogeneze. Staničnih mehanizama, ERK čini se daje uključena u raznim staničnim procesima. Tako je gen domaćin ERK proteina mogu biti važni u određivanju ekspresije proteina i kapacitet. Rezultati ove studije pokazuju da ERK rs5999749 prvenstveno odabire se u SNP-based analize i zadržava svoju snažnu povezanost s karcinomom želuca u završnoj kombinaciji analizama. To potvrđuje da njegova genska učinka može igrati važnu ulogu u procesu karcinogeneze želuca jednak na razinu proteina aktivnost na staničnoj razini. Pregled

Dock180, sinonim dedikanta za citokinezu 1, 180 kDa protein nizvodno kombinirano molekulu od Crk i up-regulator Rac1 [24]. Modulira različite funkcije, uključujući stanice širi, migraciju stanica, te aktinskog citoskeleta organizacije kroz aktivaciju Rac1 [24], [25] [26], [27], [28]. Ovaj protein je jedan od Crk-nizvodno proteina uključenih u kaskadi CagA i Crk signala preko Crk-Codk180-Elmo puta [9]. Isto tako, C3G poznat kao faktor Rap gvanin izmjenu nukleotida (GEF) 1 (RAPGEF1) također djeluje zajedno s Crk [29]. Prethodne studije su pokazale da je Crk-C3G-Rap1 signalizacija može aktivirati ERK kaskadu i inducira apoptozu, rast stanica, migraciju, adheziju i mortaliteta [30] [31], [32]. U ljudskoj karcinogeneze je C3G gen čini se da imaju ključnu ulogu po sebi. Alteracije C3G genetske aktivnosti putem pojačavanja metilacije je povezan s nekoliko oblika raka, kao što su rak pluća, gastrointestinalnih i ginekoloških karcinoma [33], [34]. Iako to nije točno dobro poznato da li su genetske varijante gena Dock180 i C3G povezan s želučanim karcinogeneze, naša studija ukazuje na nekoliko SNP-ova u tim genima, posebice rs4635002 i rs7853122, značajno su povezane s rizikom od raka želuca, a time i mogu biti osjetljivim gena u razvoju raka želuca. pregled

na temelju sadašnjih rezultata i pregled staničnih mehanizama [3], [9], [11], [21], [22], [23], [24], [30], CagA onkogenosti izazvana aktivacijom ERK signalnog puta može biti izvedeni (Slika 1). Interakcija CagA s veznih molekula, kao što su Src, Crk, Grb2 i SHP-2 stimulira nizvodno signale u ERK kaskada povezana s neprirodne stanične funkcije koje dovodi do želuca karcinogeneze. Tijekom tog procesa, genetski učinci ERK, Dock180 i C3G može igrati ključnu ulogu jednake njihovih proteinskih aktivnosti. Ovi rezultati pružaju podršku za genetske i stanične važnosti tih molekula. Pregled

Naša genetska analiza predstavljena uvjerljivo dokaze o genetskim varijantama ERK signalnog puta aktivirana CagA, ali nekoliko ograničenja treba napomenuti. Prvo, broj ispitanika nije bio dovoljan da bi se osiguralo statističku snagu za procjenu točnu povezanost između odabranih SNP-ova i želuca rizik od raka. Drugo, zbog male veličine uzorka i nedostatka srčanih bolesnika s rakom želuca (manje od 5%), nismo mogli provesti slojevitu analizu u skladu s želučane vrsti raka, srčani vs. Pregled, ne-srčana. Dakle, rezultate treba interpretirati s oprezom. Pregled

Ova studija pokazuje da su geni uključeni u ERK signalnog puta aktivirana CagA može mijenjati rizik od raka želuca. ERK, Dock180 i C3G geni mogu igrati važnu ulogu u razvoju raka želuca. Replication studije u drugim populacijama će nam omogućiti da se razjasni raka želuca patološke mehanizme. Daljnje biološke studije fokusirane na tim genima može pojasniti njihove uloge u želučanom karcinogeneze. Pregled

• PLoS ONE: Genska profiliranje submukozalnim-invazivne rak želuca by Array bazi komparativne genomske Hybridization
• PLoS ONE: mikrornk Let-7f Sprječava Invazija tumora i metastaze ciljajući MYH9 u ljudske želučane Cancer