PLOS ONE: oncogènes CagA Favorise gastrique risque de cancer via Activation ERK voies de signalisation: emboîtée Case-Control Study

Résumé

Contexte

interaction cellulaire CagA via l'activation de la voie de signalisation ERK peut être un point de départ dans le développement du cancer gastrique. Cette étude visait à évaluer si les gènes impliqués dans les voies de signalisation ERK en aval activées par CagA sont des marqueurs génétiques sensibles pour le cancer gastrique.

Méthodes

Dans la phase de découverte, un total de 580 SNPs à + /-5 kbp de 30 gènes candidats ont été génotypés pour examiner une association avec le risque de cancer de l'estomac dans le coréen multi-centre cancer Cohort (100 incidents les ensembles cancer gastrique cas-témoins). Les SNP les plus significatifs (crus ou permutés p
valeur < 0,02) identifiés dans l'analyse de découverte ont été réévalués dans la phase d'extension en utilisant le modèle de régression logistique inconditionnelle (400 gastriques ensembles cancer cas-témoins). Combiné analyses, y compris pooled- et méta-analyse ont été menées pour résumer tous les résultats.

Résultats

24 SNP dans huit gènes (ERK, DOCK180, C3G, Rap1, Src, CrkL, Mek et Crk) étaient significativement associés au risque de cancer gastrique chez l'individu SNP analyse dans la phase de découverte ( p
< 0,05). Dans le prolongement des analyses, rs5999749 ERK, rs4635002 DOCK180 et rs7853122 C3G ont montré des effets gène-dose légèrement significatives pour le cancer gastrique. Constamment, l'analyse combinée finale a présenté le SNP comme significativement associée à un risque gastrique de cancer (OR = 1,56 [IC à 95%: 01/19 au 02/06], OR = 0,61 [IC à 95%: 0,43 à 0,87], OR = 0,59, [95 % CI: de 0,54 à 0,76], respectivement)

Nos résultats suggèrent que rs5999749 ERK, rs4635002 DOCK180 et rs7853122 C3G sont des déterminants génétiques dans la carcinogenèse gastrique

Citation
conclusions.. : Yang JJ, Cho LY, Ma SH, Ko KP, Shin A, Choi BY, et al. (2011) oncogènes CagA Favorise gastrique risque de cancer via Activation ERK voies de signalisation: Une étude de cas-témoins. PLoS ONE 6 (6): e21155. doi: 10.1371 /journal.pone.0021155

Editeur: Patrick Tan, Duke-National University de Singapour Graduate Medical School de Singapour

Reçu le 22 Juillet 2010; Accepté: 21 mai 2011; Publié le 16 Juin, 2011

Droit d'auteur: © 2011 Yang et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Cette étude a été soutenue par une subvention du Programme de recherche en sciences de base par la national Research Foundation de Corée (NRF), financé par le Ministère de l'éducation, de la science et de la technologie [KRF-2007-313-E00175] et [NRF-2.009 à 0.066.258]. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

Helicobacter pylori ( H. pylori
) est une cause prouvée de la cancérogenèse gastrique [1]. Néanmoins, son effet absolu peut être modifié par des facteurs de risque de sensibilité individuels tels que des variants génétiques et H. Caractéristiques virulentes de pylori [2], [3]. antigène cytotoxine-associé (CagA), un H. pylori de la immunoprotein, est un facteur crucial pour la sensibilité individuelle et est associée à des résultats cliniques graves, y compris le cancer gastrique [4], [5], [6]. Dans les cellules épithéliales gastriques, CagA interfère avec diverses voies de transduction du signal, comme DOCK180-Rac1-WAVE-Arp2 /3, C3G-Rap1-BRaf-MEK, SOS1-CRH-Raf1 et Ras-Raf-MEK-ERK signalisation [3 ], [7], [8], [9]. Les signaux modifiés par CagA induisent des changements cellulaires tels que l'apoptose, la prolifération et la mortalité cellulaire, et stimulent la carcinogenèse gastrique [10], [11], [12].

Parmi plusieurs voies en aval activées par CagA, le signal extracellulaire régulés kinase (ERK) cascade est une voie fondamentale car elle joue un rôle important dans la carcinogenèse gastrique. interactions cellulaires CagA avec Src, SHP2, Crk, CrkL ou GRB2 sont significativement associés à l'activation de ERK, et d'autres protéines diverses impliquées dans la signalisation de CagA sont intimement liés à ERK voies de signalisation [10], [11], [12], [13] . Les protéines peuvent être régulées par leurs gènes de l'hôte; par conséquent, les gènes codant pour des protéines liées au processus de signalisation CagA et ERK peut être important pour la carcinogenèse gastrique, mais peu d'études ont porté sur ces polymorphismes génétiques.

CagA oncogenicity peut être un point de départ dans le développement du cancer de l'estomac via l'activation de la voie de signalisation ERK. Ces transductions de signaux semblent être modifiés par des variants génétiques de l'hôte. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que les gènes impliqués dans les voies de signalisation ERK aval activés par CagA peuvent être des marqueurs génétiques sensibles à un cancer gastrique. Pour évaluer cette hypothèse, nous avons mené une étude d'association génétique multi-étapes qui comprenait 1) phase de découverte: une analyse des gènes candidats qui portait sur 30 gènes, Crk, CrkL, Csk, Grb2, c-Met, NFATc4, PTPN11, SMS, SOS1 , Src, ERK, FAK, PLCy, KRAS, NRAS, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, p21, DOCK180, RAC1, RAP1, WAVE, Arp2, Arp3 et C3G, impliqué dans le signal CagA et ERK voie de transduction, et 2) la phase d'extension qui a examiné les SNP les plus importants identifiés dans l'analyse de découverte.

population
étude

phase de découverte de

Méthodes.

l'analyse génétique découverte candidat était une étude cas-témoins en population dans le multi-Cancer Center cohorte coréenne (KMCC). De 1993 à 2004, le KMCC a recruté un total de 19,688 participants provenant de quatre zones urbaines et rurales en Corée. Tous les participants ont rempli des questionnaires détaillés normalisés par entretien personnel après consentement éclairé. Des échantillons de sang et d'urine ont également été recueillis. Grâce à enregistrer des liens avec le certificat de décès national, les bases de données médicales de dossiers d'assurance-maladie et le registre national du cancer, tous les participants ont été passivement d'un suivi, et les cas nouvellement diagnostiqués ont été constatées. Des informations détaillées sur l'KMCC est décrit ailleurs [14]. En Décembre 2005, 249 cas de cancer gastrique définis selon la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé 10e révision (CIM-10, C16) ont été identifiés. Les cas diagnostiqués avant le recrutement (n = 52), avec aucun des échantillons de sang (n = 35), ou niveau de l'ADN insuffisante de moins de 50 ng /pl (n = 62) ont été exclues. contrôles sans cancer ont été appariés par âge (± 5 ans), le sexe, quartier résidentiel, et l'année d'inscription. Enfin, 100 ensembles de cas de cancer de l'estomac et des témoins appariés ont été définis. Phase de

Extension.

1) En Décembre 2008, 95 nouveaux cas de cancer gastrique ont été en outre déterminés à partir du KMCC. Ces cas et 116 cas qui ont été exclus de la cohorte de découverte en raison de l'état de la prévalence ou de la concentration d'ADN insuffisante ont été inclus dans la phase d'extension (n = 211). En utilisant la même méthode d'appariement que la phase de découverte, 211 témoins ont été choisis. 2) cas de cancer gastrique ont été obtenus à partir de deux hôpitaux universitaires en Corée qui étaient Chungnam University Hospital et l'Hôpital universitaire de Hanyang GURI. De Mars 2002 à Septembre 2006, un total de 490 patients atteints de cancer gastrique ont été nouvellement diagnostiqués dans les hôpitaux. Les données épidémiologiques et des échantillons de sang veineux total ont été prélevés au moment du diagnostic ou avant la chirurgie du cancer gastrique. Parmi eux, 189 cas avec des échantillons d'ADN suffisantes et consentement éclairé ont également été inclus dans le kit d'extension. En outre, 189 contrôles communautaires ont été appariés par âge (± 5 ans) et le sexe des sujets KMCC inscrits après 2000.

Ethique Déclaration

Les protocoles d'étude pour l'étude KMCC, l'hôpital étude à base et l'étude cas-témoins nichée ont été approuvés par les conseils d'examen institutionnels (IRB) de l'hôpital universitaire national de Séoul et du Centre national du cancer de Corée (H-0110-084-002 et C-0603-161-170) et par le comité d'examen institutionnel de l'hôpital universitaire de Hanyang (CISR no. 2003-4).

Gene et SNP sélection

Grâce à l'examen de la littérature, nous iNDENTIFIED 30 gènes candidats qui pourraient être impliqués dans la CagA voie de transduction du signal lié à ERK signalisation en aval par interaction directe avec CagA ou affection secondaire CagA séquences génétiques [3], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Les 30 gènes candidats sont les suivants: V Crk virus du sarcome CT10 oncogene homolog (
CRK); v-Crk virus du sarcome CT10 oncogène homolog (aviaire) -comme ( Crkl
); c-Src tyrosine kinase ( CSK
); le facteur de croissance protéique lié au récepteur 2 ( GRB2
); proto-oncogène Met (c- MET
); facteur nucléaire des lymphocytes T activés, cytoplasmique, calcineurine-dépendantes 4 ( NFATC4
); la protéine tyrosine phosphatase, type non-récepteur 11 ( PTPN11
); spermine synthase ( SMS
); fils de homolog sevenless 1 ( SOS1
); v-Src sarcome (Schmidt-Ruppin A-2) homolog oncogène virale ( SRC
); liés wapitis-tyrosine kinase ( ERK
); kinase d'adhésion focale 1 ( FAK
); phospholipase C gamma ( PLCy
); v-Ki-ras2 Kirsten sarcome de rat virale homologue oncogène ( KRAS
); RAS de neuroblastome viral (v-ras) homologue oncogène ( NRAS
); v-raf sarcome murin oncogène viral homologue B1 ( BRAF
); v-raf-1 leucémie murine virale homologue oncogène 1 ( RAF1
); mitogen-activated protein kinase kinase 1 ( MAP2K1
); mitogen-activated protein kinase kinase 3 ( MAP2K3
); mitogen-activated protein kinase kinase 4 ( MAP2K4
); mitogen-activated protein kinase kinase 5 ( MAP2K5
); mitogen-activated protein kinase kinase 6 ( MAP2K6
); inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline 1A ( p21
); dédicataire de cytokinèse 1 ( DOCK180
); liés ras-C3 toxine botulique substrat 1 ( RAC1
); membre RAP1A de RAS famille oncogène ( RAP1
); WAS famille de protéines, 1 membre ( WAVE
); ARP2 liées actine-protéine 2 homolog ( Arp2
); ARP3 liées actine-protéine 3 homolog ( Arp3
); Rap guanine facteur d'échange nucléotidique (FEM) 1 ( C3G
).

Génotypage

phase de découverte.

génotypage a été effectué en utilisant l'humain du génome entier tableau 5.0 PNS selon le protocole standard recommandé par les instructions du fabricant [15]. Avant de génotypage, les concentrations d'ADN génomique pour tous les sujets de l'étude ont été mesurés à l'aide d'un spectrophotomètre (NanoDrop ND-1000, Nanodrop Technologies). Pour chaque individu testé, 250 ng d'ADN génomique a été digéré avec une enzyme de restriction (Nsp I ou Sty I). Bien que nous avons projeté un total de 580 SNPs à +/- 5 kbp des emplacements de gènes 30 cibles, 103 polymorphismes ont été exclus en raison d'un taux SNP d'appel inférieur à 95% ou une valeur de HWE inférieure à 0,0001. Parce que le génome entier humain Tableau SNP 5.0 a été fabriqué sur la base d'une population de race blanche, 115 SNP ne répondaient pas aux critères du CRG < 0,05 chez les Asiatiques et ont également été exclus. En outre, 20 cas et 14 témoins ont été exclus en raison de l'ADN génomique insuffisante (< 250 ng), discordances sexuelle ou pauvre génotypage (< 90%). Enfin, 362 SNP dans 30 gènes (taux de 99,5% de génotypage) ont été génotypés dans 81 cas et 85 contrôles. Les images de la grappe de l'intensité du signal ont été examinés pour tous les SNP

Phase d'extension

Sept SNPs avec cru ou permutés p
valeur <.. 0.02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081, rs7853122, rs530801, rs747182) identifiés dans l'analyse de découverte ont été génotypés en utilisant le Illumina GoldenGate VeraCode Assay avec BeadXpress selon le protocole du fabricant (Illumina, San Diego, CA, USA) [16]. Pour assurer la fiabilité des deux méthodes de génotypage, 135 échantillons (59 cas et 76 témoins) ont été génotypés à deux reprises à la fois par l'ensemble du génome humain Tableau SNP 5.0 et l'Illumina VeraCode GoldenGate Assay, et le taux de concordance était > 98,2%. Sur les 7 SNP, rs9418677 a été exclue en raison d'un taux d'appel SNP < 95%. Deux cas et 40 contrôles avec une faible disponibilité de l'ADN (n = 15) ou le taux d'appel de génotypage < 90% (n = 27) ont également été exclus de l'analyse. Enfin, six SNP dans cinq gènes (taux de 99,1% de génotypage) ont été analysés dans 398 cas et 360 contrôles dans la phase d'extension.

H. pylori
et la détection de CagA

H. le statut de l'infection et CagA la séropositivité pylori ont été évalués en utilisant un dosage de immunoblot, Helico blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asie-Pacifique, Singapour). Helico blot 2.1 ™ kits ont rapporté une sensibilité de 99% pour les H.pylori
et CagA séropositivité et une spécificité de 98% pour les H. pylori
et 90% pour CagA séropositivité [17].

L'analyse statistique

L'équilibre de Hardy-Weinberg (HWE) dans le groupe de contrôle a été évaluée par le test exact de Fisher avec un cut hors niveau de HWE. < 0,0001

dans l'analyse primaire dans le jeu de découverte, l'association entre les SNP individuels et le risque de cancer de l'estomac a été évaluée sur la base à la fois brut et permuté p
-values ​​en utilisant la LRT avec 1 degré de liberté dans la tendance (additif) modèle. Le test de tendance suppose un effet dose-réponse avec un nombre croissant de variantes allèles. Permutés p
-values ​​ont été estimées par 100.000 tests de permutation. Basé sur le modèle additif, le risque de cancer de l'estomac a été calculé comme odds ratios (RUP) et les intervalles de confiance à 95% (IC) en utilisant le modèle de régression logistique inconditionnelle ajustement pour les facteurs de risque qui ont été le tabagisme (jamais vs.
Jamais) , H. pylori de l'infection (positive vs.
négatif) et CagA séropositivité (positive vs.
négatif). Le taux Benjamini-Hochberg fausse découverte (BH-FDR) corrigée p
-values ​​de chaque SNP a été calculé pour éviter fausse association avec des résultats faux positifs [18].

Dans la phase d'extension, les SNP les plus significatifs avec cru ou permutés p
valeur < 0,02 identifiés dans la phase de découverte ont été réévalués. Basé sur le modèle additif, le risque de cancer de l'estomac a été estimé que les RUP et les IC à 95% en utilisant le modèle de régression logistique inconditionnelle ajustement pour les facteurs de risque qui ont été le tabagisme (jamais vs.
Jamais), H. pylori de l'infection (positive vs.
négatif) et CagA séropositivité (positive vs.
négatif). Pour résumer les résultats de la découverte et l'analyse de l'extension, de données mise en commun et la méta-analyse ont été menées. Les RUP sommaires et IC à 95% ont été calculés en utilisant un modèle à effets fixes et l'hétérogénéité a été évaluée par les statistiques Cochran Q [19].

Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec la version du logiciel SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, Caroline du Nord) et PLINK version logicielle 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Les méta-analyses ont été effectuées en utilisant STATA la version 10 (Stata, College Station, TX).

Résultats

Le tableau 1 résume les caractéristiques de base des participants à l'étude dans chaque phase. les cas de cancer gastrique ont montré des taux significativement plus élevés de CagA (séropositivité p = 0,03
en phase de découverte, p = 0,09
en phase d'extension et p
= 0,02 chez les sujets au total) . H. pylori de l'infection, VacA séropositivité et le tabagisme étaient également plus élevé parmi les cas de cancer gastrique (tableau 1).
gènes

Dans l'analyse primaire de l'ensemble de la découverte, des 362 SNPs choisis parmi CagA liés à de la voie de transduction du signal, 24 SNP dans huit gènes, ERK, DOCK180, C3G, Rap1, Src, CrkL, Mek et Crk, étaient significativement associés au risque de cancer gastrique dans l'analyse SNP unique ( p
< 0,05) . Selon le test 100.000 de permutation, rs5999749 ERK et rs9418677 DOCK180 ont présenté une forte association avec le cancer gastrique ( p
< 0,01). Ces SNP ont montré des effets significatifs gène-dose dans le test de tendance linéaire et étaient significativement associés à un risque accru de cancer gastrique (OR = 2,83 [IC à 95%: 1,42 à 5,65] pour rs5999749 ERK; OR = 1,90 [IC à 95% : 01.18 à 03.05] pour rs9418677 DOCK180). Sauf pour rs9418677 DOCK180 et Rap1 rs17028287, la plupart des SNP en aval de CagA-Crk de signalisation (DOCK180, C3G, Rap1 et Mek) étaient significativement associés à un risque réduit de cancer gastrique (tableau 2).

Dans la phase d'extension , toutes les associations entre les SNPs sélectionnés et le risque de cancer gastrique ont été relativement atténués. ERK rs5999749, rs4635002 DOCK180 et rs7853122 C3G a montré effet significatif gène-dose pour le cancer gastrique (OR = 1,40 [IC à 95%: 1,04 à 1,89]; OR = 0,65 [IC à 95%: 0,44 à 0,94]; OR = 0,61, [IC à 95%: de 0,46 à 0,81], respectivement). Dans l'analyse combinée finale qui comprenait la découverte et l'extension des analyses, les estimations du risque de rs5999749 ERK étaient significativement associés au cancer de l'estomac à la fois l'analyse groupée et une méta-analyse (OR = 1,57 [IC à 95%: 1,20 à 2,07]; OU = 1,56 [IC à 95%: de 1,19 à 2,06], respectivement). En outre, rs4635002 DOCK180 et rs7853122 C3G ont montré une diminution significative le risque de cancer gastrique dans les deux analyses (OR = 0,60 [IC à 95%: 0,42 à 0,84], OR = 0,61 [IC à 95%: 0,43 à 0,87] pour rs4635002 DOCK180; OU = 0,59 [IC à 95%: de 0,45 à 0,77], OR = 0,59 [IC à 95%: 0,45 au 0,76] pour C3G rs7853122). Il n'y avait aucune hétérogénéité entre les études (test de Cochran Q, p
> 0,05), sauf pour rs10901081 ( p = 0,040
) (tableau 3)

Discussion <. br>

dans notre analyse multi-étape génétique, trois SNP, rs5999749 ERK, rs4635002 DOCK180 et rs7853122 C3G, a montré de fortes associations avec le cancer gastrique et peuvent être des facteurs réglementaires importants dans la voie de transduction du signal de CagA.

extracellulaires kinase régulée par un signal (ERK), également connu sous le MAP kinases (MAPK), est un point d'intégration important pour de multiples signaux cellulaires qui régule diverses réponses oncogènes. La voie de signalisation ERK interagit avec un grand nombre de substrats, y compris des protéines kinases, des phosphatases, des composants du cytosquelette, des régulateurs de l'apoptose, et une gamme d'autres molécules liées à la signalisation [21]. la signalisation CagA est l'un des courants impliqués dans la cascade de signalisation ERK. De nombreuses études ont rapporté que CagA positif H. pylori
peut activer ERK dans les cellules épithéliales gastriques pour promouvoir les fonctions cellulaires inappropriées [11], [21], [22], [23]. En outre, l'interaction entre les protéines de CagA et de transduction du signal favorise la signalisation ERK conjointement avec Ras, Mek et NF-kB, induisant la cancérogenèse gastrique. Dans les mécanismes cellulaires, ERK semble être impliqué dans une grande variété de processus cellulaires. Ainsi, le gène de l'hôte de la protéine ERK peut être plus importante dans la détermination de l'expression des protéines et la capacité. Les résultats de cette étude démontrent que rs5999749 ERK est principalement sélectionnés dans l'analyse à base de SNP et conserve sa forte association avec le cancer gastrique dans les analyses finales combinées. Cela confirme que son effet génétique peut jouer un rôle crucial dans la carcinogenèse gastrique égale à son niveau d'activité de la protéine au stade cellulaire.

DOCK180, synonyme d'un dédicataire de cytokinèse 1, est de 180 kDa molécule aval combinant de Crk et jusqu'à régulateur de Rac1 [24]. Elle module diverses fonctions, y compris la propagation cellulaire, la migration cellulaire et l'organisation du cytosquelette d'actine par l'activation de Rac1 [24], [25], [26], [27], [28]. Cette protéine est une des protéines Crk-aval impliquées dans la cascade de signalisation Crk CagA et par la voie Crk-Codk180-ELMO [9]. De même, C3G connu comme facteur Rap guanine d'échange nucléotidique (FEM) 1 (RAPGEF1) interagit également avec le Crk [29]. Des études antérieures ont démontré que la signalisation Crk-C3G-Rap1 peut activer la cascade ERK et d'induire l'apoptose, la croissance cellulaire, la migration, l'adhésion et la mortalité [30], [31], [32]. Dans la cancérogenèse humaine, le gène C3G semble jouer un rôle crucial en lui-même. Modification de l'activité génétique C3G par amplification ou de méthylation est associée à plusieurs cancers tels que le poumon, les cancers gynécologiques et gastro-intestinal [33], [34]. Bien qu'il ne soit pas exactement bien connu que les variants génétiques du gène DOCK180 et C3G sont liés à la cancérogenèse gastrique, notre étude suggère plusieurs SNP dans ces gènes, en particulier rs4635002 et rs7853122, sont significativement associés à un risque de cancer de l'estomac, et peut donc être un gène sensible dans le développement du cancer de l'estomac.

sur la base des résultats actuels et l'examen des mécanismes cellulaires [3], [9], [11], [21], [22], [23], [24], [30], CagA oncogène induite par l'activation de la voie de signalisation ERK peut inférer (figure 1). L'interaction avec CagA des molécules de liaison telles que Src, Crk, et GRB2 SHP-2 stimule les signaux en aval dans la cascade ERK liée aux fonctions cellulaires aberrantes qui conduit à la carcinogenèse gastrique. Au cours de ce processus, les effets génétiques des ERK, DOCK180 et C3G peuvent jouer un rôle critique correspondant à leurs activités de protéines. Ces résultats appuient l'importance génétique et cellulaire de ces molécules.

Notre analyse génétique a présenté des preuves plausibles sur des variantes génétiques de la voie de transduction du signal de ERK activé par CagA, mais plusieurs limites devrait être notée. Tout d'abord, le nombre de sujets de l'étude était insuffisant pour assurer la puissance statistique pour évaluer l'association exacte entre certains SNP et le risque de cancer de l'estomac. Deuxièmement, en raison de la petite taille de l'échantillon et le manque de patients atteints de cancer gastrique cardiaques (moins de 5%), nous ne pouvions pas procéder à une analyse stratifiée selon le type de cancer de l'estomac, cardiaque vs.
Non cardiaque. Par conséquent, les résultats doivent être interprétés avec prudence.

Cette étude indique que les gènes impliqués dans la voie de transduction du signal de ERK activé par CagA peuvent modifier le risque de cancer gastrique. ERK, les gènes DOCK180 et C3G peuvent jouer un rôle important dans le développement du cancer gastrique. Les études de réplication dans d'autres populations vont nous permettre d'élucider les mécanismes pathologiques du cancer gastrique. D'autres études biologiques ont porté sur ces gènes peuvent clarifier leurs rôles dans la carcinogenèse gastrique.

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