PLoS ONE: onkogeniniam CagA Skatina skrandžio vėžio riziką per aktyvinti ERK signalo perdavimo kelių: įdėtos atvejo-kontrolės Study

Anotacija

Fonas

CagA korinio sąveika per aktyvavimo ERK signalinio kelio gali būti atspirties taškas skrandžio vėžio vystymąsi. Šis tyrimas skirtas įvertinti, ar genai, dalyvaujantys ERK tolesniems signaliniu keliu, aktyvuoja CagA yra jautrios genetiniai markeriai skrandžio vėžio.

Metodai

atradimas etape iš 580 VNP-ai iš viso per + /-5 30 kandidačių genų KBP buvo genotipą nagrinėti su skrandžio vėžio rizikos Korėjos Daugiamandatė centro Vėžys kohortos (100 incidentas skrandžio vėžio atvejis-kontrolė rinkiniai) asociacija. Svarbiausi SNP (žaliaviniai arba permutuoti P
vertė < 0,02) nustatyta atradimas analizę buvo iš naujo įvertintas pratęsimo fazės naudojant besąlygiškai logistinės regresijos modelį (400 skrandžio vėžio atvejis-kontrolė rinkiniai). Kombinuoti analizes, įskaitant pooled- ir meta-analizės buvo atliktos apibendrinti visų rezultatus.

Rezultatai

24 SNP aštuoniuose genų (ERK, Dock180, C3G, Rap1, src, CrkL, MEK ir CRK) buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio riziką individualaus SNP analizuoja atradimas etape ( p
< 0,05). Per pratęsimą analizes, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ir C3G rs7853122 parodė nežymiai reikšmingus genų dozės poveikį skrandžio vėžio. Nuosekliai, galutinis derinama analizė pristatė SNP kaip reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika (OR = 1,56 [95% PI: 1,19-2,06], AR = 0,61 [95% PI: 0.43-0.87], arba = 0,59, [95 % PI: 0,54-0,76], atitinkamai)

išvados

Mūsų rezultatai rodo, kad ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ir C3G rs7853122 yra genetiniai veiksniai skrandžio kancerogenezėje

nurodomoji dalis.. : Jonas JJ, CHO LY Ma SH Ko KP Shin A Choi PAGAL et al. (2011) onkogeniniam CagA Skatina skrandžio vėžio rizika per aktyvinti ERK signalo perdavimo kelių: įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas. PLoS ONE 6 (6): e21155. Doi: 10,1371 /journal.pone.0021155

redaktorius: Patrickas Tan kunigaikštis-Singapūro nacionalinio universiteto Graduate medicinos mokyklos, Singapūras

Įstojo: liepos 22, 2010; Priėmė: Gegužės 21, 2011 m Paskelbta: Birželis 16, 2011

Visos teisės saugomos: © 2011 Yang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis tyrimas parėmė dotacijos iš pagrindinių mokslo tyrimų programa, per Nacionalinės mokslinių tyrimų fondo Korėjos (NRF), finansuojamą švietimo, mokslo ir technologijų [KRF-2007-313-E00175] ministerijos ir [NRP-2.009-0.066.258]. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Helicobacter pylori ( h. pylori
) yra įrodyta priežastis skrandžio kancerogenezėje [1]. Nepaisant to, jo absoliutus poveikis gali būti pakeista individualių jautrumo rizikos veiksnių, tokių kaip genetinių variantų ir H. pylori
virulentiška savybės [2], [3]. Citotoksinas susijusio antigeno (CagA), h. pylori
immunoprotein, yra lemiamas veiksnys individualaus jautrumo ir yra susijęs su sunkių klinikinių rezultatų, įskaitant skrandžio vėžio [4], [5], [6]. Skrandžio epitelinių ląstelių, CagA konfliktuoja su įvairių signalo perdavimo kelius, pavyzdžiui, Dock180-Rac1-WAVE-Arp2 /3 C3G-Rap1-BRaf-MEK, Sos1-HRas-Raf1 ir RAS-Raf-MEK-ERK signalizacijos [3 ], [7], [8], [9]. Signalai modifikuoti CagA sukelti ląstelių pokyčiams, pavyzdžiui, apoptozės, platinimu, ir ląstelių mirtingumas, ir skatinti skrandžio kancerogenezės [10], [11], [12].

Tarp kelių tolesnių kelius aktyvuoja CagA, Ekstraląstelinė signalas -regulated kinazės (ERK) kaskados yra pagrindinė kelias, kaip ji vaidina svarbų vaidmenį skrandžio kancerogenezėje. CagA mobilieji sąveika su SRC, SHP2, CRK, CrkL ar Grb2 yra reikšmingai susijęs su ERK aktyvinimą, ir kitų įvairių baltymų, dalyvaujančių CagA signalizacijos yra glaudžiai susijusi su ERK signalo kelius [10], [11], [12], [13] , Baltymai gali būti reguliuojamas pagal jų šeimininko genus; Todėl, genai koduoja baltymus, susijusius su CagA ir ERK signalinio procese gali būti svarbi skrandžio Kancerogeninis tačiau tik nedaugelis tyrimų buvo siekiama šių genetinių polimorfizmas.

CagA onkogeniškumo gali būti atspirties taškas skrandžio vėžio išsivystymo suaktyvinus ERK signalo kelias. Šie signaliniai transductions atrodo, keistas priimančiųjų genetinių variantų. Taigi, mes iškėlė hipotezę, kad genai, dalyvaujantys ERK pasroviui signaliniu keliu, aktyvuoja CagA gali būti jautrūs genetiniai markeriai skrandžio vėžio. Įvertinti šią hipotezę, mes atlikome kelių pakopų genetinis asociacijos tyrimą, įtraukti 1) pažinimo etapas: kandidatas genų analizę, kuri orientuota į 30 genų, CRK, CrkL, CSK, Grb2 c-met, NFATC4, PTPN11, SMS, SOS1 Src, ERK, FAK, PLCγ, Kras NRI BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K3, MAP2K4, MAP2K5, MAP2K6, P21, Dock180, RAC1, RAP1, banga, Arp2, Arp3 ir C3G, dalyvauja CagA ir ERK signalo perdavime kelias, ir 2) pratęsimo fazės, kad išnagrinėjo svarbiausius SNP nustatytus atradimas analizė.

metodų

Studijų gyventojų

Discovery "etapas.

Šis atradimas kandidatas genų analizė buvo gyventojų pagrindu įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas per Korėjos "Multi-Center vėžio kohortos (KMCC). Nuo 1993 iki 2004 m KMCC įdarbino apie 19,688 dalyvių iš viso iš keturių miesto ir kaimo vietovėse Korėjoje. Visi dalyviai baigė išsamias standartizuotus klausimynus asmeniniu interviu po informuoto sutikimo. Kraujo ir šlapimo mėginiai taip pat buvo renkami. Per rekordiškai siejant su nacionaliniu mirties liudijimo, sveikatos draudimo medicinos registrų duomenų bazių ir nacionalinio vėžio registro, visi dalyviai buvo pasyviai tolesnių veiksmų, ir naujai diagnozuota atvejai buvo patvirtinti. Detali informacija apie KMCC yra aprašyti kitur [14]. 2005 metų gruodį, 249 skrandžio vėžio atvejų nustatomos pagal Tarptautinė ligų klasifikacija 10 Patikrinimo (TLK-10, C16) buvo identifikuoti. Atvejai diagnozuota prieš įdarbinant (n = 52), be kraujo mėginiai (n = 35), arba nepakankamos DNR lygmenyje pagal 50 ng /mikrol (n = 62) buvo atmesti. Vėžio nemokamai kontrolė buvo suderinta pagal amžių (± 5 metai), lyties, gyvenamojo rajono, ir registracijos metus. Galiausiai, buvo apibrėžta 100 rinkinių skrandžio vėžio atvejų ir kontrolinės grupės.

pratęsimo fazės metu.

1) 2008 gruodžio 95 naujų skrandžio vėžio atvejų buvo papildomai nustatyti iš KMCC. Šie atvejai ir 116 atvejai, kurie buvo atmesti atradimas kohortos dėl paplitimo statuso ar nepakankamo DNR koncentracija buvo įtraukta į pratęsimo fazės (n = 211). Naudojant tą patį atitikimo metodą, kaip atradimas etape 211 patikrinimai buvo pasirinktas. 2) skrandžio vėžys bylos buvo gauti iš dviejų universitetinių ligoninių Korėja, kurie buvo Chungnam universitetinėje ligoninėje ir Hanyang universiteto GURI ligoninė. Nuo 2002 kovo iki 2006 m rugsėjo mėn 490 skrandžio vėžiu sergančių pacientų iš viso buvo naujai diagnozuota ligoninėse. Jų epidemiologiniai duomenys ir venų viso kraujo mėginiai buvo imami diagnozę arba prieš skrandžio vėžio operacijos. Tarp jų 189 atvejai pakankamai DNR pavyzdžių ir informuoti sutikimus, taip pat buvo įtrauktas į prailginimo rinkinys. Be to, 189 bendruomeninės kontrolė buvo suderinta pagal amžių (± 5 metai) ir lytį iš KMCC dalykų mokosi po 2000

Etika pareiškimas

studijų protokolų KMCC tyrimo, ligoninė pagrindu sudarytas studijų ir dabartinė įdėtos atvejo ir kontrolės tyrimas patvirtino institucinių peržiūros lentos (IRB) iš Seulo nacionalinio universiteto ligoninės Santariškių klinikų ir Nacionalinis vėžio centras Korėjoje (H-0110-084-002 ir C-0603-161-170) ir institucinės peržiūros valdybos Hanyang universitetinės ligoninės (IRB Nr. 2003-4).

Genų ir SNP pasirinkimas

per literatūros apžvalga, mes identifikuojami 30 kandidates genus, kurie gali būti įtraukti į CagA signalo perdavimas kelias susijęs su ERK pasroviui signalizavimas pagal tiesiogine sąveika su CagA arba antrinio prisirišimo į CagA genetinių sekų [3], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Į 30 kandidačių genai yra taip: V-Crk sarkomos viruso CT10 onkogeno homologas ( CRK
); V-Crk sarkomos viruso CT10 onkogeno homologas (paukščių) -kaip ( CRKL
); C-Src tirozino kinazės ( CSK
); augimo faktoriaus receptoriaus-jungiasi baltymas 2 ( Grb2
); Met Proto-onkogeno (C- MET
); branduolinės veiksnys aktyvuotų T-ląstelių, citoplazmos, kalcineurino priklausoma 4 ( NFATC4
); baltymų tirozino fosfatazės, ne receptorius 11 tipas ( PTPN11
); Spermine sintezės ( SMS
); sūnus Sevenless homologas 1 ( SOS1
); V-Src sarkoma (Schmidt-Ruppin A-2) virusinė onkogeno homologas ( SRC
); briedis susijusių tirozino kinazės ( ERK
); Židinio sukibimas kinazės 1 ( FAK
); fosfolipazę, C-gama ( PLCγ
); V-Ki-ras2 Kirsten žiurkių sarkomos viruso onkogeno homologas ( KRAS
); neuroblastomos anksčiau virusinė (V-RAS) onkogeno homologas (, NRI
); V-Raf pelių sarkomos viruso onkogeno homologas B1 ( BRAF
); V-Raf-1 pelių leukemijos viruso onkogeno homologas 1 ( RAF1
); mitogenas aktyvuota baltymų kinazės kinazės 1 ( MAP2K1
); mitogenas aktyvuota baltymų kinazės kinazės 3 ( MAP2K3
); mitogenas aktyvuota baltymų kinazės kinazės 4 ( MAP2K4
); mitogenas aktyvuota baltymų kinazės kinazės 5 ( MAP2K5
); mitogenas aktyvuota baltymų kinazės kinazės 6 ( MAP2K6
); CIKLONAS priklausoma kinazės inhibitorius 1A ( P21
); kuris skirti iš citokinezė 1 ( Dock180
); RAS-related C3 botulino toksinas substratas 1 ( RAC1
); RAP1A narys anksčiau onkogeno šeimos ( RAP1
); BUVO baltymų šeimos narys 1 ( BANGA
); ARP2 aktino susijusių baltymų 2 homologas ( Arp2
); ARP3 aktino susijusių baltymų 3 homologas ( Arp3
); Repas Guaninas nukleotidų keitimo faktorius (PAF) 1 ( C3G
).

genotipo

Discovery "etapas.

genotipo buvo atlikta naudojant genomo žmogaus SNP masyvas 5,0 pagal standartinį protokolą rekomenduotas gamintojo instrukcijas [15]. Prieš genotipo, koncentracijos genomo DNR visų studijų dalykų buvo matuojamas spektrofotometru (NanoDrop ND-1000, NanoDrop technologijos). Kiekvienai individualiai tiriami, 250 ng genominės DNR skaldoma restrikcijos fermentu, (NSP I arba kiauliatvartis I). Nors mes tikrinami iš 580 VNP-ai iš viso per +/- 5 KBP iš 30 tikslinių genų vietose, 103 polimorfizmas buvo atmesti dėl to, kad SNP pareikalavimo tarifas yra mažesnis kaip 95% arba HWE vertė mažesnė nei 0,0001. Kadangi genomo žmogaus SNP masyvas 5,0 buvo pagamintas remiantis Kaukazo gyventojų, 115 SNP neatitiko KOP <kriterijus; 0.05 azijiečių ir taip pat buvo atmesti. Be to, 20 atvejų ir 14 kontrolės priemonės buvo atmesti dėl nepakankamo genomo DNR (< 250 ng), lytis disonansas ar prastos genotipo (< 90%). Galiausiai, 362 SNP per 30 genų (genotipo norma 99,5%) buvo nustatytas genotipas 81 atvejų ir 85 kontrolės. Klasterio vaizdai signalo intensyvumo peržiūrėjo visiems VNP-ai

pratęsimas etapas

Septyni SNP su žaliaviniai arba permutuoto P
vertė. ≪. 0,02 (rs5999749, rs9418677, rs4635002, rs10901081, rs7853122, rs530801, rs747182) nurodyta atradimas analizę buvo nustatytas genotipas naudojant "Illumina VeraCode GoldenGate analizės su BeadXpress pagal gamintojo protokolu (ILLUMINA, San Diego, CA, JAV) [16]. Siekiant užtikrinti šių dviejų genotipo metodų patikimumą, 135 mėginiai (59 atvejai ir 76 Controls ") buvo nustatytas genotipas du kartus tiek genomo žmogaus SNP Array 5.0 ir Illumina VeraCode GoldenGate testą, ir pateiktos atitinkamos normos buvo > 98,2%. Iš 7 VNP-ai, rs9418677 buvo atmesti dėl to, kad SNP pareikalavimo tarifas < 95%. Dvi bylos ir 40 kontrolės su mažu DNR užimtumą (n = 15) arba genotipo pareikalavimo tarifas < 90% (n = 27), taip pat buvo atmesti analizės. Galiausiai, šeši SNP iš penkių genų (genotipo norma 99,1%) buvo analizuojami 398 atvejų ir 360 kontrolės pratęsimo etapą.

h. pylori parsisiųsti ir CagA aptikimo

h. pylori
infekciją ir CagA serologinis pozityvumas buvo įvertintas naudojant immunoblot testą, Helico Blot 2.1 ™ ( "MP Biomedicals Azijos ir Ramiojo vandenyno, Singapūras). Helico dėmė 2.1 ™ rinkiniai pranešė apie 99%, tiek jautrumas H.pylori parsisiųsti ir CagA serologinis pozityvumas ir 98% specifiškumą H. pylori parsisiųsti ir 90% už CagA seropozityvumo [17].

Statistinė analizė

Hardy-Weinberg pusiausvyra (HWE) kontrolinėje grupėje buvo įvertintas Fisher'io testą su cut- nuo lygio HWE. < 0,0001

pirminės nuskaityti atradimas rinkinys, tarp atskirų VNP-ai ir skrandžio vėžio rizika buvo įvertintas remiantis tiek žaliavų ir permutuoto p
k dydžiai naudojant LRT 1 laisvės laipsniu in tendencijos (priedo) modelį. Ši tendencija testas prisiima dozės ir atsako efektą vis daugiau varianto alelių. Permutuoto P
k dydžiai buvo apskaičiuotas 100000 pakaitos bandymus. Remiantis priedų modelio, skrandžio vėžio rizika buvo apskaičiuota kaip šansų santykį (AR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (KĮ), naudojant besąlygiškai logistinės regresijos modelį reguliavimo už rizikos veiksnių, kurie buvo rūkyti statusą (nors vs.
Niekada) h. pylori
infekcija (teigiamas vs.
neigiamas) ir CagA serologinis pozityvumas (teigiamas vs.
neigiamas). Benjamini-Hochberg klaidinga atradimas norma (rankų įranga BH-FDR) ištaisė P
k dydžiai kiekvieno SNP buvo apskaičiuotas išvengti parazitinės asociaciją su klaidingai teigiamų rezultatų [18].

pratęsimo fazės, Svarbiausi SNP su žalio arba permutuoto p pervežimas vertės < 0,02 nustatytos atradimas etape buvo iš naujo įvertinti. Remiantis priedų modelio, skrandžio vėžio rizika buvo įvertinta kaip atokiausių regionų ir 95% KĮ naudojant besąlygiškai logistinės regresijos modelį reguliavimo už rizikos veiksnių, kurie buvo rūkyti statusą (nors vs.
Niekada) h. pylori
infekcija (teigiamas vs.
neigiamas) ir CagA serologinis pozityvumas (teigiamas vs.
neigiamas). Apibendrinant rezultatus iš atradimo ir pratęsimas analizes, duomenų kaupimą ir metaanalizė buvo atlikti. Apibendrinamieji AR ir 95% KĮ buvo apskaičiuotas naudojant fiksuoto poveikio modelį ir heterogeniškumas buvo įvertintas pagal Cochran Q statistikos [19].

Visi statistinės analizės buvo atliekamos naudojant SAS programinės įrangos versija 9.1 (SAS Institute, Cary, Šiaurės Karolina) ir plink programinės įrangos versija 1.06 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [20]. Metaanalizė buvo atliekami naudojant Stata 10 versija (Stata, College Station, TX).

Rezultatai

1 lentelėje apibendrinta pagrindines savybes tyrimo dalyviai kiekvienoje fazėje. Skrandžio vėžio atvejai parodė žymiai didesnes CagA seropozityvumo ( P
= 0,03 Discovery etapo P
= 0,09 ir pratęsimo fazės ir P
= 0,02 tarp visų dalykų) , h. pylori
infekcija, Vaca serologinis pozityvumas ir rūkymo statusas taip pat buvo didesnis tarp skrandžio vėžio atvejų (1 lentelė).

pirminės nuskaityti atradimas rinkinys, iš 362 VNP-ai, parinktų iš CagA susiję genai signalo perdavimas kelias, 24 SNP aštuoniuose genų, ERK, Dock180, C3G, Rap1 Src, CrkL, MEK ir CRK, buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžio rizika bendrojoje SNP analizė ( p
< 0,05) , Pasak 100.000 sukeitimo bandymo, ERK rs5999749 ir ​​Dock180 rs9418677 pateikti stipresnį asociacijos skrandžio vėžio ( P
< 0,01). Šie SNP parodė reikšmingą poveikį genų dozė tiesinės trendo testas ir buvo reikšmingai susijęs su padidėjusia rizika susirgti skrandžio vėžiu (OR = 2,83 [95% PI: 1,42-5,65] už ERK rs5999749 arba = 1.90, [95% PI : 1,18-3,05] už Dock180 rs9418677). Išskyrus Dock180 rs9418677 ir Rap1 rs17028287, dauguma SNP pasroviui nuo CagA-CRK signalizacijos (Dock180, C3G, Rap1 ir Mek) buvo reikšmingai susijęs su mažesne rizika susirgti skrandžio vėžiu (2 lentelė).

pratęsimo etapą visi asociacijos tarp pasirinktų VNP-ai ir skrandžio vėžio rizika buvo gana silpnos. ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ir C3G rs7853122 parodė reikšmingą geno dozės poveikį skrandžio vėžio (arba = 1,40 [95% PI: 1.04-1.89], arba = 0,65, [95% PI: 0.44-0.94], arba = 0,61, [95% PI: 0,46-0,81], atitinkamai). Baigiamajame sudėtinės analizės, kad įtraukti atradimą ir pratęsimo analizes, rizikos įverčiai ERK rs5999749 buvo reikšmingai susijęs su skrandžio vėžiu, tiek bendrus analizė ir metaanalizė (arba = 1.57, [95% PI: 1,20-2,07], arba = 1.56, [95% PI: 1,19-2,06], atitinkamai). Be to, Dock180 rs4635002 ir C3G rs7853122 parodė žymiai riziką skrandžio vėžio sumažėjo abiejų analizių (ARBA = 0,60 [95% PI: 0,42-0,84], AR = 0,61 [95% PI: 0,43-0,87] už Dock180 rs4635002 arba = 0,59 [95% PI: 0,45-0,77], AR = 0,59 [95% PI: 0,45-0,76] už C3G rs7853122). Nebuvo heterogeniškumas visoje studijos (Cochran Q testas P
> 0,05), išskyrus rs10901081 ( P
= 0,040) (3 lentelė)

Diskusijos <. Br>

mūsų pakopinis genetinę analizę, trys VNP-ai, ERK rs5999749, Dock180 rs4635002 ir C3G rs7853122 parodė stiprias asociacijas su skrandžio vėžiu ir gali būti svarbūs reguliavimo veiksniai CagA signalo perdavimo keliu.

ekstraceliulinis signalo reguliuojamas kinazės (ERK), taip pat žinomas kaip mitogenas aktyvuota baltymų kinazės (MAPK), yra svarbus integracijos taškas keliais mobiliojo ryšio signalus, kad reguliuoja įvairias onkogeninių atsakymus. ERK signalas kelias sąveikauja su didelis skaičius substratų, įskaitant baltymų kinazės, fosfatazes, Citoskeletas komponentų, apoptozę reguliavimo, ir nuo kitais signalizavimo susijusių molekulių [21] intervale. CagA signalizacijos yra vienas iš upelių dalyvaujančių ERK signalinio kaskados. Daugybė tyrimų, pranešė, kad CagA teigiamas H. pylori
galite įjungti ERK skrandžio epitelinių ląstelių skatinti netinkamus ląstelių funkcijas [11], [21], [22], [23]. Be to, sąveika tarp CagA ir signalo perdavimo baltymų skatina ERK signalizacijos kartu su Ras, Mek ir NF-kB, skatinančius skrandžio kancerogenezės. Ląstelių mechanizmų, ERK, atrodo, dalyvauja įvairių ląstelių procesus. Tokiu būdu, priimančioji genas ERK baltymų gali būti daugiau svarbus nustatant baltymo ekspresiją ir pajėgumą. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad ERK rs5999749 pirmiausia pasirinktas SNP paremta analizė ir išlaiko savo tvirtą asociacijos skrandžio vėžio galutinių kartu analizės. Tai patvirtina, kad jo genetinę poveikis gali vaidinti svarbų vaidmenį skrandžio kancerogenezėje lygi jo baltymų aktyvumo lygiu ląstelių stadijoje.

Dock180, sinonimas su citokinezė 1 kuris skirti, yra 180 kDa baltymas pasroviui-derinant molekulė iš CRK ir up-reguliatorius Rac1 [24]. Jis moduliuoja įvairias funkcijas, įskaitant ląstelių plitimas, ląstelių migracijos ir aktino Citoskeletas organizacijai per aktyvavimo Rac1 [24], [25], [26], [27], [28]. Šis baltymas yra vienas iš Crk-tolesniems baltymų, dalyvaujančių CagA ir Crk signalizacijos per Crk-Codk180-Elmo keliu [9] kaskados. Panašiai C3G žinomas kaip Repas Guaninas nukleotidų keitimo faktorius (PAF) 1 (RAPGEF1) taip pat sąveikauja su CRK [29]. Ankstesni tyrimai parodė, kad Crk-C3G-Rap1 signalizacijos galite aktyvuoti ERK kaskadą ir sukelti apoptozę, ląstelių augimą, migracijos, sukibimą ir mirtingumą [30], [31], [32]. Žmogaus kancerogenezėje, pasirodo C3G genas vaidina pagrindinį vaidmenį savaime. Pokytis, C3G genų aktyvumui per sustiprinimu arba metilinimo yra susijęs su keliomis vėžio, pavyzdžiui, plaučių, virškinimo trakto bei ginekologinėmis vėžio [33], [34]. Nors tai ne visai gerai žinoma, ar genetiniai variantai Dock180 ir C3G geno yra susiję su skrandžio kancerogenezėje, mūsų tyrimas rodo keletą SNP šių genų, ypač rs4635002 ir rs7853122, yra reikšmingai susijęs su rizika skrandžio vėžiu, ir todėl gali būti imlų geno skrandžio vėžio išsivystymo.

remiantis dabartinių rezultatų ir peržiūra, ląstelinių mechanizmų [3], [9], [11], [21], [22], [23], [24], [30], CagA onkogeniškumo sukeltas aktyvavimo ERK signalinio kelio galima infered (1 paveikslas). CagA sąveika su privalomais molekulių, tokių kaip SRC, CRK, Grb2 ir SHP-2 stimuliuoja tolesni signalus į ERK kaskados susijęs su neįprastos korinio funkcijų, kurios veda prie skrandžio kancerogenezėje. Šio proceso metu, genetiniai efektai ERK, Dock180 ir C3G galite žaisti kritinių vaidmenis lygi jų baltymų veiklą. Šie rezultatai teikia paramą genetinės ir ląstelių svarbą šių molekulių.

Mūsų genetinis tyrimas pristatytas patikimų duomenų apie genetinius variantus ERK signalo perdavimo kelias aktyvuojamas CagA, tačiau keletas apribojimai turėtų būti pažymėti. Pirma, studijų dalykų skaičius buvo nepakankamas siekiant užtikrinti statistinį teisę vertinti tikslią asociaciją tarp pasirinktų VNP-ai ir skrandžio vėžio riziką. Antra, dėl mažo imties dydžio ir širdies skrandžio vėžiu sergantiems pacientams trūksta (mažiau nei 5%), mes negalėjome atlikti sluoksniuojant analizę pagal skrandžio vėžio tipą, širdies vs.
Ne širdies. Todėl rezultatai turi būti interpretuojami atsargiai.

Šis tyrimas rodo, kad genai, dalyvaujantys ERK signalo perdavimo kelias aktyvuojamas CagA gali keisti rizikos skrandžio vėžio. ERK, Dock180 ir C3G genai gali vaidinti svarbų vaidmenį skrandžio vėžio vystymąsi. Replikacijos studijos kitoms gyventojų grupėms leis mums išsiaiškinti skrandžio vėžio patologinių mechanizmų. Daugiau biologiniai tyrimai daugiausia dėmesio skirta šių genų gali paaiškinti savo vaidmenį skrandžio kancerogenezėje.

• PLoS ONE: Genomo profiliavimo gleivine invazinės Skrandžio vėžio masyvas-Based lyginamosios Genomo Hybridization
• PLoS ONE: MicroRNA Tegul-7f slopina auglio invazija ir metastazes nukreipiant MYH9 žmogiškųjų skrandžio vėžio