PLOS ONE: significado prognóstico da análise molecular do líquido peritoneal para pacientes com câncer gástrico: A Meta-Analysis

Abstract

Fundo

com precisão distinguir invasão serosa em pacientes com câncer gástrico (GC) antes da cirurgia pode ser difícil. A análise molecular do líquido peritoneal (MAPF) para as células cancerosas livres com maior sensibilidade do que outros métodos; no entanto, seu valor prognóstico para o GC permanece controversa, impedindo a sua aplicação na prática clínica.

Métodos

PubMed, EMBASE e outros bancos de dados foram sistematicamente pesquisados. Trinta e um estudos foram elegíveis para o meta-análise. taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram agrupados para a sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida livre de recidiva peritoneal (PRF).

Resultados

A meta-análise atual focada em pacientes com GC e diagnósticos citológicos negativos. Os resultados mostraram que o status MAPF positivo (MAPF ^{+) levou a prognósticos mais pobres para OS (HR 2,59; IC 95% 1,99-3,37), DFS (HR 4,92; IC 95% 3,28-7,37) e PRF (HR 2,81, IC 95% 2,12-3,72) em comparação com o estado MAPF negativo (MAPF -). Além disso, entre os pacientes com GC que receberam tratamento curativo, a MAPF + pacientes tinham prognósticos mais pobres para OS (HR 3,27; IC 95% 2,49-4,29), DFS (HR 3,90, 95% CI 2,74-5,57) e PRF (HR 5,45, IC 95% 3,70-8,03). Uma meta-análise de RHs ajustada-multivariadas demonstraram que MAPF + estatuto foi um fator prognóstico independente para pacientes com GC submetidos a tratamento curativo (OS: HR 2,19; IC 95% 1,47-3,28; PRF: HR 3,44, 95% CI 2,01-5,87). Usando os genes-alvo idênticos (CEA, CEA /CK20) como marcadores moleculares, os pacientes com GC que eram MAPF + tinham significativamente pior prognóstico para OS (CEA: HR 3,03; IC 95% 2,29-4,01; CEA /CK20: HR 4,24, 95% CI 2,42-7,40), DFS (CEA: HR 3,99; IC 95% 2,24-7,12; CEA /CK20: HR 4,31, 95% CI 1,49-2,48) e PRF (CEA: HR 4,45, 95% CI . 2,72-7,31; CEA /CK20: HR 6,46, 95% CI 3,62-11,55) do que os pacientes que estavam MAPF -}

Conclusão /Significado

os resultados acima demonstram que MAPF poderia ser um indicador de prognóstico para pacientes com GC que têm um diagnóstico citológico negativo e /ou estão a receber tratamento curativo. MAPF poderia fornecer os clínicos com informação prognóstica adicional que poderia ajudar no desenvolvimento de planos de tratamento individualizado antes da cirurgia. Os genes alvo amplamente utilizados CEA, CEA /CK20 foram confirmados para ser marcadores MAPF valiosos para predizer o prognóstico do GC

Citation:. Deng K, Zhu H, Chen M, Wu J, Hu R, Tang C ( 2016) significado prognóstico da análise molecular do líquido peritoneal para pacientes com câncer gástrico: uma meta-análise. PLoS ONE 11 (3): e0151608. doi: 10.1371 /journal.pone.0151608

editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPÃO

Recebido: 28 de novembro de 2015; Aceito: 01 de março de 2016; Publicação: 17 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Deng et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Kai Deng foi apoiado pela Fundação de Ciência de Sichuan Saúde Comissão de Planejamento (No. 150168). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico (GC) continua sendo uma das causas mais comuns de mortalidade relacionada ao câncer em todo o mundo. Aproximadamente um milhão de pacientes são diagnosticados com GC anualmente; No entanto, os tratamentos disponíveis não são satisfatórios [1]. Até à data, a ressecção cirúrgica tem sido o método preferido para o tratamento curativo de GC. Como a tecnologia tem avançado rapidamente, foram introduzidos procedimentos minimamente invasivos para o GC. As pequenas incisões associados a estes processos deixam menos cicatrizes e ajuda a reduzir a dor pós-operatória. Além disso, os pacientes que se submetem a procedimentos minimamente invasivos recuperar mais rapidamente do que os pacientes que se submetem à cirurgia convencional ou ressecção estendida. A precisão na detecção de pequenos tumores que invadem a cavidade abdominal e na previsão do prognóstico antes da cirurgia é difícil de atingir, especialmente durante as fases iniciais e secundárias de GC. quantidades mínimas de câncer residual pode resultar em recorrência do tumor e de prognóstico reservado, o que pode elevar o risco de recorrência e resultar em uma necessidade de submeter a operações de addittional [2,3,4,5]; como tal, os pacientes podem ser warry em optar por cirurgia minimamente invasiva. Por conseguinte, a capacidade de pré- e pós-operatório prever micrometástases oculto seria extremamente valioso para o desenvolvimento de planos de tratamento individualizado e na escolha de uma quimioterapia adjuvante (AC), o qual pode ser de benefício adicional para pacientes com GC. Uma vez que os fatores para micrometástases peritoneal são identificados high-riscos, quimioterapia intraperitoneal (IPC) pode ser realizada para minimizar a recorrência após a cirurgia [6].

O líquido peritoneal (PF) em torno da parede exterior que contém os órgãos gastrointestinais podem conter quantidades vestigiais de células tumorais. citologia peritoneal foi desenvolvido para identificar pacientes GC com prognósticos pobres [7,8,9]; No entanto, quando a proporção de células tumorais esfoliativa é demasiado baixo para ser diagnosticada por um patologista, a taxa positiva de citologia peritoneal é limitada. reacção em cadeia da polimerase (PCR) oferece uma sensibilidade muito maior do que a citologia exfoliativa e, por conseguinte, tem sido cada vez mais utilizada para detectar pequenas quantidades de células tumorais. Durante a última década, numerosos estudos demonstraram que a detecção de ARNm de tumor (por exemplo, CEA, CK20, CK19 e MMP-7), no PF utilizando PCR está associada com eventos adversos nos pacientes com GC [10,11,12,13 ]. Uma revisão sistemática recentemente confirmado o valor diagnóstico do mRNA CEA na previsão de recorrência peritoneal de GC [14]. Com precisão identificar o risco de incorrer em um prognóstico ruim (por exemplo, recorrência e mortalidade) é valiosa para os médicos que devem equilibrar os benefícios e perdas de administração AC a pacientes com GC. O valor prognóstico da análise PF em pacientes com GC tem variado entre os estudos. Pecqueux M, et al. publicou recentemente uma análise com foco na identificação de células tumorais intraperitoneais livres e indicado o valor prognóstico desta abordagem para pacientes com GC [15]. No entanto, nenhuma análise detalhada do valor prognóstico da análise molecular da PF (MAPF) ter sido realizada. Utilizando PCR para detectar células cancerosas livres tem a vantagem de alta sensibilidade, especialmente em casos com diagnóstico citológico negativos com base em avaliações de PF [13]. Os riscos de um mau prognóstico para pacientes encontrados para possuir células tumorais livres com base na análise molecular da PF em relação àqueles que se apurou não possuem células tumorais livres variam muito entre os estudos. Portanto, é necessário realizar um estudo abrangente para estimar precisamente o valor prognóstico de utilizar MAPF para avaliar pacientes com GC para acelerar a aplicação clínica deste método. No presente estudo, foi realizada uma meta-análise de estudos publicados para obter uma estimativa detalhada do valor prognóstico da MAPF.

Métodos

Pesquisa Estratégia

Uma busca sistemática foi realizada para identificar toda a literatura relevante. As bases de dados PubMed e EMBASE foram pesquisados ​​com as seguintes fórmulas de indexação (explicado em detalhes no S2 Table): ((((( "Polymerase Chain Reaction" [Todos campo]) OR ( "Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction" [Todos campo]) ) E ((minim * resid *) OR ( "Citometria de Fluxo" [malha]) OR ( "citologia" [Subtítulo]) OR ( "DNA" [malha]) OR ( "RNA" [malha]) OR (Shedd * celular *) OR (tumo * celular *) OR (câncer * celular *) OR (neoplas * celular *))) E ( "Neoplasias estômago" [malha] e Inglês [Lang] e "humanos" [malha] NÃO relatos de casos [ptyp] NÃO Carta [ptyp] não revisa [ptyp] não comenta [ptyp])) E (( "fluido ascítico" [malha]) OR (peritone * lavagem *) OR (peritone * Cavi * água) ou (peritoneal * lavagem *) OR (efflus *))) E ((Prognos *) OR (risco *) OR (sobrevivência *) ou (recurren *) ou (factor *) OR (marcador *) OR (biomarcador *) OR (relevan * ) OR (role *)); (Prognos * OU risco * OU sobrevivência * OU recurren * OR * factor ou marcador * OU biomarcador * OU relevan * OU papel *) E (ascite * E fluido * OU (peritone * e lavar *) OR (peritone * e Cav * E água) ou (peritoneal * e lavagem *) ou efflus *) E ((desa * OU stomac *) E (câncer * OU carcinom * OU neoplas * OU tumo *)) E ((polimerase e da cadeia e reação) OR ( reversa e transcriptase E polimerase e da cadeia e reação) e ((minim * E resid *) OR (fluxo e citometria) OR citologia ou DNA ou RNA OR (Shedd * E celular *) OR (tumo * E celular *) OR (câncer * E celular *) ou (neoplas * E celular *))) E (([artigo] /lim OU [artigo na imprensa] /lim OU [resumo da conferência] /lim OU [papel da conferência] /lim) e [Inglês] /Lim e [os seres humanos] /lim). Nós também procurou manualmente o Journal of Clinical Oncology (JCO), a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) resumos de reuniões anuais e da Biblioteca Cochrane. referências citadas de estudos selecionados foram também verificados para identificar estudos adicionais relevantes. Todos os papéis potencialmente relevantes foram obtidas e avaliadas em pormenor. As buscas por artigos publicados foram aumentadas com os resultados de relatórios inéditos. A pesquisa foi atualizada em 10 de agosto de 2015.

Estudo de seleção

Todos os artigos identificados na pesquisa bibliográfica foram posteriormente selecionados para a elegibilidade usando os seguintes critérios de inclusão: (1) todos os pacientes foram diagnosticados histologicamente com GC; (2) análise da PF (lavagem peritoneal, lavagem peritoneal, efusão peritoneal ou fluido ascítico) foi realizada utilizando PCR; (3) análise de prognóstico do estado MAPF [(presença de células tumorais livres (MAPF ^{+) vs. ausência de células tumorais livres (MAPF -)] foi realizada com taxas de risco (HR), de sobrevivência de Kaplan-Meier curvas ou testes de log-rank de acordo com o status MAPF necessário para cada artigo, e (4) apenas estudos (não deve ser inferior a três) avaliar genes-alvo idênticos, pacientes com citologia peritoneal negativo ou tratamento curativo foram incluídos para controlar entre -estudos variabilidade Os critérios de exclusão foram os seguintes:. (1) a investigação animal; (2) a investigação não de origem (por exemplo, avaliações, comentários, cartas e relatos de casos); (3) dados suficientes para estimar horas para a mortalidade, recorrência ou de reincidência peritoneal; (4) ensaios destinados a melhorar o tratamento de GC; e (5) os estudos não relatados em Inglês Um fluxograma que representa o processo de seleção do estudo está listado na figura 1. Se dois conjuntos de dados sobrepostas ou foram duplicados, o. artigo com mais informação foi mantida. Doze dos artigos que foram identificados foram relatados pela mesma equipa de investigação. Porque os resultados relatados poderiam ter sido obtidos a partir da mesma série de pacientes, oito estudos foram excluídos por datas potencialmente sobrepostos [16,17,18,19,20,21,22,23], e quatro estudos com mais pacientes ou mais informações a partir dos mesmos grupos de pesquisa foram retidos na análise final [24,25,26,13]. Cinco estudos [27,28,24,29,30] sem genes idênticos alvo, citologia peritoneal negativo, ou o uso de tratamentos curativos foram eliminados para controlar variabilidade entre os estudos.}

Data Abstraction

os estudos selecionados na pesquisa inicial foram avaliadas independentemente por dois pesquisadores (Kai Deng e Hong Zhu) para a sua adesão aos critérios de inclusão e exclusão. métodos padronizados foram aplicados a cada um dos estudos incluídos, a partir do qual as informações a seguir foi extraído: primeiro autor, ano de publicação, país, período de estudo, os genes-alvo, definição de estatuto MAPF, casos elegíveis por grupo, idade, estágio do tumor, acompanhamento up período, citologia peritoneal, o tratamento cirúrgico, RH e correspondendo 95% de intervalo de confiança (IC), e co-variáveis ​​ajustados por análise de regressão multivariada de Cox. Os RHs e /ou IC de 95% foram recuperados, direta ou indiretamente. Se a HR e seu IC 95% não foram apresentadas diretamente, eles foram estimados a partir dos dados fornecidos nos artigos usando anteriormente relatados métodos estatísticos (explicado no arquivo S1) [31]. O 9-estrelas Newcastle-Ottawa Scale (NOS) foi utilizado para avaliar a qualidade dos estudos incluídos (estudos não-randomizados) [32].

Análises Estatísticas

Na meta-análise , a sobrevida global (OS), sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida livre de recidiva peritoneal (PRF) foram utilizados como parâmetros de resultados para pacientes com GC, e horas e ICs de 95% foram reunidas. OS, DFS e PRF foram calculados a partir de diagnóstico até a morte total, a recorrência, recorrência peritoneal ou a última visita de acompanhamento. Na meta-análise, o HR representou o risco de resultados adversos para MAPF ^{+ doentes, em comparação com MAPF - pacientes. Como uma mistura de testes de log-rank e multivariada de regressão de Cox foram utilizados nos estudos incluídos, as suas HRs foram combinadas. A heterogeneidade estatística entre os estudos incluídos foi avaliada usando o I
2 Estatística (significância ao nível de 10%) [33]. Caso a heterogeneidade foi encontrado, a seguinte abordagem foi usada para compreender a sua origem: meta-regressão foi aplicado para explorar as potenciais fontes de heterogeneidade, e as análises de subgrupo foram realizadas para reduzir a heterogeneidade; Se esses métodos falharam, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios. Se a heterogeneidade foi insignificante, um modelo de efeitos fixos foi utilizado com o método de variância inversa [34]. Quando heterogeneidade distinta existia, um modelo de efeitos aleatórios foi utilizado com o método DerSimonian-Laird [35]. As análises de meta-regressão e de subgrupos foram usadas para identificar possíveis fontes de heterogeneidade dentro das características dos estudos. Na meta-regressão, estas características (por exemplo, tratamento curativo, de status citologia, área, taxa positiva de casos elegíveis, quimioterapia adjuvante, ano de publicação, pontuação NOS, análise multivariada vs. univariada, casos elegíveis) foram utilizados como co-variáveis. Além disso, em cada meta-análise, o viés de publicação potencial foi graficamente avaliada utilizando gráfico de funil de Begg e estatisticamente estimado pelo teste de Egger (significância ao nível de 5%) [36]. Se viés de publicação foi encontrado, o método de "guarnição e preencher" foi utilizado para avaliar a estabilidade dos efeitos estimados. A análise estatística foi realizada utilizando Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX). Todos P valores
foram em frente e verso, e níveis de significância foi fixado em 0,05 (exceto para o I
2 Estatística). Os resultados de cada estudo são mostrados por uma estimativa pontual da FC (o tamanho do quadrado é proporcional ao peso) e a correspondente IC 95%.}

Resultados

características basais dos incluído estudos

a busca sistemática da literatura rendeu 31 estudos, incluindo 3224 pacientes com GC para inclusão na análise final (Fig 1 e Tabela 1). Com base em análises de sobrevivência, todos os pacientes em 15 dos estudos incluídos apresentaram citologia convencional patológico negativo da PF (citologia ^{-) [37,38,39,40,26,41,42,10,43,13 , 44,45,46,47,48]. Em 14 dos estudos, tratamentos curativos foram aplicados a todos os pacientes que foram incluídos na análise de sobrevivência [37,42,49,10,11,50,51,52,26,44,43,45,41,53]. Os genes alvo idênticos (CEA [37,42,49,11,25,51,40,54,55,53], CEA /CK20 [56,46,10,50,57,44,43,58]) foram escolhido como biomarcadores moleculares das células cancerosas livres em 25 dos estudos. As características basais dos estudos incluídos estão resumidos na tabela 1. Depois de avaliar o risco de viés para os estudos individuais, 13 estudos tinham um alto risco de viés [56,42,46,50,59,44,60,61,48 , 45,58,53,47] e 18 estudos tinham um baixo risco de viés [37,38,51,54,39,40,52,12,49,26,41,25,11,55,10,43 , 13,57] (S3 Tabela online). Treze dos estudos incluídos confirmou que o status MAPF foi confirmado como um fator prognóstico independente na análise de regressão multivariada de Cox. Horas para OS, DFS e PRF pode ser extraído a partir de 20, 8 e 18 estudos, respectivamente (Tabela 1). De acordo com a pontuação de NOS, os resultados dos estudos elegíveis qualidade variou de 6 a 9 (média de 7,7; S4 Table on-line).}

Negative Estado citológica

Para controlar a variabilidade gerada a partir de PF status de citologia, estudos avaliando a citologia ^{- pacientes foram reunidas. Foram selecionados quinze estudos para avaliar os efeitos de prognóstico de vários endpoints (OS [37,46,10,44,40,41,38], DFS [42,26,43,48,47,38] e PRF [46,10 , 39,45,38,13]) para GC. MAPF + pacientes tiveram mau prognóstico para OS (HR 2,59; IC 95% 1,99-3,37, n = 7, I
2 = 9,2%, P
_{Q = 0,359), DFS (HR 4,92; IC 95% 3,28-7,37, n = 6, I
2 = 7,3%, P
Q = 0,370 ) e PRF (HR 2,81; IC 95% 2,12-3,72, n = 6, I
2 = 35,3%, P
Q = 0,172), como mostra na Tabela 2. Embora não significativa heterogeneidade entre os estudos foi observado nas meta-análises anteriores, viés de publicação foi encontrado em análise de gráfico de funil de Begg e testes de sistema operacional e PRF (Tabela 2) do Egger. Na análise de meta-regressão, não foi encontrada associação entre os efeitos estimados e estudar as características (por exemplo, o tratamento curativo, estado citológica, taxa de casos elegíveis positiva, área, ano de publicação, pontuação NOS, uni vs. análises multivariadas, e os casos elegíveis) , como mostra a Tabela 2. na análise de subgrupo de casos elegíveis, o viés de publicação desapareceram, e o valor prognóstico da MAPF para GC foi novamente identificada para oS (casos <elegíveis; 80, HR 2,61; IC 95% 1,60-4,27, n = 3, I
2 = 27,8%, P
Q = 0,250; cases >elegíveis; 80, HR 2,58; IC 95% 1,88-3,52, n CI 100, HR 6,85, 95% 3,04-15,44; = 4, I
2 = 21,7%, P
Q = 0,280) e PRF (casos <elegíveis , n = 3, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,799; casos elegíveis > 100, HR 2,18; IC 95% 1,62-2,93, n = 3, I
2 = 38,5%, P
Q = 0,197) (Tabela 2, Figuras 2 e 3A-3E). heterogeneidade inter-suggroup foi analisada em análise de subgrupo (OS: casos elegíveis < 80 vs. casos elegíveis > 80, P
entre-grupos = 0,960; PRF: casos elegíveis < 100 vs . casos elegíveis > 100, P
entre-grupos = 0,009), como mostra a Tabela 2. a estabilidade de efeitos estimados, na oS, DFS e PRF foi validado no "trim e preencher" as análises (Tabela 2).}}

para explorar o potencial variabilidade associada com a utilização de quimioterapia adjuvante (AC), o seguinte subgrupo análises foram realizadas para combinar horas de pacientes que avaliaram estudados com GC com ou sem CA (CA vs . não-AC). Numa análise conjunta do AC e grupos não-AC, a taxa de recidiva previu em citologia ^{- pacientes GC de acordo com MAPF foi validado em termos de DFS (todos os RHs e ICs de 95% > 1, na Tabela 2). Além disso, não foi encontrada associação entre RHs agrupados e AC na análise de meta-regressão, indicando que os prognósticos pobres observado no MAPF + pacientes com GC era independente do uso de quimioterapia (todo o P
> 0,05), como mostra a Tabela 2.}

em conjunto, os resultados acima demonstraram que a MAPF teve valor prognóstico em termos de oS, DFS e PRF para citologia ^{- pacientes com GC. Para este grupo de pacientes, um MAPF + estatuto representou um maior risco de recidiva peritoneal e mortalidade.}

curativo Tratamento

Para controlar a variabilidade tratamento, estudos sobre pacientes que receberam tratamentos curativos eram reunidas. foram selecionados quatorze estudos para avaliar os efeitos de prognóstico de vários endpoints (OS [49,10,11,51,52,44,53], DFS [37,42,50,26,43] e PRF [37]) para GC . Dois ensaios clínicos independentes foram relatados em um estudo [11] e as horas e ICs de 95% foram calculados separadamente. A análise indicou que MAPF ^{+ pacientes apresentaram mau prognóstico para OS (HR 3,27; IC 95% 2,49-4,29, n = 9, I
2 = 45,3%, P
_{Q = 0,067), DFS (HR 3,90, 95% CI 2,74-5,57, n = 5, I
2 = 47,8%, P
Q = 0,105) e PRF (HR 5,45, 95% CI 3,70-8,03, n = 7, I
2 = 34,1%, P
Q = 0,168 ), como mostrado na Tabela 2. significativa entre os estudos heterogeneidade foi observado nas análises combinadas de ósmio, e viés de publicação foi detectado na meta-análise de PRF (Tabela 2). Na meta-análises de regressão de OS e PRF, as associações potenciais identificadas entre os efeitos estimados e uni /análise multivariada nos chamou a atenção (OS: uni /multivariada P
regressão = 0,075; PRF : uni /multivariada P
regressão = 0,058), como mostra a Tabela 2. no subgrupo uni e multivariada, a heterogeneidade e viés de publicação significativa respectivamente desapareceram, e o valor prognóstico da MAPF para GC foi confirmado para OS (grupo univariada: HR 4,54; IC 95% 3,15-6,56, n = 6, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,742; grupo multivariada: HR 2,19; IC 95% 1,47-3,28, n = 3; grupo univariada vs. grupo multivariada, P
entre-grupos = 0,009) e PRF (grupo univariada: HR 9,05, 95% CI 5,16-15,86, n = 5, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,578; grupo multivariada: HR 3,44, 95% CI 2,01-5,87, n = 2, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,618; grupo univariada vs. grupo multivariada, P
entre-grupos = 0,014; Tabela 2, Figuras 3F-3H e 4). A estabilidade dos efeitos estimados, na OS, DFS e PRF foi validado no "trim e preencher" análises (Tabela 2).}}

Para minimizar o impacto potencial da AC, a seguinte análises de subgrupo foram divididos em AC e no-AC grupos para avaliar os RHs reunidos, na análise agrupada de AC e grupos não-AC, os pobres sobrevivência de MAPF ^{+ pacientes submetidos a tratamento curativo foi confirmado em termos de oS (todas as horas e ICs de 95% > 1), como mostra a Tabela 2. Além disso, não foi encontrada associação entre RHs agrupados e AC em nossa análise de meta-regressão, indicando que os prognósticos pobres no MAPF + pacientes com GC são independentes da quimioterapia (todo P Art > 0,05), como mostra a Tabela 2.}

Os resultados acima demonstram que MAPF tem valor prognóstico em termos de OS, DFS e PRF para pacientes com GC que recebem tratamento curativo. MAPF pode fornecer informação prognóstica adicional para pacientes com GC antes da cirurgia e ajudar os médicos a desenvolver planos de tratamento individualizado (por exemplo, a terapia minimamente invasiva, a ressecção estendida, ou terapia adjuvante).

CEA, CEA /CK20

para controlar a heterogeneidade provocada pela utilização de diferentes genes alvo nos estudos examinados, os estudos que avaliaram genes alvo idênticas foram reunidas. CEA foi amplamente utilizado como um gene alvo para MAPF de pacientes com GC, a ser examinado em 18 estudos. Foram realizadas meta-análises desses estudos para calcular os efeitos de prognóstico de vários endpoints (OS [37,49,10,11,25,51,57,44,40,43,54,58,53], DFS [37, 42,50,43] e PRF [56,37,10,11,25,51,43,54,58,55]) para GC. Dois ensaios clínicos independentes foram relatados em um estudo [11] e as horas e ICs de 95% foram calculados separadamente. Os resultados indicaram prognósticos pobres em termos de OS (HR 3,03; IC 95% 2,29-4,01, n = 15, I
^{2 = 52,9%, P
_{Q = 0,008), DFS (HR 3,99, 95% CI 2,24-7,12, n = 4, I
2 = 56,2%, P
Q = 0,077) e PRF (HR 2,67, 95% CI 2,13-3,34, n = 12, I
2 = 71,3%, P
Q < 0,001) para MAPF + pacientes, como mostrado na Tabela 2 e na Figura 2A. análises de regressão-Meta foram realizadas para identificar as principais fontes de heterogeneidade. Os resultados mostraram que algumas das características dos estudos incluídos foram associados com os efeitos estimados (OS: uni /multivariada P
regressão = 0,009, NOS P
regressão = 0,003; PRF: uni /multivariada P
regressão = 0,008, nOS P
regressão = 0,048; mostrado), como mostra a Tabela 2. heterogeneidade significativa entre os subgrupos foi observado no seguinte reunidas análises dividido por características do estudo (SO: nOS < 8 vs. nOS ≥ 8, P
entre-grupos < 0,001; DFS: nOS = 7 vs. NOS = 8, P
entre-grupos = 0,025; PRF: univariada vs. multivariada P
entre-grupos < 0,001; grupo multivariada para PRF: casos elegíveis < 145 vs. casos >elegíveis; 145 P
entre grupos = 0,004), conforme mostrado na Figura 5 e Tabela 2. no análises de subgrupo baseadas na contagem da nOS, /análises multivariadas uni ou casos elegíveis, significativa heterogeneidade e viés de publicação desapareceu, e o valor prognóstico da MAPF para GC foi confirmado para oS (NOS < 8 Grupo: HR 5,92; IC 95% 4,02-8,72, n = 7, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,728; NOS ≥ 8 Grupo: HR 2,14; IC 95% 1,74-2,62, n = 8, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,531), DFS (NOS = 7 grupo: HR 8,50; IC 95% 3,75-19,25, n = 1; NOS = 8 grupo: HR 2,97; IC 95% 1,95-4,52, n = 3, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,403) e PRF (grupo univariada: HR 10,28, IC 95% 5,47-19,29, n = 5, I
2 = 33,9%, P
Q = 0,195; grupo multivariada: cases <elegíveis; 145 subgrupo, HR 3,57, 95% CI 2,37-5,38, n = 4, I
2 = 0,0%, P
Q = 0,946 vs. casos >elegíveis; 145 subgrupo, HR 1,70, 95% CI 1,26-2,28, n = 3, I
2 = 39,7%, P
Q = 0,190) (Tabela 2, Figuras 3T-3M e 5). Os efeitos preditivos de MAPF foram testados em "Trim e encher" análises (Tabela 2). Embora os RHs reunidos para OS, DFS e PRF foram influenciados por várias características do estudo, incluindo pontuação NOS, uso de análise multivariada uni- vs., e os casos elegíveis), todos os RHs agrupados foram maiores do que 1. Estes resultados indicaram que MAPF usando CEA como um gene alvo tinha valor prognóstico para pacientes com GC, independentemente da pontuação NOS, uso de análise multivariada uni- vs., e os casos elegíveis.}}

Sete estudos utilizaram CEA /CK20 como genes-alvo para MAPF. Estes estudos foram analisados ​​para avaliar os efeitos de prognóstico de vários endpoints (OS [12,60,41], DFS [60,48] e PRF [59,61,45,41]) para GC. Os resultados mostraram que MAPF ^{+ pacientes tinham prognósticos pobres em termos de OS (HR 4,24; IC 95% 2,42-7,40, n = 3, I
2 = 37,0%, P
_{Q = 0,205), DFS (HR 4,31; IC 95% 1,49-12,48, n = 2, I
2 = 27,4%, P
Q = 0,241) e PRF (HR 6,46; IC 95% 3,62-11,55, n = 4, I
2 = 41,3%, P
Q = 0,164), como mostrado na Tabela 2 e na Figura 6. Sem heterogeneidade ou publicação de polarização foi observada na análise conjunta (Tabela 2 e Fig 3P e 3Q). A estabilidade dos efeitos estimados foi validado no "trim e preencher" análises (Tabela 2).}}

Estes resultados indicaram que MAPF usando CEA /CK20 como genes alvo tinha valor prognóstico para OS, DFS e PRF para pacientes com GC. Quando foram detectados genes-alvo idênticos (CEA, CEA /CK20), MAPF ^{+ pacientes com GC apresentaram um maior risco de recidiva peritoneal e mortalidade.}

Para minimizar o potencial impacto da AC, as seguintes análises combinadas utilizando CEA ou CEA /CK20 como genes alvo foram divididos em AC e não-AC grupos com a finalidade de combinar horas. Nestas análises combinadas, maior recorrência e sobrevivência mais pobres foram observadas em MAPF ^{+ pacientes com relação ao OS, DFS e PRF (todos os RHs e IC95% > 1), como mostra a Tabela 2. Além disso, nenhuma associação foi encontrada entre os RHs agrupados e AC na análise de meta-regressão, indicando que o mau prognóstico da MAPF + pacientes com GC é independente do uso de quimioterapia (todo o P Art > 0,05), um mostrado na Tabela 2. Atualmente, IPC é recomendado durante a cirurgia para melhorar o mau prognóstico de pacientes com GC [6]. No entanto, um estudo mostrou que o IPC não aumentou a sobrevida de pacientes com metástases GC peritoneal macroscópica (9 casos com IPC vs. 8 casos sem IPC, P
= 0,701) [43].}

Discussão

Atualmente, a previsão precisa de pequenas invasões cancerosas em pacientes com GC antes do tratamento é difícil. PF citologia convencional é usado principalmente para detectar células tumorais livres e para prever invasão serosa e /ou disseminação peritoneal. Tem sido demonstrado que a presença de células tumorais livres em PF está associado com prognóstico pobre [15]. Portanto, os resultados positivos citologia PF indicam resultados adversos para pacientes com GC. No entanto, existem várias desvantagens associadas com esta abordagem, o que limita a sua aplicação para a previsão do prognóstico em pacientes com de GC. Em primeiro lugar, muito poucas células de tumor estão presentes em esfoliativa PF em pacientes com GC até um estágio final seja alcançada. Esse número limitado de células impede a detecção precoce da invasão serosa e /ou disseminação peritoneal e diminui o valor clínico da citologia esfoliativa para a previsão de prognóstico. Em segundo lugar, diagnósticos citologia esfoliativa são feitas por um patologista que confia na morfologia celular sozinho. Assim, um diagnóstico patológico podem ser perdidas ou imprecisas, sem a inclusão de análise histológica. Além disso, os patologistas experientes são necessários para a citopatologia ser preciso na detecção de células tumorais livres no PF.

MAPF, que tem a vantagem de alta sensibilidade para a detecção de quantidades vestigiais de células cancerosas, foi desenvolvido para resolver o anteriormente problemas -listed. Uma meta-análise anterior indicou que a detecção de ARNm de CEA é um método mais sensível para a detecção de recorrência peritoneal do que a citologia lavagem peritoneal [14]. Nas últimas décadas, muitos artigos foram publicados validar o valor prognóstico da MAPF para pacientes com GC [12,26,13]. No entanto, vários genes alvo (por exemplo, CEA, CK20 e CK19) e terminais têm sido relatados em diferentes estudos, diminuindo a facilidade de traduzir este método para a clínica. Por isso, foi realizado o meta-análise atual para confirmar a HR para mau prognóstico em pacientes GC que está associado com MAPF ^{+ status.}

MAPF oferece valor complementar aos clínicos para predizer o prognóstico da citologia ^{- pacientes com GC antes da cirurgia devido às seguintes vantagens. Em primeiro lugar, MAPF utilizando marcadores moleculares selecionados podem ser mais sensíveis do que a citologia peritoneal na detecção de células cancerosas livres. Mesmo em citologia - pacientes com GC, a MAPF + estatuto aumenta o risco de um mau prognóstico em mais de duas vezes (Tabela 2 e Figura 2) [37,38,39,40,26,41,42, 10,43,13,44,45,46,47,48]. Para os pacientes que recebem o tratamento curativo, o MAPF é útil para a previsão de recorrência peritoneal e mortalidade (Tabela 2 e Figura 4). Isto sugere que o MAPF + pacientes que se submetem a tratamento curativo pode beneficiar mais de AC, especialmente IPC, durante a cirurgia. É amplamente aceito que o IPC tem efeitos positivos na prevenção da recorrência peritoneal e melhorar a sobrevivência [62], embora pelo menos um estudo relatou que o IPC era de nenhum benefício em relação à sobrevida em pacientes GC com metástase peritoneal macroscópica (9 casos com IPC vs . 8 casos sem IPC, P
= 0,701) [43].}

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