PLOS ONE: Mudança de Peso Corporal e macrófagos inibidoras de citocina-1 durante a quimioterapia em avançado Câncer Gástrico:? O que é seu significado clínico

Abstract

Fundo

A perda de peso no cancro gástrico avançado (GC) tem sido amplamente reconhecido como um preditor para a sobrevivência pobre. No entanto, poucos estudos têm investigado a perda de peso que ocorre durante a quimioterapia. Portanto, nós nos concentramos em perda de peso durante a quimioterapia em pacientes com GC avançada e investigou as concentrações de macrófagos inibidora das citocinas-1 (MIC-1), que tem sido reconhecido como um provável fator etiológico na anorexia e perda de peso.

Métodos

Foram analisados ​​384 pacientes com inoperacional GC localmente avançado ou metastático, recebendo quimioterapia de primeira linha. Os pacientes foram divididos em dois grupos, com base em sua mudança de peso durante a quimioterapia: > 3% de perda de peso e perda de peso ≤3%. Serum MIC-1 e da proteína C-reativa concentrações (PCR) também foram avaliadas nestes pacientes

Resultados

>. 3% do grupo de perda de peso tinham menor sobrevida global (OS; 12,0 meses vs.
17,5 meses, P
= 0,000) do que o grupo de perda de peso ≤3%, e as taxas de sobrevivência melhorada se a perda de peso foi revertido durante a quimioterapia. Embora os MIC-1 concentrações não foram correlacionados com a perda de peso antes ( P
= 0,156) ou durante a quimioterapia ( P
= 0,164), que se correlacionou com a concentração de PCR ( P
= 0,001). Além disso, elevados MIC-1 concentrações antes da quimioterapia ( P
= 0,017) e aumento das concentrações MIC-1 durante a quimioterapia ( P
= 0,001) foram ambos encontrados para ser preditores de mau OS.

Conclusões

as mudanças no peso corporal durante a quimioterapia pode influenciar o prognóstico em pacientes com GC avançado, eo MIC-1 pode ser um potencial biomarcador preditivo e prognóstico nesses pacientes.

Citation: Lu Z, Yang L, Yu J, Lu M, Zhang X, Li J, et al. (2014) Mudança de Peso Corporal e macrófagos inibidoras de citocina-1 durante a quimioterapia no cancro gástrico avançado: O que é seu significado clínico? PLoS ONE 9 (2): e88553. doi: 10.1371 /journal.pone.0088553

editor: Yuan-Jia Chen, Peking University Hospital do Câncer, China

Recebido: 29 de outubro de 2013; Aceito: 08 de janeiro de 2014; Publicação: 28 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Lu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a perda de peso é comum em pacientes com câncer, e este pode ser atribuído a ingestão diminuída, bem como aumento do gasto de energia mediada por alterações metabólicas causadas pelo tumor [1]. Aproximadamente 80% dos pacientes com cancros gastrointestinais superiores têm perda de peso substancial [2].

Estudos anteriores investigaram os efeitos da perda de peso antes da quimioterapia sobre os resultados da GC avançada [3], [4]. O mecanismo de perda de peso durante a quimioterapia difere da de perda de peso antes da quimioterapia devido ao papel desempenhado pela quimioterapia e toxicidades relacionadas com a quimioterapia no peso corporal. Desde factores relacionados com a quimioterapia são temporários, que teve como objetivo investigar se a perda de peso que ocorre durante a quimioterapia foi um fenômeno transitório e se ele tinha qualquer significado clínico. Um estudo sobre indivíduos com estágio III carcinoma epitelial do ovário indicou que a mudança de peso durante a quimioterapia primária foi um potencial fator prognóstico para OS [5]. Não está claro, no entanto, se a mudança de peso durante a quimioterapia poderia potencialmente impactar a sobrevivência de pacientes com GC avançado.

MIC-1, um membro divergente do fator transformador de crescimento β (TGF-β) superfamília que é produzido por macrófagos em resposta à activação de [6], está presente na circulação de indivíduos com um intervalo normal de 150-1,150 pg /ml [7], [8]. É expresso em concentrações elevadas durante a inflamação [9]. A secreção de altas concentrações de MIC-1 também tem sido reportada em vários tipos de cancro [10] - [12], e o papel deste factor tem sido amplamente estudado, incluindo o seu papel na tumorigenicidade em melanoma maligno [13], a invasividade de câncer gástrico [14], e pior sobrevida no cancro colorectal [15]. Recentemente, MIC-1 foi encontrada para ser envolvido na regulação do apetite e armazenamento de energia [16], [17]. Em um estudo envolvendo um pequeno grupo de pacientes com câncer de próstata caquéticos, as concentrações séricas MIC-1 foram significativamente associados com a perda de peso [17]. No entanto, o significado clínico da MIC-1, especialmente mudanças na concentração MIC-1 durante a quimioterapia em pacientes GC avançadas continua a ser compreendido.

Por isso, o nosso objectivo determinar se a perda de peso que ocorre durante a quimioterapia resultados do tratamento influências e se as mudanças no soro MIC-1 concentrações estão correlacionados com a perda de peso e sobrevivência em pacientes com GC avançado.

pacientes e Métodos

Ética declaração

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética médica do Hospital do Câncer Pequim University (Pequim, China) e foi realizada de acordo com a Declaração de Princípios de Helsínquia. consentimentos informados por escrito foram obtidas de todos os participantes do estudo para a sua informação a ser armazenada no banco de dados do hospital e usado para futuras pesquisas.

Pacientes e coleta de dados

dados clínicos detalhados dos pacientes tratados no gastrointestinal Departamento do Hospital do Câncer da Universidade de Pequim Oncologia foram registrados em um banco de dados eletrônico atualizado regularmente. Os critérios de elegibilidade incluíram: (1) pacientes sem quimioterapia anterior com patologicamente confirmada inoperável GC, localmente avançado ou metastático, (2) pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha, e (3) pacientes com expectativa de vida ≥3 meses. Todos os pacientes fornecida por escrito consentimentos informados antes de receber quimioterapia.

Amostras de sangue total foram obtidas antes e no final da quimioterapia de primeira linha para a análise de MIC-1 e as concentrações de PCR no soro. Um grupo de controle saudável consistindo de pessoal de laboratório e hospitalar foi recrutado para a análise comparativa MIC-1 ( n
= 129; 54 homens e 75 mulheres, com idade mediana de 44 anos, variando de 20-80 anos). Os critérios de exclusão para os controles incluídos recente mudança de peso, qualquer doença ou gravidez.

A perda de peso antes da quimioterapia foi gravada por questionamento direto dos pacientes durante uma avaliação preliminar face-a-face pelo médico em sua primeira visita . Os pacientes foram questionados se eles tivessem perdido algum peso desde a sua doença começou. Aqueles que relataram a perda de peso foram, então, perguntou se eles sabiam seu peso estável antes de a doença. A extensão de perda de peso antes de quimioterapia foi calculada como uma percentagem, comparando o peso medido com o peso relatado. Os pacientes foram pesados ​​em cada visita quimioterapia, e uma experiente equipe de enfermeiros registrados os dados. Todos os pacientes foram pesados ​​em balanças balança de mola sem sapatos e enquanto usava o mesmo tipo de vestidos de paciente de cada vez. A extensão da variação de peso durante a quimioterapia foi determinada pela comparação do peso do corpo de pré-tratamento (W1) com o peso do corpo em cada visita quimioterapia (W2). A mudança relativa no peso corporal foi calculado como uma porcentagem de acordo com a seguinte fórmula: (W2-W1) /W1 × 100%

A toxicidade foi registrado de acordo com a versão Instituição Nacional do Câncer Criteria (NCI) Common Toxicity. 3.0 (CTC 3,0) por questionamento direto, exame físico e exames laboratoriais. resposta objetiva ao tratamento foi classificado utilizando os Critérios de Resposta de avaliação em tumores sólidos (RECIST 1.0) a cada 6 semanas. sobrevida livre de progressão (PFS) e sobrevida global (OS) foram calculados a partir da data da primeira visita à data da progressão da doença e morte, respectivamente.

Serum MIC-1 concentrações

as concentrações MIC-1 no soro (pg /ml) foram determinados utilizando um sensível in-house enzyme-linked immunosorbent assay sanduíche (ELISA), como previamente descrito [7], [18]. Todas as amostras foram analisadas pelo menos duas vezes, e o coeficiente de variação entre as amostras era. ≪ 10%

inflamação sistémica

inflamação sistémica foi determinada por PCR. medições laboratoriais de rotina de PCR foram realizadas antes quimioterapia de primeira linha. O limite de detecção do ensaio foi de PCR < 0,3 mg /l, com o limite superior dos valores normais sendo < 10,0 mg /l. Durante o intervalo de medições, os coeficientes de variação para estes métodos foram menos do que 5%, tal como estabelecido pelo controlo de qualidade de rotina. A concentração de PCR de > 10,0 mg /l foi usado para definir uma resposta de proteínas de fase aguda

software estatístico métodos estatísticos

SPSS (versão 13.0) foi utilizado para as análises estatísticas.. Uma característica (ROC) operando-receptor foi construído de modo a determinar a sensibilidade e especificidade óptima seguido pela determinação do valor de cut-off para as concentrações séricas de MIC-1. dados soro MIC-1 foram apresentados como gráficos de caixas. valores extremos leves (MIC-1 concentração > 1,5 vezes o intervalo interquartil (IQR) acima do terceiro quartil) foram representados por círculos. Para clareza visual, os eixos Y foram limitadas a uma concentração máxima de 1 MIC-8000 pg /ml. análise de sobrevida univariada foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier com o teste de log rank. A análise multivariada foi realizada utilizando um modelo de regressão de Cox incluindo todas as variáveis ​​de prognóstico conhecidos. Todos P valores
eram de dois lados e um P valor
de < 0,05 foi considerado significativo

Resultados

As características dos pacientes
<. p> de abril de 2004 a setembro de 2011, 384 pacientes foram considerados elegíveis para o estudo. Destes, 96 (25,0%) tinham doença localmente avançada e 50 (52,1%) receberam a gastrectomia com estendido dissecção de linfonodos (D2) após a quimioterapia de primeira linha. A última data de acompanhamento foi de 01 de setembro de 2012, e 21 pacientes (5,5%) foram perdidos para follow-up. Neste momento, 264 pacientes (68,8%) morreram e o OS mediana foi de 13,9 meses. As características detalhadas dos pacientes estão listadas na Tabela 1.

Relação do MIC-1 com perda de peso e inflamação sistêmica

A perda de peso.

Dos 368 pacientes com dados de peso mudança antes da quimioterapia, 244 (66,3%) pacientes tinham perdido uma média de 8,8% (intervalo interquartil, 6,2-14,1%) do seu peso corporal. Dos 384 pacientes com dados para mudança de peso durante a quimioterapia, 244 (63,5%) pacientes tinham perdido uma média de 5,5% (intervalo interquartil, 3,5-8,4%) do seu peso corporal.

MIC-1.

As amostras de sangue de 217 pacientes estavam disponíveis para análise do MIC-1 concentrações antes da quimioterapia. As concentrações séricas MIC-1 foram encontrados como sendo elevados em pacientes com GC avançado quando comparado com os controlos saudáveis ​​( P
= 0,000; Figura 1A). Os valores MIC-1 antes da quimioterapia correlacionado nem com diferenciação histológica ( P
= 0,722) nem com o estágio do tumor ( P
= 0,439). Com base nos resultados da análise ROC, o valor de corte foi definido como 1120 pg /ml, e a sensibilidade e especificidade da análise foi de 61,3% e 77,5%, respectivamente (Figura 1B). No final da quimioterapia de primeira linha, as amostras de sangue de 133 pacientes foram obtidas para análise das concentrações de MIC-1. Os pacientes foram divididos em dois grupos com base na alteração das suas concentrações MIC-1: grupo de aumento (aumento MIC-1 > 20%; 78 pacientes, 58,6%) e o grupo não-crescimento (MIC 1-aumento de ≤20 % ou diminuir; 55 pacientes, 41,4%). .. (Tabela 1)

MIC-1 e perda de peso

O soro MIC-1 concentrações não se correlacionou com a perda de peso antes da quimioterapia ( P
= 0,156; Figura 1C). Embora a proporção de MIC-1 aumento foi maior em pacientes com >. Perda de peso de 3% durante a quimioterapia do que em pacientes com perda de peso ≤3% (59,0% vs
41,0%, P
= 0,081;.. Tabela 1), a diferença não atingiu significância estatística

MIC-1 e inflamação sistêmica

dos 217 pacientes com dados de concentração de CRP no soro antes da quimioterapia, 66 (30,4 %) tinha PCR > 10,0 mg /l. MIC-1 concentrações do soro foram maiores nos pacientes com PCR > 10,0 mg /l do que em pacientes com PCR ≤10.0 mg /l. ( P
= 0,001; Figura 1D)

univariada e multivariada de fatores de risco para OS

A análise univariada mostrou que a KPS antes da quimioterapia, diferenciação histológica, palco, metástase peritoneal, ciclos de quimioterapia, resposta objetiva, gastrectomia após a quimioterapia, a perda de peso durante a quimioterapia, perda de peso antes da quimioterapia, MIC-1 antes da quimioterapia e MIC-1 muda durante a quimioterapia foram preditores significativos para OS (Tabela 2). No modelo de regressão de Cox, incluindo a idade, KPS antes da quimioterapia, diferenciação histológica, palco, metástase peritoneal, ciclos de quimioterapia, resposta objetiva, perda de peso durante a quimioterapia e perda de peso antes da quimioterapia, todas as variáveis, exceto para a idade e metástase peritoneal foram fatores de risco independentes para OS . Ao adicionar MIC-1 antes da quimioterapia e MIC-1 muda durante a quimioterapia com o modelo, apenas os dados de 133 pacientes com valores MIC-1 foram analisados ​​e ambos MIC-1 antes da quimioterapia e MIC-1 muda durante a quimioterapia foram fatores de risco independentes para OS (Tabela 3)

Efeito da mudança de peso durante a quimioterapia em PFS e oS

os 384 pacientes foram classificados em quatro grupos, com base em sua tendência na mudança de peso durante a quimioterapia:. grupo 1 incluiu pacientes que exibem uma diminuição continuada em peso ( n
= 181); grupo 2 incluiu pacientes cujo peso aumentou em primeiro lugar e, em seguida, diminuiu ( n
= 39); grupo 3, os pacientes cujo peso primeiro diminuiu e depois aumentou ( n
= 57); e grupo 4, os pacientes com o aumento do peso ( n
= 107). Nos 334 pacientes que não receberam gastrectomia após a quimioterapia, os PFS mediana foram estimadas em 4,7, 5,4, 6,3 e 7,0 meses dos grupos 1, 2, 3 e 4, respectivamente ( P
= 0,045) . O sistema operacional médio foi estimado em 11,8, 13,4, 16,3 e 18,4 meses em grupos 1, 2, 3 e 4, respectivamente. ( P
= 0,003; Figura 2A)

Durante a quimioterapia , pacientes com > 3% de perda de peso tinha PFS mais curtas (5,2 meses vs
6,2 meses;. P
= 0,032) do que aqueles com perda de peso ≤3%. Da mesma forma, dos 384 pacientes, os pacientes com > 3% de perda de peso teve mais curto OS (12.0 meses vs
17,5 meses;. P
= 0,000; Figura 2B) do que aqueles com ≤3 % perda de peso. Além disso, nas > 5% de perda de peso antes de grupo de quimioterapia, os pacientes com ≤3% de perda de peso durante a quimioterapia tinha mais OS comparação com aqueles com >. Perda de peso de 3% (13,2 meses vs
9,8 meses; P
= 0,004; Figura 2C). Esta tendência também pode ser encontrada na perda de peso ≤5% antes grupo de quimioterapia (23.0 meses vs
16,0 meses;. P
= 0,001; Figura 2D)

. -MIC 1 concentrações no soro e prognóstico

nos 217 pacientes com MIC-1 concentrações antes da quimioterapia, o grupo de concentração MIC-1 elevada (> 1120 pg /ml) apresentaram um menor oS (11,9 meses vs .
16,7 meses; P
= 0,015; Figura 3A) em comparação com pacientes com concentrações MIC-1 baixas (≤1120 pg /ml). No entanto, o PFS não diferiram significativamente entre os grupos com altos e baixos MIC-1 grupos antes da quimioterapia ( P
= 0,443).

Dos 133 pacientes com dados MIC-1 após a quimioterapia , o sistema operacional foi menor no grupo de aumento MIC-1 do que no grupo não-aumento (13,0 meses vs
17,8 meses;. P
= 0,030; Figura 3B). Da mesma forma, o PFS não diferiram significativamente entre os dois grupos ( P
= 0,900). Além disso, entre os pacientes com soro MIC-1 ≤1120 pg /ml antes da quimioterapia, os pacientes que apresentam aumento do MIC-1 concentração durante a quimioterapia teve OS menor do que pacientes que exibem nenhum aumento no MIC-1 (16.0 meses vs
26,7 meses; P
= 0,035; Figura 3C). Esta tendência também foi encontrada no grupo de pacientes cuja MIC-1 no soro foi >. 1120 pg /ml antes da quimioterapia, embora a diferença não foi estatisticamente significativa (11,5 meses vs
13,1 meses; P
= 0,078;. Figura 3D)

Discussão

Vários estudos têm relatado anteriormente que a perda de peso antes da quimioterapia está associada com pior sobrevida em pacientes com câncer, especialmente em pacientes com GC [3] , [4], [19], [20]. Os resultados do presente estudo também demonstrou que a perda de peso de >. 5% antes da quimioterapia previu menor sobrevida em pacientes com GC avançada

Os doentes com cancros gastrointestinais e pulmonares cujo peso estabilizado, enquanto em quimioterapia tinham significativamente melhores PFS e OS do que os pacientes que apresentam perda de peso continuou [3], [20]. Assim, se a perda de peso durante a quimioterapia influenciar os resultados em pacientes com GC avançado? Exatamente o quanto a perda de peso é demais?

No presente estudo, quatro padrões em mudança de peso foram definidos, e os resultados confirmaram que o padrão de mudança de peso afetou o resultado do tratamento. Os pacientes que apresentam perda de peso durante a quimioterapia teve pobres PFS e OS. Se a perda de peso foi revertido durante a quimioterapia, as taxas de sobrevivência melhorada. Isso indica que qualquer método para evitar a perda de peso ou a restauração de peso rápida pode potencialmente melhorar o prognóstico desses pacientes.

Em seguida, dirigiu-se à segunda questão de quanto a perda de peso é demais. Mesmo a perda de peso de 5% altera os parâmetros fisiológicos mensuráveis, tais como a resposta imunitária, os resultados de testes de função pulmonar e cardíacas, e regulação autonômica, e a resposta à quimioterapia pode ser alterada por perda de peso [21]. No único estudo que avaliou a importância da perda de peso em um grande grupo de pacientes submetidos a quimioterapia, foi relatado que a perda de peso de até 5% antes da quimioterapia teve um efeito adverso significativo sobre a sobrevivência [22]. Para investigar se a perda de peso subtil de menos de 5% era significativa, foram examinados os efeitos da perda de peso de 1, 2, 3, e 4% de sobrevivência no presente estudo. A análise multivariada indicou que > perda de peso de 3% durante a quimioterapia foi um indicador de prognóstico independente de mau OS. Portanto, >. Perda de peso de 3% durante a quimioterapia em pacientes com GC avançado pode alertar o médico oncologista para um pior prognóstico e da necessidade de intervenções precoces para enfrentar a perda de peso

As intervenções para lidar com a perda de peso em pacientes com câncer, tais como terapia anti-inflamatória [23] - [25], apoio nutricional [26] - [30], e exercício de formação [31], [32], foram investigadas por um longo tempo. Apesar de alguns resultados têm sido encorajadores, ainda há falta de uma base de dados adequada para a sua terapia [33].

MIC-1 foi identificado pela primeira vez como um regulador de apetite, quando se descobriu que a sua sobre-expressão no câncer e outras doenças levar a anorexia /caquexia [17]. Johnen et al
. [17] descobriu que MIC-1 atua sobre os receptores RII TGF-beta em neurônios do hipotálamo, reduz a expressão de neuropeptídeo Y, e aumenta a expressão de pró-opiomelanocortin, o que pode diminuir o apetite. A sobre-expressão de MIC-1 /GDF15 em ratinhos não resultou em qualquer diminuição no gasto de energia, tal como determinado por calorimetria indirecta, destacando ainda mais a importância da ingestão de comida reduzido para a correspondente redução no peso corporal, adiposidade e de massa muscular. Além disso, o estudo constatou que MIC-1 concentrações elevadas no soro foram associados com perda significativa de peso que poderia ser revertida usando anticorpos para MIC-1, e concentrações séricas MIC-1 foram significativamente associados com a perda de peso em pacientes com câncer de próstata caquéticos. Portanto, temos a hipótese de que a alta concentração sérica de MIC-1 pode levar a perda de peso, diminuindo o apetite em pacientes GC avançados. No presente estudo, as concentrações séricas MIC-1 foram maiores nos pacientes com GC avançada do que nos controles. No entanto, não conseguimos mostrar uma relação estatisticamente significativa entre MIC-1 concentrações e perda de peso antes ou durante a quimioterapia. Estes resultados são parcialmente compatíveis com os relatados em um estudo anterior que mostrou não haver relação entre a concentração sérica MIC-1 e estado nutricional de pacientes com câncer de esôfago-gástrica [34]. Tais resultados podem ser devido aos fatores adicionais complexos que controlam a ingestão de alimentos e talvez porque os que circulam MIC-1 concentrações estão simplesmente não são suficientemente elevados para superar mecanismos de regulação e induzir a perda de peso em pacientes GC avançados [34].

alguns estudos também indicaram que a concentração sérica MIC-1 foi intimamente associada à inflamação sistémica [6], [34]. Embora o mecanismo exacto pelo qual a inflamação sistémica surge em doentes com cancro continua a ser esclarecida, é geralmente aceite que a inflamação associada a cancro é modulada pelas células cancerosas, células do estroma hospedeiro, e as suas interacções [35]. A proteína C-reactiva (CRP) é uma proteína de fase aguda sintetizadas por hepatócitos, e as suas concentrações no soro durante o aumento de doenças inflamatórias [36]. O estudo demonstrou que a concentração sérica MIC-1 foi significativamente correlacionado com a concentração de CRP no soro, sugerindo que o MIC-1 pode desempenhar um papel na etiologia da inflamação sistémica em doentes GC avançada.

Elevadas concentrações circulantes de MIC -1 foram também relatados a ser associada com o grau do tumor, a fase, e de prognóstico reservado, em alguns doentes com cancro [15], [34], [37]. Portanto, ele precisa ser verificado se as concentrações MIC-1 antes e especialmente durante a quimioterapia tem significado clínico em pacientes com GC avançado. No presente estudo, verificou-se que tanto o elevado MIC-1 concentrações séricas antes da quimioterapia e aumentou MIC-1 concentrações séricas durante a quimioterapia foram fatores prognósticos independentes de pior OS em pacientes com GC avançada, sugerindo que MIC-1 pode ser um potencial biomarcador de prognóstico nestes pacientes.

este estudo exploratório mostrou que a perda de peso durante a quimioterapia foi associada com a má oS e que as taxas de sobrevivência melhorada se esta perda de peso foi revertido durante a quimioterapia. MIC-1 não se correlacionou com a perda de peso; no entanto, foi significativamente correlacionada com a inflamação sistêmica e OS, e pode ser um potencial biomarcador preditivo e prognóstico em pacientes com GC avançado. Pesquisas futuras devem se concentrar sobre o mecanismo de perda de peso durante a quimioterapia e intervenções para melhorar a perda de peso, que devem ser examinadas em estudos prospectivos para avaliar a capacidade de melhorar o prognóstico desses pacientes.

• PLOS ONE: Pacientes com idade avançada ou proximal Benefit Tumores da Síndrome Metabólica in Early Stage Câncer Gástrico
• PLOS ONE: Um papel compensatório de NF-kB para p53 em resposta à quimioterapia 5-FU-Base para linhas celulares de cancro gástrico