PLoS ONE: Ændring af kropsvægt og makrofag hæmmende Cytokin-1 under kemoterapi i Advanced Gastric Cancer:? Hvad er deres Klinisk signifikans

Abstrakt

Baggrund

Vægttab i fremskreden ventrikelkræft (GC) er blevet bredt anerkendt som en indikator for dårlig overlevelse. Imidlertid har meget få studier undersøgt vægttab, der optræder under kemoterapi. Derfor har vi fokuseret på vægttab under kemoterapi hos patienter med fremskreden GC og undersøgt koncentrationerne af makrofag hæmmende cytokin-1 (MIC-1), som er blevet anerkendt som en sandsynlig ætiologisk faktor i anoreksi og vægttab.

Metoder

Vi analyserede 384 patienter med inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk GC modtager første-line kemoterapi. Patienterne blev tildelt en af ​​to grupper på grundlag af deres vægtændring under kemoterapi: > 3% vægttab og ≤3% vægttab. Serum MIC-1 og C-reaktivt protein-koncentrationer (CRP) blev også vurderet i disse patienter

Resultater

>. 3% vægttab gruppe havde kortere samlet overlevelse (OS; 12,0 måneder vs.
17,5 måneder, P
= 0,000) end ≤3% vægttab gruppe, og overlevelsesrater forbedres, hvis vægttabet blev vendt under kemoterapi. Selvom MIC-1-koncentrationer ikke var korreleret med vægttab før ( P
= 0,156) eller under kemoterapi ( P
= 0,164), det korreleret signifikant med CRP-koncentration ( P
= 0,001). Desuden forhøjede MIC-1-koncentrationer før kemoterapi ( P
= 0,017) og øget MIC-1-koncentrationer under kemoterapi ( P
= 0,001) blev begge fundet at være prædiktorer for dårlig OS.

Konklusioner

Ændringer i kropsvægt i løbet af kemoterapi kan påvirke prognosen hos patienter med fremskreden GC, og MIC-1 kan være en potentiel prædiktiv og prognostisk biomarkør hos disse patienter.

Henvisning: Lu Z, Yang L, Yu J, Lu M, Zhang X, Li J, et al. (2014) Ændring af kropsvægt og makrofag hæmmende Cytokin-1 under kemoterapi i Advanced Gastric Cancer: Hvad er deres kliniske betydning? PLoS ONE 9 (2): e88553. doi: 10,1371 /journal.pone.0088553

Redaktør: Yuan-Jia Chen, Peking University Cancer Hospital, Kina

Modtaget: 29 oktober, 2013; Accepteret: 8. januar 2014 Udgivet: 28 februar 2014

Copyright: © 2014 Lu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Vægttab er almindelig hos kræftpatienter, og dette kunne tilskrives formindsket kostindtag samt øget energiforbrug medieret af metaboliske ændringer forårsaget af tumoren [1]. Ca. 80% af patienter med øvre gastrointestinale kræftformer har betydeligt vægttab [2].

Tidligere undersøgelser har undersøgt effekten af ​​vægttab før kemoterapi på resultaterne af avanceret GC [3], [4]. Mekanismen for vægttab under kemoterapi adskiller sig fra vægttab før kemoterapi på grund af den rolle, som kemoterapi og kemoterapi-relaterede toksiciteter af kropsvægten spillet. Da kemoterapi-relaterede faktorer er midlertidige, vi havde til formål at undersøge, om vægttab under kemoterapi var en forbigående fænomen, og om det havde nogen klinisk betydning. En undersøgelse af patienter med stadium III epitelial ovariecancer indikerede, at vægtændring under primær kemoterapi var en potentiel prognostisk faktor for OS [5]. Det er uklart, men hvis vægtændring under kemoterapi potentielt kan påvirke overlevelsen af ​​patienter med fremskreden GC.

MIC-1, en divergent medlem af den transformerende vækstfaktor-β (TGF-β) superfamilien, som er produceret af makrofager som respons på aktivering [6], er til stede i plasma hos individer med en normal række 150-1,150 pg /ml [7], [8]. Det udtrykkes i høje koncentrationer under inflammation [9]. Sekretion af høje koncentrationer af MIC-1 er også blevet rapporteret i flere typer af kræft [10] - [12], og den rolle, denne faktor er blevet bredt studeret, herunder dens rolle i tumorgenicitet i malignt melanom [13], invasionsevne af gastrisk kræft [14], og dårlig overlevelse i kolorektal cancer [15]. For nylig har MIC-1 er fundet at være involveret i reguleringen af ​​appetit og energilagring [16], [17]. I en undersøgelse, der involverer en lille gruppe af patienter med kakektiske prostatakræft, blev serum MIC-1-koncentrationer signifikant associeret med vægttab [17]. Den kliniske betydning af MIC-1, især forbliver ændringer i koncentrationen MIC-1 under kemoterapi i avanceret GC patienter, at blive forstået.

Derfor har vi til formål at afgøre, om vægttab under kemoterapi påvirker behandlingsresultater og hvis ændringer i serum MIC-1-koncentrationer er korreleret med vægttab og overlevelse hos patienter med fremskreden GC.

patienter og metoder

Etik erklæring

Denne undersøgelse var godkendt af Medical Ethics Committee of Peking University Cancer Hospital (Beijing, Kina) og blev udført i overensstemmelse med erklæringen fra Helsinki principper. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle deltagere i studiet for deres oplysninger, der skal lagres på hospitalet database og anvendes til fremtidig forskning.

Patienter og dataindsamling

Detaljerede kliniske data for patienter, der behandles på Gastrointestinal Onkologisk afdeling for Peking University Cancer Hospital blev registreret i en regelmæssigt opdateret elektronisk database. Kriterier inkluderet: (1) kemoterapi-naive patienter med patologisk bekræftet, inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk GC, (2) patienter, som fik første linje kemoterapi, og (3) patienter med en forventet levetid ≥3 måneder. Alle patienter skal have skrevet informeret samtykke før kemoterapi.

Hele blodprøver blev opnået før og ved slutningen af ​​første linje kemoterapi for analyse af MIC-1 og CRP-koncentrationer i serum. En sund kontrol kohorte bestående af laboratoriet og hospitalets personale er ansat for sammenlignende MIC-1 analyse ( n
= 129; 54 mænd og 75 kvinder, median alder, 44 år, range, 20-80 år). Eksklusionskriterier for kontrollerne omfattede seneste vægtændring, enhver sygdom eller graviditet.

Vægttab før kemoterapi blev indspillet ved direkte udspørgning af patienterne i løbet af en indledende ansigt til ansigt vurdering af lægen på deres første besøg . Patienterne blev spurgt, om de havde mistet nogen vægt, siden deres sygdom begyndte. De, der rapporterede vægttab blev derefter spurgt, om de vidste deres stabile vægt før sygdommen. Omfanget af vægttab før kemoterapi blev beregnet som en procentdel ved at sammenligne den målte vægt med den rapporterede vægt. Patienterne blev vejet ved hvert kemoterapi besøg, og et erfarent team af sygeplejersker indspillede data. Alle patienter blev vejet på fjedervægt skalaer uden sko og mens iført den samme type patient kjoler hver gang. Omfanget af vægtændring under kemoterapi blev bestemt ved at sammenligne den forbehandling legemsvægt (W1) med legemsvægten ved hvert kemoterapi besøg (W2). En relativ ændring i kropsvægt blev beregnet som en procentdel efter følgende formel: (W2-W1) /W1 × 100%

Toksicitet blev indspillet ifølge National Cancer Institution (NCI) Common Toxicity Criteria Version. 3.0 (CTC 3,0) ved direkte afhøring, fysisk undersøgelse og laboratorieundersøgelser. Mål respons på behandlingen blev klassificeret ved hjælp af respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.0) hver 6. uge. Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev beregnet fra tidspunktet for den første besøg til datoen for sygdomsprogression og død, henholdsvis.

Serum MIC-1 koncentrationer

serum MIC-1-koncentrationer (pg /ml) blev bestemt ved anvendelse af en følsom in-house sandwich enzymbundet immunsorbentassay (ELISA), som tidligere beskrevet [7], [18]. Alle prøver blev analyseret mindst to gange, og variationskoefficienten mellem prøverne var. ≪ 10%

Systemisk inflammation

Systemisk inflammation blev bestemt ved CRP. Rutinemæssige laboratoriemålinger af CRP blev udført før første linje kemoterapi. Detektionsgrænsen af ​​CRP-analysen var < 0,3 mg /l, med den øvre grænse for normale værdier bliver < 10,0 mg /l. I løbet af de forskellige målinger, variationskoefficienterne for disse metoder var mindre end 5%, som er oprettet ved rutinemæssige kvalitetskontrol. En CRP koncentration af > 10,0 mg /l blev anvendt til at definere en akutfaseprotein respons

Statistiske metoder

SPSS (version 13.0) statistisk software blev anvendt til de statistiske analyser.. En modtager-operating characteristic (ROC) kurve blev konstrueret for at bestemme den optimale følsomhed og specificitet efterfulgt af bestemmelse af afskæringsværdi for serum MIC-1-koncentrationer. Serum MIC-1-data blev præsenteret som box plots. Milde outliers (MIC-1 koncentrations- > 1,5 gange interkvartile range (IQR) over den tredje kvartil) var repræsenteret ved cirkler. For visuel klarhed, blev Y-akserne begrænset til et maksimalt MIC-1 koncentration på 8.000 pg /ml. Univariate overlevelse analyse blev udført under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden med log rank test. Multivariat overlevelse analyse blev udført ved anvendelse af en Cox regressionsmodel herunder alle kendte prognostiske variable. Alle P
værdier var tosidede og en P
værdi < 0,05 blev betragtet som signifikant

Resultater

Patient karakteristika
<. p> Fra april 2004 til september 2011, blev 384 patienter fundet berettiget til undersøgelsen. Af disse 96 (25,0%) havde lokalt fremskreden sygdom og 50 (52,1%) fik gastrektomi med udvidet lymfeknude dissektion (D2) efter første linje kemoterapi. Den sidste dato for opfølgning var September 1, 2012, og 21 patienter (5,5%) blev tabt for opfølgning. På dette tidspunkt, 264 patienter (68,8%) døde og median OS var 13,9 måneder. De detaljerede karakteristika patient er anført i tabel 1.

Forholdet mellem MIC-1 med vægttab og
systemisk inflammation

Vægttab.

Af de 368 patienter med data for vægt ændring før kemoterapi, havde 244 (66,3%) patienter mistet en median på 8,8% (interkvartile område, 6,2-14,1%) af deres kropsvægt. Af de 384 patienter med data for vægtændring under kemoterapi, havde 244 (63,5%) patienter mistet en median på 5,5% (interkvartile område, 3,5-8,4%) af deres kropsvægt.

MIC-1.

Blodprøver på 217 patienter var tilgængelige for analyse af MIC-1 koncentrationer før kemoterapi. De serum MIC-1 koncentrationer blev fundet at være forhøjet hos patienter med fremskreden GC sammenlignet med de raske kontroller ( P
= 0,000; Figur 1A). MIC-1 værdier, før kemoterapi korreleret hverken med histologisk differentiering ( P
= 0,722) og heller ikke med tumor fase ( P
= 0,439). Baseret på resultaterne af ROC analyse blev afskæringsværdi defineres som 1120 pg /ml, og følsomheden og specificiteten af ​​analysen var 61,3% og 77,5%, henholdsvis (figur 1B). Ved afslutningen af ​​den første linje kemoterapi, blev blodprøver fra 133 patienter opnået for analyse af MIC-1-koncentrationer. Patienterne blev tildelt to grupper på grundlag af ændringen af ​​deres MIC-1 koncentrationer: stigning gruppe (MIC-1 stigning på > 20% 78 patienter 58,6%) og ikke-stigning gruppe (MIC-1 stigning på ≤20 % eller mindske, 55 patienter, 41,4%). .. (Tabel 1)

MIC-1 og vægttab

Serum MIC-1 koncentrationer korrelerede ikke med vægttab før kemoterapi ( P
= 0,156; figur 1C). Selvom forholdet mellem MIC-1 stigende var højere hos patienter med >. 3% vægttab under kemoterapi end hos patienter med ≤3% vægttab (59,0% vs
41,0%, P
= 0,081;.. tabel 1), har forskellen ikke statistisk signifikans

MIC-1 og systemisk inflammation

af de 217 patienter med serum CRP koncentration data, før kemoterapi, 66 (30,4 %) havde CRP > 10,0 mg /l. Den serum MIC-1-koncentrationer var højere hos patienter med CRP > 10,0 mg /l end hos patienter med CRP ≤10.0 mg /l. ( P
= 0,001; Figur 1D)

univariat og multivariate analyser af risikofaktorer for OS

univariat analyse viste, at KPS før kemoterapi, histologisk differentiering, scene, peritoneal metastase, kemoterapi cyklusser, objektiv respons, gastrektomi efter kemoterapi, vægttab under kemoterapi, vægttab før kemoterapi, MIC-1 før kemoterapi og MIC-1 ændres under kemoterapi var væsentlige prædiktorer for OS (tabel 2). I Cox regressionsmodel, herunder alder, KPS før kemoterapi, histologisk differentiering, scene, peritoneal metastase, kemoterapi cyklusser, objektiv respons, vægttab under kemoterapi og vægttab før kemoterapi, alle variabler undtagen alder og peritoneal metastaser var uafhængige risikofaktorer for OS . Ved tilsætning af MIC-1 før kemoterapi og MIC-1 ændres under kemoterapi til modellen, der kun data fra 133 patienter med MIC-1 værdier blev analyseret, og begge MIC-1 før kemoterapi og MIC-1 ændres under kemoterapi var uafhængige risikofaktorer for OS (tabel 3)

Effekt af vægtændring under kemoterapi på PFS og OS

de 384 patienter blev klassificeret i en af ​​fire grupper på grundlag af deres tendens i vægtændring under kemoterapi:. gruppe 1 omfattede patienter, der udviser en fortsat nedgang i vægt ( n
= 181); gruppe 2 omfattede patienter, hvis vægt steg først og faldt derefter ( n
= 39); gruppe 3, patienter, hvis vægt faldt først og steg derefter ( n
= 57); og gruppe 4, patienter med stigende vægt ( n
= 107). I de 334 patienter, der ikke fik gastrektomi efter kemoterapi, blev median PFS anslået til at være 4,7, 5,4, 6,3, og 7,0 måneder i gruppe 1, 2, 3, og 4 ( P
= 0,045) . Den mediane OS blev anslået til at være 11,8, 13,4, 16,3, og 18,4 måneder i gruppe 1, 2, 3, og 4. ( P
= 0,003, figur 2A)

Under kemoterapi patienter med > 3% vægttab havde kortere PFS (5,2 måneder vs
6,2 måneder,. P
= 0,032) end dem med ≤3% vægttab. Ligeledes af de 384 patienter, patienter med > 3% vægttab havde kortere OS (12,0 måneder vs
17,5 måneder. P
= 0,000, figur 2B) end dem med ≤3 % vægttab. Endvidere i > 5% vægttab før kemoterapi gruppe, havde patienterne med ≤3% vægttab under kemoterapi længere OS sammenlignet med dem med >. 3% vægttab (13,2 måneder vs
9,8 måneder P
= 0,004, figur 2C). Denne tendens kunne også findes i vægttab på ≤5% før kemoterapi gruppe (23,0 måneder vs
16,0 måneder. P
= 0,001, figur 2D)

. Serum MIC-1 koncentrationer og prognose

i de 217 patienter med MIC-1 koncentrationer før kemoterapi, den høje MIC-1-koncentration gruppe (> 1120 pg /ml) havde kortere OS (11,9 måneder vs .
16,7 måneder; P
= 0,015, figur 3A) sammenlignet med patienter med lave MIC-1 koncentrationer (≤1120 pg /ml). Men PFS ikke signifikant forskellig mellem grupperne med høje og lave MIC-1 grupper før kemoterapi ( P
= 0,443).

Af de 133 patienter med MIC-1 data efter kemoterapi , OS var kortere i MIC-1 stigning end i den ikke-stigning gruppe (13,0 måneder vs
17,8 måneder. P
= 0,030, figur 3B). Ligeledes gjorde PFS ikke signifikant mellem de to grupper ( P
= 0,900). Endvidere blandt patienter med serum MIC-1 ≤1120 pg /ml før kemoterapi, patienter, der udviser øget MIC-1-koncentration under kemoterapi havde kortere OS end patienter, der udviser nogen stigning i MIC-1 (16,0 måneder vs.
26,7 måneder; P
= 0,035, figur 3C). Denne tendens blev også fundet i gruppen af ​​patienter, hvis serum MIC-1 var >. 1120 pg /ml før kemoterapi, selv om forskellen ikke var statistisk signifikant (11,5 måneder vs
13,1 måneder; P
= 0,078;. Figur 3D)

diskussion

Flere undersøgelser har tidligere rapporteret, at vægttab før kemoterapi er forbundet med dårlig overlevelse i kræftpatienter, især hos patienter med GC [3] [4], [19], [20]. Resultaterne af denne undersøgelse viste også, at vægttab på >. 5% før kemoterapi forudsagde dårlig overlevelse hos patienter med fremskreden GC

Patienter med gastrointestinale og lungekræft, hvis vægt stabiliseret, mens på kemoterapi havde signifikant bedre PFS og OS end patienter, der udviser fortsat vægttab [3], [20]. Derfor betyder vægttab under kemoterapi påvirke resultaterne i patienter med fremskreden GC? Præcis hvor meget vægttab er for meget?

I den foreliggende undersøgelse, fire mønstre i vægtændring blev defineret, og resultaterne bekræftede, at vægtændring mønster påvirket behandlingsresultatet. Patienter udviser vægttab under kemoterapi havde dårlig PFS og OS. Hvis vægttabet blev vendt under kemoterapi, overlevelsesprocenten forbedret. Dette indikerer, at enhver metode til at forhindre vægttab eller hurtig vægt restaurering potentielt kunne forbedre prognosen hos disse patienter.

Vi derefter behandlet det andet spørgsmål om, hvor meget vægttab er for meget. Selv vægttab på 5% ændrer målbare fysiologiske parametre såsom immunrespons, resultater af lunge og hjerte funktionstest, og autonom regulering, og responsen på kemoterapi kan ændres ved vægttab [21]. I den eneste undersøgelse vurdere betydningen af ​​vægttab i en stor gruppe af patienter, der får kemoterapi, blev det rapporteret, at vægttab på selv 5% før kemoterapi haft en betydelig negativ effekt på overlevelse [22]. For at undersøge om subtile vægttab på mindre end 5% var signifikant, vi undersøgt virkningerne af 1, 2, 3, og 4% vægttab på overlevelse i den foreliggende undersøgelse. Multivariat analyse viste, at > 3% vægttab under kemoterapi var en uafhængig prognostisk indikator for dårlig OS. Derfor >. 3% vægttab under kemoterapi i patienter med fremskreden GC kan advare onkolog til en dårligere prognose og behovet for tidlig indgriben for at løse vægttab

Interventioner til at løse vægttab i kræftpatienter, såsom antiinflammatorisk terapi [23] - [25], for ernæring [26] - [30] og træning [31], [32], er blevet undersøgt i lang tid. Selv om nogle Resultaterne har været opmuntrende, er der stadig mangel på et tilstrækkeligt evidensgrundlag for sin terapi [33].

MIC-1 blev først identificeret som en appetit regulator, da det blev opdaget, at dets overekspression i kræft og andre sygdomme føre til anoreksi /kakeksi [17]. Johnen et al
. [17] fundet, at MIC-1 virker på TGF-beta RII-receptorer i hypothalamus neuroner, reducerer neuropeptid Y udtryk, og øger pro-opiomelanocortin udtryk, der kan nedsætte appetitten. Overekspression af MIC-1 /GDF15 i mus resulterede ikke i nogen reduktion i energiforbrug, som bestemt ved indirekte kalorimetri, yderligere at fremhæve betydningen af ​​reduceret fødeindtagelse til den tilhørende reduktion i kropsvægt, fedme og muskelmasse. Desuden fandt undersøgelsen, at forhøjet serum MIC-1 koncentrationer blev forbundet med signifikant vægttab, der kan vendes ved hjælp af antistoffer mod MIC-1, og serum MIC-1-koncentrationer var signifikant forbundet med vægttab hos patienter med kakektiske prostatakræft. Derfor vi hypotese, at høje serum MIC-1-koncentration kan føre til vægttab ved at reducere appetit i avancerede GC patienter. I den foreliggende undersøgelse, at koncentrationerne serum MIC-1 var højere hos patienter med fremskreden GC end i kontrollerne. Vi undlod imidlertid at vise en statistisk signifikant sammenhæng mellem MIC-1 koncentrationer og vægttab før eller under kemoterapi. Disse resultater er delvis i overensstemmelse med dem, der rapporteres i en tidligere undersøgelse, som viste ingen sammenhæng mellem MIC-1 serumkoncentration og ernæringsstatus hos patienter med esophagogastric kræft [34]. Sådanne resultater kan skyldes de komplekse yderligere faktorer, der styrer fødeindtagelse og måske fordi de cirkulerende MIC-1 koncentrationer simpelthen ikke er tilstrækkeligt forhøjede til at overvinde reguleringsmekanismer og fremkalde vægttab i avancerede GC patienter [34].

Nogle undersøgelser havde også indikeret, at serum MIC-1 koncentrationen blev tæt forbundet med systemisk inflammation [6], [34]. Selv om den nøjagtige mekanisme, ved hvilken systemisk inflammation opstår hos cancerpatienter uafklaret, er det generelt accepteret, at cancerassocieret inflammation moduleres af cancerceller, host stromaceller, og deres samspil [35]. C-reaktivt protein (CRP) er en akut-fase-protein syntetiseret af hepatocytter, og koncentrationer i serum stigning under inflammatoriske sygdomme [36]. Vores undersøgelse viste, at serum MIC-1 koncentrationen blev signifikant korreleret med serum CRP-koncentrationen, hvilket antyder, at MIC-1 kan spille en rolle i ætiologien af ​​systemisk inflammation i avancerede GC patienter.

Forhøjede koncentrationer af cirkulerende MIC -1 er også rapporteret at være forbundet med tumorklassificering, stadium og dårlig prognose i nogle kræftpatienter [15], [34], [37]. Derfor skal det undersøges, om de MIC-1-koncentrationer før og især under kemoterapi har klinisk betydning for patienter med fremskreden GC. I den foreliggende undersøgelse fandt vi, at både forhøjede serum MIC-1-koncentrationer før kemoterapi og øget serum MIC-1-koncentrationer under kemoterapi var uafhængige prognostiske faktorer af dårlig OS hos patienter med fremskreden GC, hvilket antyder, at MIC-1 kan være en potentiel prognostisk biomarkør hos disse patienter.

denne sonderende undersøgelse viste, at vægttab under kemoterapi blev forbundet med dårlig OS og at overlevelsesprocenten forbedret, hvis dette vægttab blev vendt under kemoterapi. MIC-1 korrelerede ikke med vægttab; Det blev dog signifikant korreleret med systemisk inflammation og OS, og kan være en potentiel prædiktiv og prognostisk biomarkør hos patienter med fremskreden GC. Fremtidig forskning bør fokusere på mekanismen i vægttab under kemoterapi og interventioner for at forbedre vægttab, der skal undersøges i prospektive forsøg til vurdering af evnen til at forbedre prognosen for disse patienter.

• PLoS ONE: Patienter med alderdom eller proksimal Tumorer Benyt metabolisk syndrom i Early Stage Gastric Cancer
• PLoS ONE: En kompenserende rolle NF-KB til p53 i respons til 5-FU-kemoterapi for mavekræft cellelinier