PLoS ONE: Изменение веса тела и макрофагов ингибирующей цитокин-1 во время химиотерапии рака желудка Advanced: Что такое их клиническое значение

Абстрактный

Фон
<р> Потеря веса в пожилом рака желудка (GC) был широко признан предсказатель для бедных выживания. Тем не менее, очень мало исследований исследовали потерю веса, которая происходит во время химиотерапии. Поэтому мы сосредоточили свое внимание на потерю веса во время химиотерапии у больных с ГХ и исследовали концентрацию макрофагами ингибиторной цитокин-1 (MIC-1), который был признан в качестве вероятного этиологического фактора в анорексия и потеря веса.

Методы

Мы проанализировали 384 больных с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим ГХ приема первой линии химиотерапии. Пациенты были отнесены к одной из двух групп на основе их изменения веса во время химиотерапии: > 3% потери веса и ≤3% потери веса. Сыворотка MIC-1 и С-реактивного белка (СРБ) концентрации также были оценены у этих больных

Результаты

>. 3% группы потеря веса была короче, общая выживаемость (OS; 12,0 месяцев против.
17,5 месяцев, P
= 0,000), чем ≤3% группы по снижению веса, а также показатели выживаемости улучшились, если потеря веса была обращена вспять во время химиотерапии. Хотя концентрации MIC-1 не коррелировали с потерей веса до ( P
= 0,156) или во время химиотерапии ( P
= 0,164), что достоверно коррелирует с концентрацией СРБ ( P
= 0,001). Кроме того, повышенные MIC-1 концентрации до химиотерапии ( P
= 0,017) и увеличение MIC-1 концентраций во время химиотерапии ( P
= 0,001) оба были признаны предсказатели плохой ОС.

выводы
<р> Изменения в массе тела во время химиотерапии может повлиять на прогноз у пациентов с поздними стадиями GC, и MIC-1 может быть потенциальным предсказанием и прогностическим биомаркером у тех пациентов.
<р> Образец цитирования: Lu Z, L Yang, Yu J, Лу М, Чжан X, Li J, и др. (2014) Изменение веса тела и макрофагов ингибирующей цитокин-1 во время химиотерапии в расширенном рака желудка: Что такое их клиническое значение? PLoS ONE 9 (2): e88553. DOI: 10.1371 /journal.pone.0088553
<р> Редактор: Юань-Цзя Чэнь, Пекинский университет онкологическая больница, Китай
<р> Поступило: 29 октября, 2013 года; Принято: 8 января 2014 года; Опубликовано: 28 февраля 2014
<р> Copyright: © 2014 Lu и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:.. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
потеря <р> Вес часто встречается у больных раком, и это можно было бы отнести к снижению диетического потребления, а также увеличением расхода энергии, опосредованного метаболических изменений, вызванных опухоли [1]. Приблизительно 80% пациентов с верхних двенадцатиперстной кишки имеют существенную потерю веса [2].
<Р> Предыдущие исследования изучали влияние потери веса до начала химиотерапии по итогам передовых GC [3], [4]. Механизм потери веса во время химиотерапии отличается от веса потери до химиотерапии из-за роли, которую играет химиотерапии и химиотерапии, связанных с токсичностью по массе тела. Так как факторы химиотерапии связанных носят временный характер, мы стремились исследовать, была ли потеря веса происходит во время химиотерапии преходящее явление и имел ли он какое-либо клиническое значение. Исследование по предметам с этапа III эпителиального рака яичников показали, что изменение веса во время первичной химиотерапии является потенциальным прогностическим фактором для ОС [5]. Пока неясно, однако, если изменение веса во время химиотерапии потенциально может повлиять на выживаемость пациентов с поздними стадиями GC.
<Р> MIC-1, расходящийся член трансформирующего фактора роста-бета (TGF-бета) надсемейства что продуцируется макрофагами в ответ на активацию [6], присутствует в обращении лиц с нормальным диапазоном 150-1,150 пг /мл [7], [8]. Это выражается в высоких концентрациях во время воспаления [9]. Секреция высоких концентраций MIC-1 также сообщалось в нескольких типах рака [10] - [12], и роль этого фактора был широко изучен, в том числе его роли в туморогенности в злокачественной меланомы [13], инвазивности рак желудка [14], и плохая выживаемость при колоректальном раке [15]. В последнее время, ВПК-1 было установлено, участвует в регуляции аппетита и хранения энергии [16], [17]. В исследовании с участием небольшой группы пациентов с раком простаты худосочные, концентрации сыворотки MIC-1 были в значительной степени связано с потерей веса [17]. Тем не менее, клиническое значение MIC-1, особенно изменения концентрации MIC-1 во время химиотерапии у больных распространенным GC еще предстоит понять.
<Р> Таким образом, мы стремились, чтобы определить, является ли потеря веса происходит во время химиотерапии исходов лечения влияет и если изменения в сыворотке концентрации MIC-1 коррелирует с потерей веса и выживаемости у больных с GC.

пациенты и методы

Этика заявление
<р> Это исследование было одобрен Комитетом по медицинской этике Пекинского университета онкологической больницы (Пекин, Китай) путем и проводили в соответствии с Хельсинской декларацией принципов. Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования по их информации, которая будет храниться в базе данных больницы и использованы для будущих исследований.

Пациенты и сбор данных

Подробные клинические данные пациентов, получавших на Желудочно-кишечные отделение онкологии больницы Пекинского университета рака были зафиксированы в регулярно обновляемой электронной базы данных. Критерии отбора включали: (1) химиотерапевтические наивных пациентов с патологически подтвержденным, неоперабельным местно-распространенным или метастатическим GC, (2) у пациентов, получавших химиотерапию первой линии, и (3) пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни ≥3 месяцев. Все пациенты дали письменное информированное согласие до получения химиотерапии.
<Р> Образцы цельной крови были получены до и в конце первой линии химиотерапии для анализа MIC-1 и концентрации СРБ в сыворотке крови. Здоровый контроль когорты, состоящий из лаборатории и персонал больницы был принят на работу для сравнительного анализа MIC-1 ( п
= 129; 54 мужчин и 75 женщин; средний возраст 44 года, диапазон, 20-80 лет). Критерии исключения для контроля включали недавнее изменение веса, любую болезнь или беременность.
<р> Потеря веса до химиотерапии было зафиксировано путем прямого опроса пациентов во время предварительной оценки лицом к лицу врач при первом посещении , Пациентов просили, если они потеряли какой-либо вес, так как началась их болезнь. Те, кто сообщил потеря веса затем спросили, если они знали, что их стабильный вес до болезни. Степень потери веса до химиотерапии рассчитывалась как процент сравнения измеренного веса с отчётный веса. Пациенты были взвешены в каждой химиотерапии визита, и опытная команда медсестер записала данные. Все пациенты были взвешены на весах пружинных весов без обуви и в то время как носить тот же тип платьев пациента каждый раз. Степень изменения веса во время химиотерапии определяли путем сравнения веса тела для предварительной обработки (W1) с массой тела при каждом посещении химиотерапии (W2). Относительное изменение массы тела рассчитывается в процентах по следующей формуле: (W2-W1) /W1 × 100%
<р> Токсичность была зарегистрирована в соответствии с версией Национального онкологического учреждения (NCI) общетоксического критерии. 3.0 (КТК 3.0) путем прямого опроса, физического обследования и лабораторных анализов. Объективный ответ на лечение был классифицирован с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST 1,0) каждые 6 недель. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) были рассчитаны с даты первого посещения до даты прогрессирования заболевания и смерти, соответственно.

Сыворотка MIC-1 концентрации
<р> концентрации МИК-1 в сыворотке крови (пг /мл) определяли с помощью чувствительного внутренний сэндвич твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), как описано ранее [7], [18]. Все образцы анализировали по крайней мере в два раза, а коэффициент вариации между образцами был ≪. 10%

Системное воспаление
<р> Системное воспаление определяли с помощью реактивного белка. Обычные лабораторные измерения CRP были проведены до химиотерапии первой линии. Предел обнаружения анализа СРБ &л; 0,3 мг /л, с верхним пределом нормальных значений, являющихся &Лт; 10,0 мг /л. В диапазоне измерений, коэффициенты вариации этих методов были менее чем на 5%, как установлено путем рутинного контроля качества. Концентрация СРБ в &ГТ; 10,0 мг /л был использован для определения реакции острой фазы белка

Статистические методы
<р> SPSS (версия 13.0) статистическое программное обеспечение было использовано для статистического анализа.. Характерная кривая (ROC), приемник-операционная была построена с целью определения оптимальной чувствительности и специфичности с последующим определением порогового значения для концентрации сыворотки МИК-1. Данные Сыворотка MIC-1 были представлены в виде графиков. Мягкий останцы (MIC-1 концентрация > в 1,5 раза межквартильный диапазон (МКР) над третьей квартили) были представлены кругами. Для наглядности, Y-оси были ограничены максимальной концентрации MIC-1 8000 пг /мл. Анализ Одномерный выживаемости проводили с использованием метода Каплана-Мейера с тестом на журнал ранга. Многофакторный анализ выживаемости проводили с использованием регрессионной модели Кокса, включая все известные прогностические переменные. Все значения P
были двусторонними и P
значение &л; 0,05 считали значимым

Результаты

Характеристики пациентов
<. р> с апреля 2004 года по сентябрь 2011 года 384 пациентов были признаны годными для исследования. Из них 96 (25,0%) имели местно-распространенного заболевания и 50 (52,1%) получили гастрэктомия с расширенной лимфодиссекции (D2) после химиотерапии первой линии. Последняя дата наблюдения составила 1 сентября 2012 года и 21 пациентов (5,5%) были потеряны для наблюдения. В это время, 264 пациентов (68,8%) умерли, и медиана ОВ 13,9 месяцев. Детальные характеристики пациентов приведены в таблице 1.

Связь MIC-1 с потерей веса и системного воспаления

потеря веса.
<Р> Из 368 пациентов с данными по весу изменения до начала химиотерапии, 244 (66,3%) пациентов потеряли медиана 8,8% (межквартильный диапазон 6.2-14.1%) от их веса тела. Из 384 пациентов с данными для изменения веса во время химиотерапии, 244 (63,5%) пациентов потеряли в среднем 5,5% (межквартильный диапазон 3.5-8.4%) от их веса тела.

MIC-1.

образцы крови 217 пациентов были доступны для анализа MIC-1 концентрациях до химиотерапии. Было обнаружено, что концентрации MIC-1 в сыворотке крови быть повышен у пациентов с поздними стадиями GC по сравнению со здоровыми управления ( P
= 0,000; Рис. 1А) MIC-1 значения до химиотерапии коррелирует ни с гистологическим дифференцировки ( P
= 0,722), ни со стадией опухоли ( P
= 0,439). На основании результатов анализа ROC, величина отсечки была определена как 1120 пг /мл, а чувствительность и специфичность анализа была 61,3% и 77,5%, соответственно (рис 1В). В конце первой линии химиотерапии, образцы крови 133 больных были получены для анализа концентрации МИК-1. Пациенты были разделены на две группы на основе изменения их MIC-1 концентрации: увеличение группы (MIC-1 увеличение > 20%; 78 больных, 58,6%) и без увеличения группы (MIC-1 увеличение ≤20 % или уменьшить; 55 больных, 41,4%). .. (Таблица 1)

MIC-1 и потеря веса
<р> Сыворотка MIC-1 концентрации не коррелировало с потерей веса до химиотерапии ( P
= 0,156; рис 1С). Хотя соотношение MIC-1 возрастает выше у больных с &Гт. 3% потеря веса во время химиотерапии, чем у больных с ≤3% потери веса (59,0% против
41,0%, P <бр> = 0,081;.. Таблица 1), разница не достигала статистической значимости

MIC-1 и системное воспаление
<р> Из 217 пациентов с концентрацией сывороточного СРБ данных до химиотерапии, 66 (30,4 %) имели CRP &GТ; 10,0 мг /л. Сыворотка MIC-1 концентрации были выше у пациентов с CRP > 10,0 мг /л, чем у больных с CRP ≤10.0 мг /л. ( P
= 0,001; рис 1D)

Одномерный и многомерный анализ факторов риска для ОС
<р> Одномерный анализ показал, что КПС до химиотерапии, гистологической дифференцировки, стадии, перитонеальный метастаз, циклов химиотерапии, объективного ответа, гастрэктомии после химиотерапии, потеря веса во время химиотерапии, потеря веса до химиотерапии, MIC-1 до химиотерапии и MIC-1 изменения во время химиотерапии были значимыми прогностическими факторами для ОС (таблица 2). В регрессионной модели Кокса, в том числе возраст, KPS до химиотерапии, гистологической дифференцировки, стадии, перитонеальный метастаз, циклов химиотерапии, объективного ответа, потеря веса во время химиотерапии и потери веса до химиотерапии, все переменные для возраста и перитонеального метастазирования за исключением являлись независимыми факторами риска для ОС , При добавлении MIC-1 до химиотерапии и MIC-1 изменения во время химиотерапии к модели, только данные 133 пациентов с MIC-1 значений были проанализированы и как MIC-1 до химиотерапии и MIC-1 изменения во время химиотерапии были независимыми факторами риска для ОС (таблица 3)

Влияние изменения веса во время химиотерапии на PFS и ОС

384 пациентов были отнесены к одной из четырех групп на основе их тенденции в изменении веса во время химиотерапии:. группе 1 включались пациенты, проявляющие продолжающееся снижение веса (<ет> п
= 181); 2-й группы включены пациенты, у которых вес сначала увеличивается, а затем уменьшается ( п
= 39); 3-я группа, пациенты, у которых вес первого уменьшается, а затем увеличивается ( п
= 57); и 4-я группа, у пациентов с увеличением веса (<ет> п
= 107). В 334 пациентов, которые не получали гастрэктомию после химиотерапии, медиана ВБП, по оценкам, 4,7, 5,4, 6,3, и 7,0 месяцев в группах 1, 2, 3 и 4 соответственно ( P
= 0,045) , Медиана ОС была оценена в 11,8, 13,4, 16,3 и 18,4 месяцев в группах 1, 2, 3 и 4 соответственно. ( P
= 0,003; рис 2А)
<р> Во время химиотерапии , у пациентов с > 3% потеря веса была короче PFS (5,2 месяца против
6,2 месяца;. P
= 0,032), чем те, с ≤3% потери веса. Аналогичным образом, из 384 пациентов, у пациентов с &GТ; 3% потеря веса была короче ОС (12,0 месяцев против 17,5 месяцев
;. P
= 0,000; рис 2В), чем те, с ≤ 3 % потеря веса. Кроме того, в ≫ 5% потери веса до химиотерапии группы, пациенты с ≤3% потери веса во время химиотерапии была больше ОС по сравнению с теми, с >. 3% потери веса (13,2 месяцев против 9,8 месяцев
; P
= 0,004; рис 2С). Эта тенденция также может быть найден в потере веса на ≤5% до химиотерапии группы (23,0 месяцев против
16,0 месяцев. P
= 0,001; рис 2D)

. Сыворотка MIC-1 концентрации и прогноз
<р> В 217 пациентов с MIC-1 концентрациях до химиотерапии, высокая MIC-1 концентрация группы (> 1120 пг /мл) была короче ОС (11,9 месяцев против .
16.7 месяцев; <ЕМ> P
= 0,015; фиг.3А) по сравнению с пациентами с низкими концентрациями МИК-1 (≤1120 пг /мл). Однако PFS существенно не отличались между группами с высоким и низким MIC-1 группы до начала химиотерапии ( P
= 0,443).
<Р> Из 133 пациентов с MIC-1 данных после химиотерапии , операционная система была в группе увеличение MIC-1 короче, чем у не-увеличение группы (13,0 месяцев против 17,8 месяцев
;. P
= 0,030; рис 3B). Точно так же, PFS существенно не отличалась между этими двумя группами ( P
= 0,900). Кроме того, у пациентов с сывороткой МИК-1 ≤1120 пг /мл до химиотерапии, пациенты, проявляющие увеличение концентрации МИК-1 во время химиотерапии имели более короткую, чем у пациентов ОС не проявляющих никакого увеличения MIC-1 (16,0 месяцев <ЕМ> против
26,7 месяцев; P
= 0,035; рис 3C). Эта тенденция также была обнаружена в группе пациентов, у которых в сыворотке крови MIC-1 был >. 1120 пг /мл до химиотерапии, хотя разница не была статистически значимой (11,5 месяцев против
13.1 месяцев; P
= 0,078;. Рисунок 3D)

Обсуждение
<р> Несколько исследований, ранее сообщалось, что потеря веса до химиотерапии связано с плохой выживаемостью у онкологических больных, особенно у больных с GC [3] , [4], [19], [20]. Результаты данного исследования также показали, что потеря веса >. 5% до химиотерапии предсказывали плохой выживаемости у пациентов с поздними стадиями GC
<р> У больных с желудочно-кишечного тракта и рака легких, вес стабилизировался во время химиотерапии имели значительно более PFS и OS, чем у пациентов, демонстрирующих дальнейшее снижение веса [3], [20]. Следовательно, это потеря веса во время химиотерапии влияют на исходы у больных с поздними стадиями GC? Точно, сколько потеря веса слишком много?
<Р> В настоящем исследовании, были определены четыре модели в изменении веса, и результаты подтвердили, что картина изменения веса влияет на исход лечения. Пациенты, экспонирование потеря веса во время химиотерапии имели плохую PFS и ОС. Если потеря веса была обращена вспять во время химиотерапии, выживаемость улучшилась. Это указывает на то, что любой метод, чтобы предотвратить потерю веса или быстрое восстановление веса потенциально может улучшить прогноз у этих пациентов.
<Р> Затем мы обратились на второй вопрос о том, сколько потеря веса слишком много. Даже потеря веса 5% изменяет измеримые физиологические параметры, такие как иммунный ответ, результаты легких и функциональных тестов сердца и вегетативной регуляции, и ответ на химиотерапию может быть изменен путем потери веса [21]. В единственном исследовании, оценивающем значение потери веса в большой группе пациентов, получавших химиотерапию, было сообщено, что потеря веса даже на 5% до химиотерапии оказывает существенное негативное влияние на выживаемость [22]. Для того, чтобы исследовать, был ли тонкий потеря веса менее чем на 5% существенное, мы исследовали эффекты 1, 2, 3, и 4% потери веса на выживание в настоящем исследовании. Многофакторный анализ показал, что > 3% потеря веса во время химиотерапии был независимым прогностическим показателем плохой ОС. Таким образом, >. 3% потеря веса во время химиотерапии у больных с продвинутой GC может предупредить онколога к худшим прогнозом и необходимость раннего вмешательства для решения потеря веса

Вмешательства для решения потери веса у онкологических больных, такие как противовоспалительной терапии [23] - [25], поддержка питания [26] - [30] и осуществлять обучение [31], [32], были исследованы в течение длительного времени. Хотя некоторые результаты были обнадеживающими, есть до сих пор отсутствие адекватной доказательной базы для его терапии [33].
<Р> MIC-1 был впервые идентифицирован как регулятор аппетита, когда было обнаружено, что его избыточная экспрессия при раке и других заболевания приводят к анорексии /кахексии [17]. Johnen и др
. [17] обнаружили, что MIC-1 действует на TGF-бета РИИ рецепторов в нейронах гипоталамуса, уменьшает выраженность Y нейропептида, и увеличивает проопиомеланокортин выражение, которое может уменьшить аппетит. Сверхэкспрессия MIC-1 /gdf15 у мышей не приводило к снижению любого расхода энергии, как определено методом косвенной калориметрии, далее подчеркивается важность снижения потребления пищи к соответствующему снижению массы тела, ожирению и мышечной массы. Кроме того, исследование показало, что концентрации сыворотки повышенной MIC-1 были связаны с значительной потери веса, который может быть обращена вспять с помощью антител к MIC-1, а также концентрации MIC-1 в сыворотке крови были в значительной степени связано с потерей веса у пациентов с раком простаты худосочные. Поэтому мы предположили, что высокая концентрация в сыворотке MIC-1 может привести к потере веса за счет снижения аппетита у больных распространенным GC. В настоящем исследовании, концентрации в сыворотке крови МИК-1 были выше у пациентов с продвинутой GC, чем в контрольной группе. Тем не менее, мы не показали статистически значимую связь между MIC-1 концентрации и потеря веса до или во время химиотерапии. Эти данные частично согласуются с данными в предыдущем исследовании, которое не показали взаимосвязь между концентрацией сывороточного МИК-1 и состояние питания у больных с пищеводно рака [34]. Такие результаты могут быть связаны со сложными дополнительными факторами, которые контролируют потребление пищи и, возможно, потому, что циркулирующие MIC-1 концентрации просто не достаточно, чтобы преодолеть повышенные регуляторные механизмы и вызывают потерю веса у пациентов с развитой GC [34].
<Р> Некоторые исследования также показали, что концентрация MIC-1 в сыворотке крови была тесно связана с системным воспалением [6], [34]. Хотя точный механизм, посредством которого возникает системное воспаление у онкологических больных остается уточнить, как правило, признается, что рак, связанный воспаление модулируется раковых клеток, стромальные клетки хозяина, и их взаимодействий [35]. С-реактивный белок (CRP) является острой фазы белка синтезируется гепатоцитами, и его концентрации в сыворотке крови во время увеличения воспалительных заболеваний [36]. Наше исследование показало, что концентрация МИК-1 в сыворотке крови достоверно коррелирует с концентрацией сывороточного СРБ, предполагая, что МИК-1 может играть определенную роль в этиологии системного воспаления у больных распространенным ГЦ.
<Р> Повышенные концентрации циркулирующего MIC -1 также сообщалось, связаны со степенью опухоли, стадии, и плохим прогнозом при некоторых онкологических больных [15], [34], [37]. Поэтому она должна быть установлена ​​ли концентрации MIC-1 до и особенно во время химиотерапии имеют клиническое значение у пациентов с поздними стадиями GC. В настоящем исследовании мы обнаружили, что оба повышенные MIC-1 концентрации сыворотки до начала химиотерапии и повышение MIC-1 концентрации сыворотки во время химиотерапии были независимыми прогностическими факторами плохой ОС у пациентов с поздними стадиями GC, предполагая, что MIC-1 может быть потенциальным прогностическим биомаркером у этих больных.
<р> Это предварительное исследование показало, что потеря веса во время химиотерапии была связана с плохой ОС и что показатели выживаемости улучшились, если эта потеря веса была обращена вспять во время химиотерапии. MIC-1 не коррелирует с потерей веса; Тем не менее, она была достоверно коррелирует с системным воспалением и ОС, а также может быть потенциальным предсказанием и прогностическим биомаркером у пациентов с поздними стадиями GC. Будущие исследования должны быть направлены на механизм потери веса во время химиотерапии и вмешательств для улучшения потеря веса, который должен быть рассмотрен в перспективных исследованиях, чтобы оценить способность улучшить прогноз этих пациентов.

• PLoS ONE: Пациенты со старостью или проксимального Опухоли пособие от метаболического синдрома на ранней стадии…
• PLoS ONE: компенсаторную роль NF-kB р53 в ответ на 5-ФУ химиотерапии на основе препаратов для рака желудка клетки Lines