Абстрактный
Фон
<р> основе цисплатина часто используется для лечения распространенного рака желудка (GC) , Несмотря на то, что приводит к увеличению общей выживаемости (ОВ) при добавлении к одиночными или химиотерапией дублетов, токсичность также в целом увеличены. Целью данного мета-анализа исследования было сравнение эффективности fchemotherapy с и без цисплатин у больных с GC.
Финансирование:. Эти авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:.. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> Паллиативная химиотерапия, которая, как правило, 5-фторурацил ( 5-ФУ) на основе, является основным средством для лечения распространенного (метастатического или неоперабельный рак желудка) (GC); было показано увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) от 4,3 до 11 месяцев по сравнению с лучшей поддерживающей терапией [1]. Дуплет и триплетные комбинации (5-ФУ и цисплатин [CDDP] на основе) привели к более скромным увеличением медиана времени до прогрессирования (TTP) и ОС (около 2 и 1,5 месяца, соответственно), но они увеличили токсичность по сравнению с одноразовыми агенты. Добавление CDDP к /антрациклинового дублета 5-ФУ привело к значительному увеличению ОС по сравнению с 5-ФУ /одна антрациклин (отношение рисков [ОР] 0,82; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.73-0.92) [1 ]. В последнее время индивидуальный подход к пациенту данные мета-анализ 22 исследований было проведено Глобальным Advanced /адъювантной Желудок Опухоли Исследования Международного Сотрудничества (желудочная) группы. Они обнаружили, что добавление любого нового химиотерапевтического агента к стандартному режиму управления привел к незначительному улучшению ОС и выживаемости без прогрессирования (ВБП) [2]. В частности, анализ 2337 пациентов из 8 испытаний с платиновых агентов показали, что эти вещества значительно увеличились ВБП (ОР 0,88; 95% ДИ 0.81-0.96), но не ОС (HR, 0,96; 95% ДИ 0.88-1.05) , Аналогичные результаты были получены в исследованиях иринотекана (СРТ-11), тогда как docetaxel- и антрациклинов на основе схем не усиливал либо PFS или ОС по сравнению с рычагах.
<Р> Мета-анализ трех рандомизированных исследований показали, что оксалиплатин, на основе платины аналог CDDP, был связан с лучшей ОС и снижению частоты нейтропении и тромбоэмболических событий по сравнению с ЦДДП-содержащих препаратов [3]. Кроме того, обновленный мета-анализ СРТ-11 на основе рандомизированных исследований установлено, что СРТ-11-содержащих препаратов значительно улучшились результаты по сравнению с рычагов управления [4].
<Р> Часть желудочных мета-анализ включали сравнения из схем управления с теми, в которых один лекарственный препарат был заменен экспериментальным агентом. Девять испытаний были включены, с новыми агентами, показывающий общее HR для смерти 0,85 по сравнению со стандартными средствами. Из этих испытаний, тем не менее, только один по сравнению режим ЦДДП под управлением с той же схеме, содержащей современный агент. Это исследование показало, что современный агент не значительно улучшить операционную систему или ТТП [5].
<Р> РЕАЛ-2 исследования [6] показали эквивалентность CDDP и оксалиплатин оружия, а также потенциальная сосудистая токсичность ЦДДП [7]; это привело к формированию гипотезы о том, что замена CDDP современным препарата в комбинации дублет (или триплетного) будет приводить к аналогичным результатам эффективностью и пониженной токсичностью. В реальном-2 исследования, оксалиплатина руки (ВФ и EOX) были признаны не уступают руки CDDP (ECF и ECX), причем первый показывает более низкий уровень повышенных уровней креатинина и тромбоэмболических событий (7,6% по сравнению с 15,1 %). Среди современных агентов, таксаны (например, доцетаксел), пероральный фторпиримидин капецитабин и S-1 сохранил значительную активность у пациентов с метастатическим GC [8] - [10].
<Р> Поэтому мы провели систематический обзор и мета-анализ рандомизированных фазы II и III испытаний эффективности лечения, которые сравнивали эффективность двух и трех лекарственных схем, содержащий CDDP (контроль над вооружениями) с теми же режимами, в которых были заменены современные агенты для CDDP (экспериментальных) оружия у пациентов с продвинутый GC.
Методы
стратегия поиска и выбора критериев исследования
<р> Испытания были определены путем проведения электронный поиск по Cochrane Controlled Trials Register, PubMed, веб-математических наук, и EMBASE. Кроме того, мы вручную искали списки литературы и трудов конференций Американского общества клинической онкологии (без даты ограничения). Стратегия поиска включала в себя следующие термины: "цисплатин" в сочетании с "желудка опухолью", "рак желудка", "рак желудка", "желудочно-пищеводного рака ',' гастро-пищеводного рака ',' oesophago-рак желудка», и "oesophago-карциномы желудка 'и' метастатическим ',' расширенный ',' неоперабельным ',' рецидивирующий ',' этап IV ',' рецидивирующей '. Были рассмотрены только публикации, которые были написаны на английском языке, и вовлеченных людей. Временные пределы поиски были с момента создания до 16 февраля 2013 г. Тезисы крупных конференций рака были включены, если информация была представлена по меньшей мере, одной из конечных точек. Исследования были выбраны, если они были рандомизированы контролируемое второй фазы к III испытаний; если они были включены пациенты с гистологически подтвержденным, продвинутый, рецидивирующий, или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода; и если они сравнили (первая линия) химиотерапии, по крайней мере, двух или трех агентов, в том числе CDDP, с химиотерапией, которая включала такое же количество цитотоксических агентов и современный агент (например, такса-, CPT-11, оральный фторпиримидин или оксалиплатина ) вместо CDDP.
<р> Испытания включая пищеводе или больных раком верхних отделов ЖКТ были включены, если имеется достаточная информация, для подгруппы пациентов с GC. Испытания, включающие целевой терапии, внутрибрюшинного химиотерапия, лучевая терапия или были исключены.
<Р> Выбор исследования, извлечение данных, а также ввод данных были выполнены двумя авторами независимо друг от друга (FP и AC). Различия были решены на основе консенсуса с третьим автором (SB)
<р> Следующая информация была извлечена из каждой статьи:. 1) основная информация, включая журнал, год издания и имя автора; 2) демографические характеристики пациентов, в том числе средний возраст и распределения по полу; 3) исследование информации, включая размер выборки, дизайн исследования и изучение конечных точек; 4) обработка информации (в том числе схемы лечения); и 5) исходы, включая срединной OS и срединной PFS (или ТТП).
Статистический анализ Результаты Первичная конечная точка:. ОС Вторичные конечные точки:. PFS и RR Девять испытаний [5-6]; сообщили ОР для выживаемости без прогрессирования заболевания или предоставленных данных, которые позволили кадрам и PFS быть рассчитана, с тремя из этих испытаний отчетности ТТП вместо PFS. В целом, CDDP свободной химиотерапии значительно улучшилась по сравнению с PFS CDDP содержащих химиотерапии с использованием случайных эффектов модели (HR, 0,77; 95% ДИ 0.66-0.90; р Обсуждение поддержка информации
<р> OS была основным критерием эффективности, и PFS (или ТТП) и скорость реакции (ОР) были вторичными конечными точками. ОР и 95% ДИ были оценены прямо или косвенно из представленных данных. Когда HR и 95% ДИ не сообщалось в публикации, они были вычислены из других имеющихся данных (кривые Каплана-Мейера или числа событий) [11] - [13]. Качество публикаций, включенных в анализ первичных исходов оценивали с помощью шкалы Jadad.
<Р> А фиксированные эффекты или случайные эффекты были использованы модели и метод Mantel-Хензела (MH) (взвешенный с обратной дисперсией), чтобы объединить и взвесить все индивидуальные исследования. Тест Кокрэн Q, с заданным порогом значимости 0.1, использовали для оценки статистической неоднородности исследований. Предположение об однородности считалось недопустимым для р
Значения меньше 0,1; в этом случае суммарные оценки были сообщены от случайных моделей эффектов. Источники гетерогенности определяли с помощью анализа Подгруппа стратификации на основе изучения характеристик, таких как этническая принадлежность, тип исследования (фаза II или фазы III), а также режима химиотерапии (CDDP по сравнению с оксалиплатином, CDDP по сравнению с не оксалиплатина, CDDP по сравнению с СРТ-11, и CDDP по сравнению с таксаны).
<р> Наконец, потенциальные уклоны публикации были оценены с использованием воронкообразных графиков для анализа OS, которые были использованы для оценки относительной симметрии индивидуальных оценок исследования вокруг общей оценки, на основе Бегг-х и испытаний Эггера. Два хвостами значение р
меньше 0,05 без корректировки кратности считалось статистически значимым. Несмываемый один из процедура также была проведена для первичного анализа конечной точки. 'Отказоустойчивый N
', которая определяется как количество дополнительных «негативных» исследований (исследования, в которых эффект вмешательства был равен нулю), необходимое для увеличения р
значение для мета-анализ выше 0,05, было рассчитано. Два хвостами р значение менее 0,05 считали статистически значимыми. Результаты мета-анализа были представлены как классические лесные участки (для ОС и для ФД или ТТП)
<р> Все статистические анализы были проведены с 5.1 (Review Manager (RevMan) версии Review Manager 5.1; Копенгаген:. Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2008) и программное обеспечение Комплексный мета-анализ (версия 2.2.064;. 27 июля 2011)
<р> Наши электронные поиски выявили 2,514 ссылки. После исключения дубликатов публикаций и нерелевантные испытаний, 22 ссылки оставались для дальнейшей оценки. И, наконец, 14 публикаций были включены в обзор [5] - [6];; 9 из которых были сообщения о клинических испытаниях в полнотекстовых публикаций и 5 из которых были тезисы Конференции (Таблица S1). Пять из включенных исследований были фазы III, и 9 были фазы II. Все 14 исследования включали по меньшей мере 1 CDDP на основе рычаг управления. Экспериментальные руки включали оксалиплатина в 5 исследованиях, таксаны в 3, СРТ-11 в 3, карбоплатин /таксана в 1, S-1 в 1, и 5-ФУ в 1 в качестве замены для CDDP. Руки управления были CDDP /фторпиримидин на основе (с одной также включая антрациклины) в 11 исследованиях, CDDP /таксана базируется в 2, и CDDP /СРТ-11 на основе в 1. Одно из исследований было дизайн 4-руки, 1 имел дизайн 3-рукоятки и 12 имели конструкцию 2-рука. Двенадцать испытаний по сравнению химиотерапии дублеты, и 2 по сравнению химиотерапии тройню. Общее число пациентов, рандомизированных в этих исследованиях было 2981, с 1,501 приемном CDDP содержащих химиотерапии и без принимающей 1480-CDDP содержащего химиотерапию. Супругу схема ступенчатого идентификации приемлемых исследований подробно на рис. S1
<р> Девять из 14 исследований [5-6]; представленные данные ОС в виде ГРС или этих соотношений были рассчитаны из опубликованных данных. В частности, данные для вычисления HRs были извлечены из кривых Каплана-Мейера в трех исследованиях [17-18], а также из числа событий в каждой руке а значение р
(соотношение рандомизации один к одному ) в одном исследовании [16]
<р> Использование модели случайных эффектов, мы обнаружили, что, в целом, CDDP свободной химиотерапии значительно улучшена по сравнению с OS CDDP содержащих химиотерапию (ОР 0,79;. 95% ДИ 0.68- 0,92; р
= 0,003;. рис S2) с умеренной гетерогенности среди исследований (I 2 = 50%, р
= 0,04). Результаты оставались неизменными после процедуры отпуска один выход
= 0,001;. Рис S3), и была умеренной гетерогенности среди исследований (I 2 = 48%, р
= 0,05)
<р> Все 14 исследований [5] - [6]. представили данные RR, с помощью объединенные результаты модели фиксированных эффектов, показывая, что CDDP свободной химиотерапии значительно улучшило RR по сравнению с CDDP-содержащей химиотерапии (OR, 1,25; 95% ДИ 1.07-1.45; р
= 0,004;. рис S4). Был низкий гетерогенности среди исследований (I 2 = 16%, р
= 0,28).
Подгруппа анализ
<р> Испытания в восточных и западных странах дали сходные ШС и результаты. По сравнению с испытаниями III фазы, испытаниях Фаза II показали лучшие записи RR (OR, 1,46 в сравнении с 1,19), OS (HR, 0,65 по сравнению с 0,93) и PFS (HR, 0,68 по сравнению с 0,89). При сравнении агенты замещающие CDDP, СРТ-11, оксалиплатина и таксаны получены аналогичные ОШ для РР (1,26, 1,17, и 1,64, соответственно), и СРТ-11 и оксалиплатина получены аналогичные подголовников для ОС (0,79 и 0,83, соответственно) и ВБП (0,71 и 0,89, соответственно); только один таксана испытание сообщило OS и PFS; следовательно, формальные анализы не были возможны. После исключения из трех оксалиплатин испытаний, ОР для OS и PFS оставались статистически значимыми в пользу экспериментальных платины свободных испытаний (HR 0,77; р
= 0,001 и HR 0,74; р
= 0,0002). Для РР, ИЛИ был 1,45 ( р
= 0,007).
смещение публикации
<р> Воронка участок и оба испытания Begg в и Egger были выполнены для оценки систематической ошибки из выбранных исследований. Формы воронки участков не показали никаких признаков явной асимметрии ( р
= 0,348 для ОС;. Рис S5). Результаты теста Egger не были значимыми ( р
= 0,083). С помощью метода облицовку-полунасыпь для учета асимметричных исследований в воронке участке не имели никакого влияния на HR для ОС. Отказоустойчивый N
было 33, указывая, что это было необходимо, чтобы найти и включить 33 'нулевые' исследования для комбинированной двухвостый значение р
превышает 0.050.
<р> Этот мета-анализ, насколько нам известно, первым сравнить режимы химиотерапии с использованием и без CDDP. Результаты показывают, что замена CDDP с оксалиплатином, СРТ-11, или таксан значительно увеличивает ОС и без прогрессирования; она также увеличивает RR на 25%. В частности, CDDP свободных от схемы лечения были найдены для снижения риска прогрессирования и смерти на 23% и 21%, соответственно. Результаты были идентичны для оксалиплатин свободных испытаний среди экспериментальных оружия. Таким образом, этот мета-анализ, в котором были проанализированы пять фазы испытаний III и испытания девять фазы II, все, кроме пяти из которых были опубликованы в виде полных текстов, подтверждает идею о том, что введение современных агентов, кроме CDDP к любому режиму химиотерапии для GC значительно снижает риск смерти по сравнению с ЦДДП химиотерапии на основе. Наш анализ по сравнению любые двух- и схему трёх препаратов, которые включали CDDP с любой схемой, содержащей такое же количество агентов, в которых ЦДДП был заменен оксалиплатина, CPT-11, или таксана. Это первый анализ его типа. В противоположность этому, желудочном мета-анализа [2] включены только 3 из наших 14 испытаний. Из 8 испытаний в желудочном анализа, которые включали лечение CDDP, 4 по сравнению комбинированной химиотерапии с неоптимальным только 5-ФУ или более старых схем (FAM или ELF) CDDP основе. Наши результаты показали, что фторпиримидин /оксалиплатина или СРТ-11 комбинаций или их режим основе таксана на самом деле можно считать стандартом лечения пациентов на поздних стадиях желудочно-пищеводного аденокарциномы.
<Р> Наша мета-анализ включал в себя все рандомизированные фазы II и III испытания, опубликованы или нет, содержащий современные препараты с активностью в GC и сравнил схемы лечения с тем же числом агентов (по крайней мере, дублеты или триплеты). Мы обнаружили, что исходы лечения пациентов, как правило, улучшается за счет замещения современных агентов, таких, как оксалиплатина для CDDP и добавлением СРТ-11 к установленным режимам. Мета-анализ трех исследований, сравнивающих CDDP- с оксалиплатином-содержащих препаратов показали, что оксалиплатин значительно улучшилось PFS (ОР 0,88; р
= 0,02) и ОС (ОР 0,88; р
= 0,04) [3]. Мета-анализ 10 исследований СРТ-11 в Азии [4] также показали, что добавление СРТ-11 к химиотерапии схем расширенной как PFS и ОС, с аналогичными показателями гематологические и не-гематологические токсичностью усталости, кроме.
<р> почек и желудочно-кишечные токсичность CDDP и связь этого агента с потенциальными опасными для жизни сосудистых токсичностью (например, венозной тромбоэмболии [7]), позволяет предположить, что его нынешняя роль в лечении распространенного GC должны быть пересмотрены. Advanced GC является смертельным заболеванием, и лечение с помощью экспериментальных схем повышает выживаемость OS лишь около 3-х до 4 недель по сравнению со стандартными режимами [2]
. <Р> Если рассматривать высокую активность пероральных препаратов (капецитабин и S- 1) и введение агентов, таких как оксалиплатин, паклитаксел, доцетаксел и иринотекан, чьи инфузия продолжительность и, возможно, вызывающие тревогу токсические может быть уменьшено, с использованием цисплатина свободно схемы лечения для лечения этого заболевания может быть более удобным и целесообразным для пациентов. Кроме CDDP свободной химиотерапии могла быть предложена как цисплатин-FIT и -unfit больных (например, те, с плохой функцией почек, являются пожилые люди, или имеют плохое состояние производительности или тех, кто не может терпеть принудительное гидратация).
<Р> Тем не менее, наш анализ имеет некоторые ограничения. Во-первых, это мета-анализ опубликованных исследований, с ГКР для OS и PFS, полученных (или расчетных) непосредственно из публикаций или рефераты. Таким образом, формальный анализ подгрупп, в том числе с поправкой на базовых факторов, таких как пол, гистологии, локализации первичного заболевания или степени метастазов, в том числе включенных исследований не удалось. Другой чувствительность к citotoxic наркотиков был недавно предложен для кишечных и проксимальных подтипами GC [Bittoni и др. в прессе], но еще не перспективно подтверждено. В исследованиях, заключаемый в этот мета-анализ, ни один анализ не был возможен в соответствии с гистологических подтипов и участков метастазирования из-за отсутствия данных. В исследованиях, опубликованных в полный текст Во-вторых, четкие различия между режимами не может быть определена, хотя подобные ОС и PFS результаты были вычислены для оксалиплатина (в основном схемы FOLFOX) и СРТ-11 (в основном, СРТ-11 в сочетании с фторпиримидинов). за исключением RRs, результаты не могут быть проанализированы в таксана испытаниях из-за отсутствия данных. В-третьих, две трети исследований, включенных в анализ были фазы испытаний II и не были адекватной мощности для определения различий выживаемости или используемый RR в качестве первичной конечной точки. В-четвертых включение испытаний различного этнического происхождения могли бы привести к потенциально смешанных или даже лучшие результаты. Пять испытаний включали пациентов восточных стран, и они представили самый высокий средний OS среди всех включенных исследований, вероятно, потому, что азиатские пациенты имеют лучший прогноз, и получить наибольшую выгоду от оральных fluropyrimidines (например S-1). После исключения двух азиатских исследований в области операционных систем и анализа PFS, результаты не изменились. И, наконец, наш анализ не оценивали эффекты лечения в соответствии с HER-2 статуса. На самом деле, добавление трастузумаба к CDDP плюс фторпиримидиновых дублетов было показано, что повышение выживаемости у больных с HER-2-положительной GC [26]. Насколько нам известно, не опубликовано рандомизированное исследование не сравнил химиотерапию с и без CDDP плюс трастузумаб. Тем не менее, данные наблюдательной практики показали, что комбинации без CDDP осуществимы и так активно, как режимы CDDP на основе [27]. В то же время, во всяком случае, меченый признак трастузумаба нуждается в ассоциации с CDDP и 5-ФУ в соответствии с registrative в TOGA суда.
<Р> Наши результаты, предложить в первый раз, что CDDP свободной химиотерапии была более эффективными, чем CDDP на основе химиотерапии почти 3000 больных с IV стадией GC. По нашим данным, тем не менее, мы не можем определить подмножество пациентов, для которых рекомендуется оксалиплатина химиотерапия на основе. Это проявляется как главная слабость этого мета-анализа.
<Р> Недавно фаза III рандомизированное исследование по сравнению оксалиплатин плюс капецитабин с наблюдением в качестве адъювантной терапии после лечебной D2 хирургии GC [28] показали, что оксалиплатин на основе дублет увеличилась PFS (HR, 0,56), в то время как второй линии доцетакселом или СРТ-11, после комбинации фторпиримидиновые и соли платины, имели преимущества ОС. Эти наблюдения, в дополнение к результатам этого мета-анализа, подтверждают, что CDDP не может быть необходимым в GC, по крайней мере, в HER-2 отрицательного значения параметра, где трастузумаб не указана.
<Р> В заключение, мы нашли что CDDP свободной комбинации химиотерапии, содержащие новые активные цитостатики вместо CDDP, значительно увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания ОС, и RR по сравнению с CDDP на основе комбинированной химиотерапии в качестве первой линии терапии метастатического GC.
Рисунок S1.
Подборка публикаций В Отстоявшийся-анализа
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s001
(TIF) Рисунок S2
.
Мета-анализ общей выживаемости
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s002
(TIF) Рисунок S3
.
Мета-анализ выживаемости без прогрессирования заболевания
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s003
(TIF) Рисунок S4
.
Мета-анализ скорости réponse
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s004
(TIF) Рисунок S5
.
Воронка сюжет для смещения издания
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s005
(TIF)
таблице S1.
Характеристики включенных в обзор испытаний
DOI: 10.1371. /journal.pone.0083022.s006
(DOC)
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s007
(DOC)
Микробиом влагалища может влиять на эффективность профилактической терапии ВИЧ.
Использование FLUOstar Omega для изучения новых кишечных бактерий, которые могут влиять на наше здоровье
У женщин больше шансов заболеть длительным COVID?
Ингибиторы GSK-3 перспективны при лечении коронавирусных инфекций
Некоторые виды бактерий могут увеличить риск заражения ВИЧ у женщин,
Ученые разрабатывают подход к вакцинации от воспаления кишечника
Молочнокислые бактерии и кишечные бактерии способствуют пользе ржи для здоровья,
исследование показывает Рожь имеет множество преимуществ для здоровья. Новое исследование Университета Восточной Финляндии показывает, что и молочнокислые бактерии, и кишечные бактерии способствуют по
Как справиться с синдромом раздраженного кишечника
Считается, что синдром раздраженного кишечника (СРК) поражает от 25 до 45 миллионов американцев, в основном женщины в возрасте от позднего подросткового возраста до начала 40-х годов. Состояние предст
PENTAX Medical собирает 125 долларов,
000 для Всемирного фонда исследования рака в рамках кампании МИЛИ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ПЕНТАКС Медикал, ведущий поставщик решений для эндо-визуализации, празднует 100 th годовщина основания Asahi Optical Jo