PLOS ONE: Cisplatin eller inte i avancerad magsäckscancer: en systematisk genomgång och meta-Analysis

Abstrakt

Bakgrund

Cisplatin baserad kemoterapi används ofta för att behandla avancerad magsäckscancer (GC) . Även om det leder till ökad total överlevnad (OS) när de tillsätts till enskilda medel eller kemoterapi dubletter, är toxiciteten också generellt ökat. Syftet med denna metaanalys studie var att jämföra effektiviteten hos fchemotherapy med och utan cisplatin hos patienter med avancerad GC.

Metoder

Randomiserade studier som jämförde förstahandscisplatinbaserad kemoterapi med regimer där cisplatin ersattes av andra medel identifierades genom elektroniska sökningar i PubMed, EMBASE, Web of Science och Cochrane Central Register över kontrollerade studier. Meta-analys utfördes med hjälp av en fast eller slumpmässiga effekter modell. OS redovisas som en hazard ratio (HR) och en 95% konfidensintervall (CI), var det primära effektmåttet.

Resultat

Fjorton studier (5 fas III och 9 fas II) , inklusive 2.981 patienter, identifierades. Sammantaget kemoterapi utan cisplatin förbättrats avsevärt OS (HR, 0,79; 95% CI, 0,68-0,92; p
= 0,003), progressionsfri överlevnad (PFS) (HR, 0,77; 95% CI, 0,66 -0,90; p
= 0,001), och svarsfrekvens (RR) (OR, 1,25; p
= 0,004) jämfört med cisplatin-innehållande regimer. En subgruppsanalys enligt histologi, var platsen för primärtumör och omfattningen av sjukdomen inte är möjligt på grund av brist på data.

Slutsatser

Jämfört med cisplatinbaserade dubletter och tripletter, kombinationer där cisplatin ersattes av nya läkemedel förbättrade resultatet och RRs i randomiserade studier för avancerad GC och därför bör starkt övervägas vid metastaserad. En begränsning av denna metaanalys är att vi inte kan identifiera en undergrupp av patienter (enligt histologi, platsen för primärtumör eller bördan av metastaserad sjukdom) som kan dra större nytta av cisplatin fria kemoterapi

Citation.: Petrelli F, Zaniboni A, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Sgroi G, et al. (2013) Cisplatin eller inte i avancerad magsäckscancer: en systematisk genomgång och meta-analys. PLoS ONE 8 (12): e83022. doi: 10.1371 /journal.pone.0083022

Redaktör: John Souglakos, University General Hospital i Heraklion och Laboratory of Tumör Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Grekland

Mottagna: September 5, 2013; Accepteras: 6 november 2013, Publicerad: 27 december 2013

Copyright: © 2013 Petrelli et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Dessa författare har inget stöd eller finansiering för att rapportera

konkurrerande intressen:.. författarna har deklarerat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Palliativ kemoterapi, som vanligtvis är 5-fluorouracil ( 5-FU) baserad, är den viktigaste behandlingen för avancerad (metastaserad eller inoperabel) magcancer (GC); Det har visat sig öka medianöverlevnaden (OS) från 4,3 till 11 månader jämfört med bästa understödjande behandling [1]. Doublet och triplett kombinationer (5-FU och cisplatin [CDDP] baserad) har resulterat i mer blygsamma ökningar i mediantiden till progression (TTP) och OS (ca 2 och 1,5 månader, respektive), men de har ökad toxicitet jämfört med singel medel. Tillsatsen av CDDP till 5-FU /antracyklin dubbresulterade i en signifikant ökning i OS jämfört med 5-FU /ensam antracyklin (hazard ratio [HR], 0,82; 95% konfidensintervall [CI], 0,73 till 0,92) [1 ]. Nyligen har en individuell patientdata metaanalys av 22 studier som utförts av Global Advanced /Adjuvant magtumör Research International Collaboration (GASTRIC) Group. De fann att tillsatsen av varje ny kemoterapeutiskt medel till en standardkontrollregim medfört små förbättringar i OS och progressionsfri överlevnad (PFS) [2]. I synnerhet, en analys av 2.337 patienter från 8 prövningar med platinamedel visade att dessa medel ökat betydligt PFS (HR, 0,88; 95% CI, 0,81-0,96) men inte OS (HR, 0,96; 95% CI, 0,88-1,05) . Liknande resultat observerades i försök med irinotekan (CPT-11), medan docetaxel- och antracyklin-baserade regimer inte förbättra antingen PFS eller OS jämfört med kontrollgrupperna.

En metaanalys av tre randomiserade studier visade att oxaliplatin, en platinabaserad analog CDDP, var associerad med bättre OS och reducerade neutropeni och tromboemboliska händelser jämfört med CDDP-innehållande regimer [3]. Dessutom en uppdaterad metaanalys av CPT-11-baserade randomiserade studier funnit att CPT-11-innehållande regimer förbättrats avsevärt utfall jämfört med kontrollgrupperna [4].

En del av mag metaanalysen ingår jämförelser av kontrollregimer med de där ett läkemedel ersattes av en experimentell agent. Nio studier ingick, med nya medel som visar en övergripande HR för död på 0,85 jämfört med standardmedel. Av dessa studier är emellertid endast ett jämförde en CDDP-baserad behandling med samma regim som innehåller en modern agent. Denna studie fann att den moderna medlet inte signifikant förbättra OS eller TTP [5].

REAL-2-studien [6] visade likvärdighet av CDDP och oxaliplatin armar, liksom den potentiella vaskulära toxicitet CDDP [7]; Detta ledde till bildandet av hypotesen att ersättandet av CDDP med en modern läkemedel i en dubblett (eller triplett) kombination skulle resultera i liknande effektresultat och minskad toxicitet. I REAL-2 studien oxaliplatin armar (EOF och EOX) visade sig inte vara sämre än de CDDP armarna (ECF och ECX), med den förstnämnda visar en lägre förhöjda kreatininnivåer och tromboemboliska händelser (7,6% jämfört med 15,1 %). Bland de moderna medel taxaner (t ex docetaxel), oral fluoropyrimidin capecitabin, och S-1 behöll signifikant aktivitet hos patienter med metastaserande GC [8] - [10].

Vi har därför genomfört en systematisk översyn och meta-analys av randomiserade fas II och III behandlingsförsök som jämförde effekten av två- och tre-läkemedelsbehandlingar innehållande CDDP (styrarmar) med samma regimer där moderna medlen ersätta CDDP (experimentella armar) hos patienter med avancerad GC.

Metoder

sökstrategi och studie urvalskriterier

Försök identifierades genom elektronisk sökning av Cochrane kontrollerade studier Registret, PubMed, Web of Science, och EMBASE. Dessutom sökte vi manuellt referenslistor och konferens av American Society of Clinical Oncology (utan datum begränsningar). Sökstrategi innehöll följande villkor: "cisplatin" i kombination med "magen tumör", "magcancer", "magcancer", "gastro-matstrupscancer", "gastro-esofageal cancer", "oesophago-magcancer", och "oesophago-magsäckscancer" och "metastaserande", "avancerad", "inoperabel", "återkommande", "steg IV", "återfall". Endast publikationer som skrevs på engelska och att berörda människor ansågs. De tidsgränser sökningarna var från start till 16 februari 2013. Abstracts stora cancer konferenser ingick om uppgifterna presenteras på åtminstone en av ändpunkterna. Studier valdes om de randomiserad kontrollerad fas II till III-studier; om de ingår patienter med histologiskt bekräftad, avancerad, återkommande eller metastaserande adenokarcinom i magen eller gastro-esofageal korsning; och om de jämförs (första linjens) kemoterapi med åtminstone två eller tre medel, inklusive CDDP, med kemoterapi som ingår samma antal cytotoxiska medel och ett modernt agent (t.ex. en taxan, CPT-11, oral fluoropyrimidin eller oxaliplatin ) i stället för CDDP.

Försök inklusive i matstrupen eller övre patienter mag-tarmcancer inkluderades om tillräcklig information fanns tillgänglig för undergruppen av patienter med GC. Prövningar som innehåller riktade terapier, intraperitoneal kemoterapi eller strålbehandling uteslöts.

Studie val, datautvinning, och inmatning av data utfördes av två författare självständigt (FP och AC). Skillnader löstes med konsensus med en tredje författare (SB) Review

Följande information extraherades från varje artikel. 1) grundläggande information, inklusive journal, utgivningsår, och författarnamn; 2) demografiska egenskaper hos de patienter, inklusive medianålder och könsfördelning; 3) studieinformation, inklusive provstorleken, studiedesign och studieslutpunkter; 4) behandlingsinformation (inklusive behandlingsregimer); och 5) utfall, inklusive median OS och median PFS (eller TTP).

Statistisk analys

OS var det primära effektmåttet, och PFS (eller TTP) och svarsfrekvensen (RR) var de sekundära effektmåtten. HRs och 95% KI uppskattades direkt eller indirekt från de rapporterade uppgifterna. När HR och 95% CI inte rapporterades i en publikation, var de beräknas från andra tillgängliga data (Kaplan-Meier kurvor eller antal händelser) [11] - [13]. Kvaliteten på de publikationer som ingår i det primära resultatanalys utvärderades med hjälp av jadadskalan.

Ett fast effekter eller slumpmässiga effekter (vägd med inverterad varians) modell och metod Mantel-Haenszel (MH) användes för att kombinera och väga de enskilda studierna. Cochran Q testet, med en i förväg definierad betydelse tröskelvärde på 0,1, användes för att bedöma den statistiska heterogeniteten bland studierna. Antagandet om homogenitet ansågs ogiltig för p
värden mindre än 0,1; i detta fall var sammanfattande uppskattningar rapporterats från de slumpmässiga effektmodeller. Källor heterogenitet bestämdes genom grupp stratifiering analys baserad på studie egenskaper som etnicitet, typ av studie (fas II eller fas III), och kemoterapi (CDDP mot oxaliplatin, CDDP kontra inte oxaliplatin CDDP mot CPT-11, och CDDP kontra taxaner).

Slutligen har potentiella publicerings fördomar utvärderas med hjälp av tratt tomter för OS analys, som användes för att bedöma den relativa symmetri av den individuella studie uppskattningar runt övergripande uppskattning baserad på Begg s och Egger tester. En tvåsidiga p
värde mindre än 0,05 utan justering för mångfald ansågs statistiskt signifikant. Ledigheten-en-out procedur genomfördes också för primär endpoint analys. Den "felsäkra N
", som definieras som antalet extra "negativa" studier (studier där interventionseffekten var noll) som krävs för att öka p
värde för metaanalys till över 0,05, beräknades. En två-tailed p-värde av mindre än 0,05 ansågs statistiskt signifikant. Resultat av metaanalysen rapporterades som klassiska skogs tomter (för OS och för PFS eller TTP) katalog

Alla statistiska analyser genomfördes med översynen chef 5,1 (Review manager (RevMan) version 5.1, Köpenhamn. Den Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2008) och omfattande metaanalys (version 2.2.064;. 27 jul 2011) katalog

Resultat

Våra elektroniska sökningar avslöjade 2,514 referenser. Efter exklusive dubbla publikationer och irrelevanta prövningar förblev 22 referenser för ytterligare utvärdering. Slutligen har 14 publikationer som ingår i granskningen [5] - [6];; 9 som var rapporter från kliniska prövningar i fulltext publikationer och fem av dem var bokkapitel (tabell S1). Fem av de ingående studierna var fas III, och 9 var fas II. Alla 14 studier ingår åtminstone en CDDP-baserade kontrollgruppen. De experimentella vapen ingår oxaliplatin i 5 studier, taxaner i tre, CPT-11 i tre, karboplatin /taxan i en S-1 i en, och 5-FU i en som en ersättning för CDDP. Styr armarna CDDP /fluoropyrimidin baserad (med en även innefattar en antracyklin) i 11 av studierna, CDDP /taxan med säte i två, och CDDP /CPT-11 baserat på 1. En studie hade en 4-armsdesign, en hade en 3-armsdesign, och 12 hade en två-armad design. Tolv studier jämfördes kemoterapi dubletter, och 2 jämfört kemoterapi trillingar. Det totala antalet patienter som randomiserats i dessa försök var 2981, med 1501 som tar emot CDDP-innehållande kemoterapi och 1480 ta emot icke-CDDP-innehållande kemoterapi. En gemål schema för stegvis identifiering av stödberättigade studier är detaljerad i fig. S1

Primärt effektmått. OS

Nio av de 14 studier [5-6]; rapporterade OS data i form av HRs eller dessa förhållanden beräknades från publicerade data. Framför allt var data för dator HRs utvinns ur Kaplan-Meier kurvor i tre studier [17-18], och från antalet händelser i varje arm och p
värde (en slumpförhållande på 12:59 ) i en studie [16]

med hjälp av en slumpeffekter modell, fann vi att det hela taget CDDP-fri kemoterapi betydligt förbättrad OS jämfört med CDDP-innehållande kemoterapi (HR, 0,79;. 95% CI, 0.68- 0,92; p
= 0,003; Fig. S2) med måttlig heterogenitet bland studierna (i ^{2 = 50%, p
= 0,04). Resultaten var oförändrad efter ledigheten-en-out procedur}

Sekundära effektmått. PFS och RR

Nio studier [5-6]; rapporterade timmar för PFS eller lämnat uppgifter som gjorde den höga representanten och PFS beräknas, med tre av dessa studier rapporterar TTP istället för PFS. Sammantaget CDDP-fri kemoterapi betydligt bättre PFS jämfört med CDDP-innehållande kemoterapi med den slumpvisa effekter modellen (HR, 0,77; 95% CI, 0,66 till 0,90; p
= 0,001; Fig. S3), och där var måttlig heterogenitet bland studierna (i ^{2 = 48%, p
= 0,05) katalog}

Alla 14 studier [5] - [6]. rapporterade RR data med de poolade resultat med hjälp av en fast effekter modell som visar att CDDP fria kemoterapi förbättrade RR avsevärt jämfört med CDDP-innehållande kemoterapi (OR, 1,25; 95% CI, 1,07-1,45; p
= 0,004 Fig. S4). Det var låg heterogenitet bland försöken (I ^{2 = 16%, p
= 0,28).}

Subgruppsanalys

Försök i östra och västra länder gav liknande GC och utfall. Jämfört med fas III-studier, fas II studier visade bättre RR (eller 1,46 jämfört med 1,19), OS (HR, 0,65 mot 0,93) och PFS (HR, 0,68 mot 0,89). När agenterna ersätta CDDP jämfördes, CPT-11, oxaliplatin och taxaner gav liknande yttersta randområdena för RR (1,26, 1,17 och 1,64, respektive), och CPT-11 och oxaliplatin gav liknande timmar för OS (0,79 och 0,83, respektive) och PFS (0,71 och 0,89, respektive); endast en taxan försöket rapporterat OS och PFS; hence, inte formella analyser var möjliga. Efter uteslutning av de tre oxaliplatinlösningar försöken förblev betydande förmån för experimentella platina fria studier (HR 0.77 HRS för OS och PFS; p
= 0,001 och HR 0,74; p
= 0,0002). För RR var OR 1,45 ( p
= 0,007).

publikationsbias

En tratt tomt och både Begg s och Egger tester genomfördes för att bedöma publikationen partiskhet av de utvalda studierna. Formerna av tratten tomter visade inga tecken på uppenbar asymmetri ( p
= 0,348 för OS, Fig. S5). Resultaten från Egger test var inte signifikant ( p
= 0,083). Använda trim-och-fyllning metod för att redogöra för de asymmetriska studier i tratten tomten hade ingen effekt på HR för OS. Den felsäkra N
var 33, vilket tyder på att det var nödvändigt att lokalisera och inkluderar 33 'null "studier för kombinerade tvåsidiga p
värde överstiger 0.050.

Diskussion

Denna meta-analys är, såvitt vi vet, den första att jämföra kemoterapi med och utan CDDP. Resultaten visar att ersätta CDDP med oxaliplatin, CPT-11, eller en taxan signifikant ökar OS och PFS; Det ökar också RR med 25%. I synnerhet har CDDP fria regimer visat sig minska risken för progression och död med 23% och 21%, respektive. Resultaten var identiska för oxaliplatin fria studier bland de experimentella vapen. Därför denna metaanalys, som analyserat fem fas III-studier och nio fas II-studier, alla utom fem av som publicerades som fulltext, bekräftar uppfattningen att införandet av moderna medel annat än CDDP till någon kemoterapi för GC minskar avsevärt risken för dödsfall i jämförelse med CDDP-baserad kemoterapi. Vår analys jämfört någon två- och tre-läkemedel regim som ingår CDDP med någon regim som innehåller samma antal agenter där CDDP ersattes av oxaliplatin, CPT-11, eller en taxan. Det är den första analysen i sitt slag. I motsats, mag- metaanalys [2] ingår endast tre av våra 14 försök. Av de 8 studier i magsäckens analys som inkluderade CDDP behandling, 4 jämfört CDDP-baserad kombinationskemoterapi med suboptimal 5-FU ensamt eller äldre regimer (FAM eller ELF). Våra resultat visade att fluoropyrimidin /oxaliplatin eller CPT-11 kombinationer eller en taxan-baserad behandling faktiskt kan anses vara standardbehandling för patienter med avancerad mag-esofagus adenokarcinom.

Vår metaanalys har inkluderat alla randomiserade fas II och III-studier, publiceras eller inte, innehållande moderna läkemedel med aktivitet i GC och har jämfört regimer med samma antal agenter (åtminstone dubbletter eller tripletter). Vi har funnit att behandlingsresultaten är i allmänhet förbättras genom substitution av moderna medel såsom oxaliplatin för CDDP och genom tillsats av CPT-11 till etablerade kurer. En metaanalys av tre försök jämför CDDP- med oxaliplatininnehållande regimer visade att oxaliplatin förbättrats avsevärt PFS (HR, 0,88; p
= 0,02) och OS (HR, 0,88; p
= 0,04) [3]. En metaanalys av 10 studier av CPT-11 i Asien [4] visade också att tillsatsen av CPT-11 till kemoterapi förbättrade både PFS och OS med likartade frekvenser av hematologiska och icke-hematologiska biverkningar förutom trötthet.

njur- och gastrointestinala toxicitet av CDDP och associationen av detta medel med potentiella livshotande vaskulära toxicitet (t.ex. [7] venös tromboembolism), tyder på att dess nuvarande roll vid behandling av avancerad GC bör omprövas. Avancerad GC är en dödlig sjukdom och behandling med experimentella regimer ökar OS överlevnad med endast ca 3 till 4 veckor jämfört med standardregimer [2].

Om vi ​​betraktar den höga aktiviteten hos orala medel (capecitabin och S- 1) och administrering av medel, såsom oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, och irinotekan, vars infusions varaktighet och möjligen oroande toxiciteter kunde reduceras, med användning av cisplatin fria regimer för att behandla denna sjukdom kan vara mer praktiskt och genomförbart för patienterna. Dessutom CDDP-fri kemoterapi möjligen skulle kunna erbjudas till både cisplatin-fit och -unfit patienter (t ex de med dålig njurfunktion, är äldre eller har dålig allmäntillstånd eller de som inte tål tvingas hydrering).

Men gör vår analys har vissa begränsningar. För det första är det en metaanalys av publicerade studier, med timmar för OS och PFS härledda (eller beräknad) direkt från publikationer eller abstracts. Således analyserar formella undergrupp, inklusive justering för baslinjen faktorer såsom kön, histologi, platsen för primär sjukdom, eller omfattningen av metastaser, några av rums försöken var inte möjligt. En annan känslighet för citotoxic läkemedel har nyligen föreslagits för intestinala och proximala subtyper av GC [Bittoni et al. i press] men ännu inte prospektivt validerad. I försöken inneslutna i denna metaanalys var ingen analys möjlig enligt histologiska subtyper och platser av metastaserad sjukdom på grund av brist på data. I försök publicerade i fulltext andra kunde klara skillnader mellan regimer inte fastställas, även om liknande OS och PFS resultaten beräknades för oxaliplatin (främst FOLFOX regimen) och CPT-11 (huvudsakligen CPT-11 i kombination med fluoropyrimidiner). Med undantag för RR, kan resultaten inte analyseras i taxan prövningar på grund av brist på data. För det tredje, två tredjedelar av de studier som ingår i vår analys var fas II-studier och var inte tillräckligt drivs för att bestämma en överlevnadsskillnad eller användas RR som det primära effektmåttet. Fjärde införandet av försök med olika etnicitet kan ha lett till potentiellt blandade eller till och med bättre resultat. Fem studier omfattade patienter med östeuropeiska länder, och de presenterade högsta median OS bland alla ingående studier, förmodligen eftersom asiatiska patienter har en bättre prognos, och dra största möjliga nytta av orala fluropyrimidines (t.ex. S-1). Efter uteslutning av två asiatiska studier i OS och PFS-analysen, har resultaten inte ändras. Slutligen gjorde vår analys inte utvärdera effekterna av behandling enligt HER-2 status. I själva verket var tillsats av trastuzumab till CDDP plus fluoropyrimidin dubletter visat sig öka överlevnaden hos patienter med HER-2-positiv GC [26]. Såvitt vi vet har inga publicerade randomiserad studie jämfört kemoterapi med och utan CDDP plus trastuzumab. Dock har data från observations praktiken visat sig att kombinationer utan CDDP är genomförbara och lika aktiva som CDDP-baserade regimer [27]. Under tiden, i alla fall, den märkta uppgift om trastuzumab behöver föreningen med CDDP och 5-FU enligt den registrative TOGA rättegång.

Våra resultat föreslår för första gången att CDDP fria kemoterapi var mer effektiv än CDDP-baserad kemoterapi i nästan 3000 patienter med stadium IV GC. Enligt våra uppgifter, men vi kan inte identifiera en undergrupp av patienter för vilka oxaliplatinbaserad kemoterapi rekommenderas. Detta framstår som den största svagheten i denna metaanalys.

En nyligen genomförd fas III randomiserad studie som jämför oxaliplatin plus capecitabin med observation som en adjuvant behandling efter botande D2 operation av GC [28] visade att en oxaliplatinbaserad dubb ökat PFS (HR, 0,56), medan andrahands docetaxel eller CPT-11, efter kombinationer av fluoropyrimidin och platinasalt hade OS fördelar. Dessa observationer, förutom resultaten av denna metaanalys bekräftar att CDDP inte kan vara nödvändigt i GC, åtminstone i HER-2 negativa inställning, där trastuzumab inte anges.

Sammanfattningsvis fann vi att CDDP-fri kombination kemoterapi, som innehåller nya aktiva cytotoxiska medel i stället för CDDP, förbättrar avsevärt OS, PFS, och RR jämfört med CDDP-baserad kombinationskemoterapi som första linjens behandling av metastaserad GC.

Bakgrundsinformation
Figur S1.
Val av publikationer Ingår i Pooled-analys
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s001
(TIF) Review figur S2.
Meta-analys av total överlevnad
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s002
(TIF) Review Figur S3.
Meta-analys av progressionsfri överlevnad
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s003
(TIF) Review Figur S4.
Meta-analys av respons hastighet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s004
(TIF) Review Figur S5.
Tratt tomt för publikationsbias
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s005
(TIF) Review tabell S1.
Kännetecken för inkluderade studier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s006
(DOC) Review checklista S1.
PRISMA checklista
doi:. 10,1371 /journal.pone.0083022.s007
(DOC) Review

• PLOS ONE: Fysisk aktivitet och risker i matstrupen och Gastric Cancer: en metaanalys
• PLOS ONE: IGFBP3, en transkriptions mål av homeobox D10, är ​​korrelerad med prognosen för magcancer