Финансирование:. Эта работа при поддержке грантов от Национального фонда естественных наук ключевой программы (№ 30830055), Министерство здравоохранения, Китай (№ 200802094), Министерство образования (№ 20090073110077) в Fang JY, и Фонд инноваций Доктор из Shanghai Jiao Tong-школы медицины университета (№ BXJ201219) Ван JL. Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> Несмотря на недавнее уменьшение заболеваемости раком желудка (GC) [1], она остается причиной тяжелой заболеваемости и смертности во всем мире, особенно в Восточной Азии. В общей сложности один миллион новых случаев GC произошел в 2008 году, с 738,000 случаев смерти [2]. Это составляет 8% от общего числа случаев рака и 10% от общего числа смертей. Хотя эндоскопия может обнаружить ранние стадии GC, в большинстве случаев все еще диагностируются на продвинутой стадии, что приводит к неблагоприятным прогнозом [3]. Уровень 5-летней выживаемости для случаев GC со стадией II диапазонов от 30% до 50%, но падает от 10% до 25% для пациентов со стадией III заболевания [4]. Хотя эндоскопические методы быстро развиваются, их значение для раннего обнаружения GC ограничено из-за отсутствия чувствительности, высокой стоимости и неудобства. Новые диагностические и прогностические биомаркеры для GC поэтому срочно требуется.
<Р> MicroRNAs (микроРНК) короткие некодирующие молекулы РНК из 19-25 нт. Они регулируют экспрессию генов на пост-трансляционной уровне, направляя РНК-индуцированного глушителей комплекса с микроРНК сайтов-мишеней в нетранслируемой области 3'-мРНК, что приводит к деградации мРНК или ингибирования трансляции [5]. Предыдущие исследования показали, что многие микроРНК аберрантно выражены во многих видах рака, и экспрессия микроРНК профилирование показал определенные микроРНК, которые будут связаны с развитием опухоли, прогрессии и ответа на терапию. Поэтому они являются хорошими кандидатами для использования в качестве диагностических, прогностических и прогностические биомаркеры [6].
<Р> Несколько исследований было проведено для поиска биомаркеров путем определения дифференциальной экспрессии микроРНК между образцами GC ткани и соответствующей неопухолевой желудка ткань из того же самого пациента [7] - [14]. Эти исследования привели к идентификации сотен дифференцированно выраженных микроРНК. Тем не менее, многие из них, вероятно, будут ложных срабатываний, и только небольшая часть может быть использована в качестве диагностических или прогностических биомаркеров. Логический подход отличить важные микроРНК от большого количества списков кандидатов микроРНК является поиск пересечения микроРНК, определенных в нескольких независимых исследованиях [15]. Хотя этот метод стал более популярным [15], [16], [17], не опубликованное исследование не выявило пересечения GC связанных с микроРНК на основе большого количества микроРНК экспрессии профилирование исследований.
<Р> Мы провели этот систематический обзор для выявления наиболее важных дифференциально выраженных микроРНК, которые были последовательно сообщили в серии независимых экспрессии микроРНК профилирующих исследований у пациентов с GC. Более того, мы дополнительно подтверждена некоторые из микроРНК, которые были наиболее вверх или подавляются с помощью ПЦР в реальном времени в 32 пар GC и совпадающим соседних образцов неопухолевой ткани.
Этика Заявление
<р> исследование было одобрено этическим комитетом Шанхайский школы медицины университета, и письменное информированное согласие было получено от всех пациентов на момент начала исследования.
Стратегия поиска
<р> Потенциальные исследования, опубликованные на английском языке были собраны из Medline, используя следующие ключевые слова: "микроРНК" или "микроРНК" или "MIR", "желудочный" ИЛИ "желудок", "профилирование" ИЛИ "микрочипов". Списки ссылок обзорных статей и оригинальных статей были найдены вручную для дополнительных публикаций.
Рейтинг
<р> Каждый включено профилирование исследование [7] - [14] представил перечень дифференциально выраженных микроРНК (таблица S1). Гриффит и Чан разработал метод для ранжирования потенциальных молекулярных биомаркеров для групп сравнения [16], [17], который был использован для микроРНК профилирование исследований. Например, Ма и др. [15] были выявлены пересечения колоректального микроРНК, связанных с раком на основе большого количества микроРНК профилирующих исследований. Таким образом, критерии для литературы, включенных в этот текущий систематический обзор были основаны на тех, кто в своих докладах [15]. МикроРНК были отнесены к критериям в следующем порядке важности: (I) микроРНК последовательно сообщали, как дифференцированно выражается в последовательном направлении изменения; (Б) частота микроРНК сообщалось в исследованиях микрочипов; (III) общий размер выборки для каждой последовательной сообщил микроРНК.
Результаты
Выбор литературы и изучить характеристики
<р> В общей сложности 104 исследований были ищется в Pubmed с помощью нашего поиска стратегия, 73 из которых были исключены после скрининга названия и тезисов. 23 исследований были исключены после прочтения полного текста. Только восемь исследований были окончательно включены в систематический обзор. Подробный выбор исследование было показано на рисунке 1. Подробные характеристики каждого исследования приведены в таблице 1.
Выраженные микроРНК Дифференциально
<р> В общей сложности 223 дифференцированно выраженных микроРНК были зарегистрированы в восьми микрочипов исследования (Дифференциально выразил микроРНК в каждом исследовании были подробно изложены в таблице S1); 124 были в GC усиливает свою активность, и 99 были подавляются. Среди 223 дифференцированно выраженных микроРНК, 48 были зарегистрированы по меньшей мере в двух исследованиях; 39 (81,3%) имели постоянное направление и девять (18,7%) имели противоречивый направление измененной экспрессии. Среди первых 39, 20 были в GC усиливает свою активность, и 19 были подавляются. Три из этих микроРНК сообщалось в пяти исследованиях микрочипов (MIR-21, микроРНК-106b и микроРНК-378), четыре были представлены в четырех исследованиях (MIR-17, микроРНК-18а, микроРНК-20а и микроРНК-638), и семь были представлены в трех исследованиях (MIR-19a, микроРНК-20b, микроРНК-25, микроРНК-30d, микроРНК-923, MIR-375, и микроРНК-148а). Их хромосомные места, предварительно микроРНК длины, зрелые последовательности и потенциальные мишени приведены в таблицах 2-4.
Обсуждение
<р> микроРНК исследования микрочипов обеспечивают объемы информации, но общим недостатком является отсутствие согласованности между различными исследованиями. Согласно отчетам Гриффит и др. и Чан и др. [16], [17], логическое решение этой проблемы было бы определить согласованность между различными исследованиями использовали различные платформы микрочипов. Несколько систематических обзоров [15] - [17] использовали этот метод для определения дифференциально выраженных генов или миРНК в различных болезненных состояниях. Применяя подобный метод, мы обнаружили, что в общей сложности 48 дифференцированно выраженных микроРНК было зарегистрировано по меньшей мере двух независимых исследований среди восьми GC микроРНК профилирующих исследований [7] - [14]. Среди них было зарегистрировано 39 микроРНК, которые будут изменены в согласованном направлении, в то время как результаты для девяти были противоречивы. Среди 39 микроРНК, которые имели последовательные изменения, 20 микроРНК последовательно усиливается в GC по сравнению с доброкачественное желудочной ткани, и 19 последовательно подавляются в GC. Мы определили пять микроРНК, которые были наиболее последовательно активируемых (MIR-21, микроРНК-106а, MIR-17, микроРНК-18а и микроРНК-20а) и два наиболее последовательно подавляются (MIR-378 и MIR-638), по меньшей мере, четыре профилирование исследования. Затем мы санкционировал эти результаты, используя ПЦР в реальном времени, которая также поддержала выводы этого систематического обзора. Мы также определили, что экспрессия этих микроРНК коррелировало с клинико-патологическими особенностями ГК, которые предположили, что эти микроРНК могут быть использованы в качестве биомаркеров для GC.
<Р> Одним из наиболее последовательно сообщили микроРНК в повышающей регуляции нашего систематического обзора был MIR -21, которая изменила выражение и онкогенного активности в различных злокачественных опухолей человека. Кюи и др. [18] показали, что экспрессия микроРНК-21 была значительно выше в GC ткани по сравнению с нормальной тканью. Выражение MIR-21 также было установлено выше у пациентов с GC с метастазов в лимфатических узлах, чем без, а также значительно коррелирует с типом гистологического опухоли и pTNM стадии [19], которая была подтверждена в нашем исследовании. Кроме того, более высокие уровни экспрессии микроРНК-21 предсказал плохой выживаемости у пациентов с GC [19]. Другие исследования показали, что микроРНК-21 может усиливать пролиферацию опухоли и вторжение в GC путем подавления экспрессии PTEN или Pdcd4 [20], [21]. Кроме того, предыдущие исследования также показали онкогенного активность MIR-21 в колоректального рака [22], рак молочной железы [23] и рака пищевода [24].
<Р> MIR-106b также постоянно сообщали как активируемых микроРНК в GC ткани этим и предыдущие исследования [14], [25]. Высокий уровень экспрессии микроРНК-106b был ранее связан с метастазов в лимфатических узлах [25], [26], и это было подтверждено в нашем исследовании. Ким и др. [27] обнаружили, что микроРНК-106b может осуществлять свою онкогенного активность путем подавления экспрессии p21 в GC. MIR-106b может побудить эпителиально-к-мезенхимальных перехода (EMT) и опухолевой инициируя фенотипа клеток при раке молочной железы с помощью ориентации Smad7 и Six1 и активации TGF-бета сигнализации [28]. Он может также способствовать пролиферации клеток в гепатоцеллюлярной карциномы человека путем downregulating экспрессию APC [29].
<Р> MIR-17 имеет известный онкогенных в организме человека, и было обнаружено, что в повышающей регуляции 77,2% образцов тканей ГХ по сравнению с соседней нормальной ткани желудка. Это способствует прогрессии клеточного цикла и ингибировать апоптоз в GC путем ориентации р21 и p53INP1 (опухоль белок р53-индуцированный ядерный белок 1) [30]. Циркулирующие уровни микроРНК-17 повышен у больных ГЦ, а концентрация микроРНК-17 в значительной степени связано со стадией TNM и степени GC [31]. Тем не менее, наше исследование показало, что экспрессия микроРНК-17а была выше в случаях GC без метастазов в лимфатических узлах, чем те, с поражением лимфатических узлов, которые могут быть следствием небольшого размера выборки в нашем исследовании. Высокая экспрессия микроРНК-17 в значительной степени коррелирует с плохим результатам выживаемости [31]. Предыдущие исследования также показали, что микроРНК-17 обладает активностью онкогенного в колоректального рака [32], рак молочной железы [33] и рак поджелудочной железы [34].
<Р> MIR-18а было установлено, что в четырех повышающей регуляции исследований в этом систематический обзор, и, как известно, имеют онкогенных в организме человека. Wu и др. [35] показали, что экспрессия микроРНК-18а была значительно повышающей регуляции в GC ткани по сравнению с нормальной желудочной ткани, и может непосредственно целевой PIAS3 (белок-ингибитор активированного датчика сигнала и активатора транскрипции 3) и положительно коррелировал с уровнем сурвивина, Bcl-х и с-Мус. Кроме того, повышающая регуляция микроРНК-18а сообщается в носоглотки [36], рак поджелудочной железы [37], гепатоцеллюлярной карциномы [38] и раком молочной железы [39].
<Р> Мир-20а еще один микроРНК с онкогенными была обнаружена активность, и быть в четырех повышающей регуляции исследований в этой литературе. Было показано, что циркулирующий уровень микроРНК-20а значительно выше у больных ГЦ по сравнению с здоровых людей, и это в значительной степени связано со стадией и степенью опухоли [31], [40]. Наше исследование также показало, что микроРНК-20а был значительно повышен в тканях GC и был значительно связан с метастазов в лимфатических узлах. Кроме того, повышающая регуляция микроРНК-20а ранее был обнаружен в рак шейки матки, рак простаты и рак яичников, и эта микроРНК может способствовать пролиферации клеток или нашествие этих видов рака [41] - [43].
<Р> наиболее последовательно подавляются микроРНК в систематический обзор был микроРНК-378, который был найден, чтобы быть подавлена в пяти исследованиях. MIR-378 было продемонстрировано, чтобы иметь анти-онкогенного активностью в организме человека [44]. Экзогенный экспрессия микроРНК-378 заметно подавляет пролиферацию клеток GC путем подавления CDK6 и сигнализации VEGF [44]. В нашем исследовании, хотя мы обнаружили, что экспрессия микроРНК-378 была подавлена в дс тканях, никакой связи не было обнаружено между экспрессией микроРНК-378 и клинико-патологическими особенностями GC. Это может быть из-за небольшого размера выборки данного исследования. Также сообщается, что микроРНК-378 значительно подавлена при колоректальном раке, и может играть важную роль в супрессор опухолей этого вида рака [45]. Тем не менее, другие исследования показали, что микроРНК-378 может иметь онкогенного активность в других типах рака [46] - [49]. Таким образом, точная роль микроРНК-378 в канцерогенезе нуждается в дальнейшем выяснены.
<Р> Кроме того, мы также обнаружили, что некоторые из кандидатов, определенных микроРНК в нашем исследовании были идентифицированы как slso сывороточных биомаркеров в различных видов рака. Например, сыворотка микроРНК-21 был значительно повышен в периоперационном сыворотки от аденомы и колоректального рака (КПР), и был независимым прогностическим маркером для CRC [50], [51]; Плазменный микроРНК-106b вместе с микроРНК-20а и микроРНК-221 имеют потенциал в качестве новых биомаркеров для раннего выявления рака желудка [40]; Циркулирующие микроРНК-17 может использоваться в качестве нового неинвазивного биомаркера для рака носоглотки [52], рака желудка [53] и КПР [54]; Сыворотка микроРНК-18а может быть использовано в качестве нового биомаркеров при раке молочной железы [55], колоректального рака [56], печеночно-клеточного рака [57], и рак поджелудочной железы [58]; Циркулирующие MIR-378 может быть использован в качестве биомаркеров в почечно-клеточным раком [59] и раком желудка [60]. Эти исследования еще раз подтвердил важность идентифицировал микроРНК, и может расширить сферу применения этих микроРНК.
<Р> В заключение, наш системный обзор выявил пять активируемых микроРНК (MIR-21, микроРНК-106b, MIR-17, микроРНК-18а и микроРНК-20а) и один подавляются микроРНК (микроРНК-378), которые являются потенциальными новыми биомаркеры для GC. Эти микроРНК, как было показано иметь диагностическое и /или прогностический потенциал для этого вида рака и требуют дальнейшего изучения. Дальнейшие исследования, которые сосредоточены на этих микроРНК поможет определить панель диагностических и прогностических биомаркеров GC с соответствующими уровнями чувствительности и специфичности.
Выражение признательности
<р> Мы благодарим мисс Вэй Фэн-Qu за отличную редакционную работа.
Ограничения COVID-19 привели к 86-процентному снижению числа норовирусных инфекций в США,
Ученые раскрыли загадочный случай синдрома автомобильной пивоварни
Новый метод компьютерного моделирования предсказывает, как микробы кишечника меняются с течением времени
Как укрепить свою иммунную систему для борьбы с коронавирусом
Пересадка кала от одних доноров лучше, чем от других
Миграция влияет на микробиоту кишечника, что, в свою очередь, влияет на здоровье.
Потеря кишечного эпителиального барьера, ответственного за MIS-C, связанный с COVID-19, у детей,
предлагает изучить Хотя коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) у детей встречается относительно редко и обычно протекает в легкой форме, некоторые, как известно, возвращались с редким, но серьезным, и
Ополаскиватель для рта влияет на эффект упражнений
Ученым давно известно, что кровяное давление падает после тренировки, но механизм этого до конца не выяснен. Новое исследование показывает, что бактерии во рту, которые производят нитриты, является кл
Этот пепто, вероятно, не поможет вашей язве
Язвенная болезнь - это язва или поражение, которое развивается в слизистой оболочке пищевода, желудок, или двенадцатиперстная кишка. Не так давно, Предполагалось, что язвы вызваны стрессом или просто