PLoS ONE: The GSTM1 Null Генотип Повышенный риск рака желудка: Мета-анализ на основе 46 исследований

Абстрактный

Фон
<р> глутатион S-трансферазы M1 (GSTM1) представляет собой важный этап II метаболизировать фермента. Нулевой генотип GSTM1 приводит к полной потере активности фермента GSTM1 и многочисленных исследований исследовали взаимосвязь между GSTM1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка.

Методы
<р> Этот мета-анализ был разработан, чтобы исследовать взаимосвязь между GSTM1 нулевым генотипом и восприимчивостью к раку желудка и оценить влияние инфекции Helicobacter Pylori, курение, классификации Лорен и других факторов. были рассчитаны коэффициенты шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ), чтобы оценить силу ассоциации.

Результаты
<р> В общей сложности 46 приемлемых исследований были идентифицировал и проанализированы в данном мета-анализе, в том числе 8138 случаев рака желудка и 13867 контроля. Обобщённые результаты показали, что нулевой генотип GSTM1 было связано со значительно повышенным риском развития рака желудка (OR = 1,217, 95% ДИ: 1.113-1.331, P <югу> гетерогенности < 0,001). Подгруппа анализ показал, что значимая связь наблюдалась только у азиатов (OR = 1.273, 95%: 1.137-1.426, P <югу> гетерогенности = 0,002), но не в кавказцев. Повышенный риск был обнаружен среди хеликобактерной позитивной популяции (OR = 1,928, 95% ДИ: 1.028-3.615, P <югу> гетерогенность = 0,065), в то время как ни одна ассоциация не была обнаружена среди хеликобактерной отрицательное население (OR = 0,969, 95 % ДИ: 0.618-1.521, P <югу> гетерогенность = 0,168). Для получения статуса курения, нулевой генотип GSTM1 повышенный риск развития рака желудка у обоих постоянно курящих и некурящих. Источник управления, размер выборки, расположения опухоли и классификации Лорен не изменял ассоциацию.

Выводы

В этом мета-анализ, основанный на 46 эпидемиологических исследований, мы показываем, что нулевой генотип GSTM1 связано с повышенным риском развития рака желудка среди азиатов, но не среди кавказцев. Антихеликобактерную инфекции, но статус не курить может изменить ассоциацию
<р> Образец цитирования:. Чжао Y, Дэн X, песни G, S Цинь, Лю Z (2013) GSTM1 Null Генотип Повышенный риск рака желудка: Мета -Анализ на основании 46 исследований. PLoS ONE 8 (11): e81403. DOI: 10.1371 /journal.pone.0081403
<р> Редактор: Rupesh Chaturvedi, Университет Вандербильта школа медицины, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 18 августа 2013 года; Принято: 16 октября 2013 года; Опубликовано: 7 ноября 2013
<р> Copyright: © 2013 Чжао и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:.. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> это было хорошо продемонстрировано, что рак желудка является второй ведущей причиной рака, связанных смерти и четвертым самым распространенным злокачественным, на долю которого приходится 9,7% от общего числа случаев смерти от рака во всем мире [1]. В качестве одной из основных проблем общественного здравоохранения, сообщается, что около одного миллиона новых случаев рака желудка были диагностированы в 2008 г. Однако, механизм канцерогенеза желудка до сих пор до конца не изучен. Текущие данные свидетельствуют о том, что, в сочетании с факторами окружающей среды, гены предрасположенности низкой Пенетрантность играют важную роль в развитии рака [2].
<Р> Человеческий глутатион S-трансфераз (GSTs) являются фаза II метаболизировать ферменты, которые решающее значение для защиты от рака путем детоксификации многочисленных потенциально цитотоксических или генотоксические соединений [3]. В соответствии с их аминокислотной последовательности, иммунологической перекрестной реактивности и специфичности субстрата, цитозольных GSTs человека были разделены на семь семей, а именно GST-альфа, мю, PI, Sigma, омега, тета и дзета [4,5]. Глутатион S-трансферазы M1 (GSTM1), принадлежащий к семейству генов GST му, является полиморфным и общее удаление полиморфизма GSTM1 хорошо изучена. Гомозиготная делеция гена GSTM1 приводят к полному отсутствию активности фермента GSTM1. Было сообщено, что удаленный GSTM1 генотипа был в высокий процент населения, а у европейцев около 40-60% [6] и около 50% в азиатов [7].
<Р> Много эпидемиологических исследований изучали ассоциация GSTM1 истощения с риском развития рака желудка и нескольких мета-анализов были выполнены, чтобы внести ясность в этот вопрос [5,8,9]. Самый последний мета-анализ был проведен в 2010 году [1,6], а также несколько других подобных мета-анализов и много исследований с большими размерами выборки были опубликованы [10-12]. Тем не менее, ограниченное число исследований, предыдущие исследования не удалось оценить влияние некоторых важных факторов, таких как хеликобактерной инфекции, хорошо установленным фактором риска развития рака желудка, статуса курения, расположения опухоли, а также размер выборки [5,8].
<р> Таким образом, мы провели обновленный мета-анализ, чтобы всесторонне оценить взаимосвязь между GSTM1 делеционного полиморфизма и риском развития рака желудка и оценить влияние искажающих факторов

материалы и методы

Определение подходящих исследований
<р> Это исследование было проведено и в соответствии с руководящими принципами PRISMA для систематических обзоров и мета-анализов [13] (дополнительная информация: Контрольный список. S1 ПРИЗМА контрольная таблица). Приемлемые исследования случай-контроль были извлечены с помощью функции поиска баз данных и ручного поиска ссылок относительных статей и обзоров. Всесторонний поиск литературы проводился с использованием электронных баз данных PubMed и EMBASE. Для того, чтобы избежать смещения выбора, китайские базы данных, таких как инфраструктура China National Knowledge (CNKI) не был произведен обыск. Следующие медицинские подзаголовки (MeSH) и ключевые слова были использованы во время поиска в базе данных: "глутатион S-трансферазы M1" или "GSTM1", "полиморфизмы, единственный нуклеотид" или "полиморфизм", и "новообразованиями желудка" или "рак желудка". Были также рассмотрены альтернативные варианты написания этих ключевых слов. Там не было никаких ограничений в отношении исследований и последнее исследование было проведено 12 августа 2013 г. Список литературы смежных исследований и обзоров были вручную искали дополнительные исследования.

Критерии включения и исключения
<р> Исследования были выбраны согласно следующим критериям включения: (1) исследования случай-контроль; (2) расследует связь между GSTM1 делеционного полиморфизма и желудочных риск развития рака; (3) с имеющимися данными о распределении генотипов для расчета комбинированных шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ). Исследования без данных о распределении детали генотипа были исключены. Названия и тезисы поиска записей в основном были экранированы и полные текстовые документы были дополнительно получены для подтверждения права. Два составителя обзора (ZY и DX), извлекаемые правомочные исследования независимо друг от друга в соответствии с критериями включения. Разногласия между двумя рецензентами обсуждался с другим рецензентом (SGQ) до достижения консенсуса.

Извлечение данных
<р> Данные приемлемых исследований экстрагировали двумя рецензентами (ZY и DX) независимо друг от друга с пре- разработана форма сбора данных. Следующие данные были собраны: имя первого автора, год издания, страны, где проводилось исследование, этнического происхождения, источником контроля, количества случаев и контроля, частоты генотипа в случаях и контроля, инфекции H.pylori (положительные и отрицательные) , статус курения (никогда не курил и не курит), локализация опухоли (кардиального и не кардии), и классификация Лорен (диффузный и кишечная). Различные этнической спуски были отнесены к категории Азии, Кавказа и Латинской Америки. Для инфекции H. пилори и статус курения, мы собрали данные по первоначальное определение приемлемых исследований и никаких изменений или корректировка не была выполнена. Приемлемые исследования были определены как на базе больниц (HB) и населения на основе (ПБ) в зависимости от источника управления. Два составителя обзора достигли консенсуса по каждому пункту.

Статистический анализ
<р> Сила связи между GSTM1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка измеряли с помощью ОР с 95% ДИ. По оценкам ОШ были достигнуты за счет объединения данных распределения генотипов от каждого соответствующего исследования. A 95% ДИ использовали для статистического критерия значимости и 95% ДИ без 1 за или что указывает на значительное увеличивать или уменьшать риск развития рака. Объединенные ОШ были рассчитаны для сравнения нулевого генотипа по сравнению с настоящим генотипа. Подгруппа анализы были проведены также для изучения влияния искажающих факторов: этнических групп, источники контроля, размера выборки, антихеликобактерную инфекции, статус курения, местоположение и классификация Лорен.
<р> Q тест хи-квадрат на основе был использован для проверки статистической гетерогенности между исследованиями и гетерогенность считалась значимой при р &л; 0,10 [14]. Учитывая значительную гетерогенность и добиться консервативной оценки, случайных эффектов модели (на основе метода DerSimonian-Laird) были использованы для объединения данных из различных исследований [15]. Мета-регрессионный было проведено с целью выявления источника гетерогенности и р &лт; 0,05 считались значимыми [16]
<р> смещения Публикация была обнаружена с воронкой участка Begg и линейного регрессионного теста ЭГГЕР 'и р &л.; 0,05 считается значимым [17]. Чтобы проверить влияние систематической ошибки, отказоустойчивый число при р = 0,05 (Nfs <суб> 0,05) и р = 0,01 (Nfs <суб> 0,01) также был рассчитан [18] .Все статистические анализы были рассчитаны с помощью программного обеспечения STATA ( версия 10.0; StataCorp, College Station, Техас, США). И все значения P были с двух сторон.

Результаты
<р> Подробный процесс отбора исследования было показано на рисунке 1. После всестороннего поиска и жесткий отбор, 46 правомочные исследования были определены [10-12 , 19-61]. Данные Распределение генотипов был доступен для 8138 больных раком желудка и 13867 контроля. Исходные характеристики приемлемых исследований приведены в таблице 1. 28 исследования были проведены в Азии, 16 исследований были в Кавказском и 2 исследования были в Латинской Америке. Примечательно, что 32 из 46 исследований были небольшого размера выборки и только 14 исследования включали более 500 participants.
Author
Year
Country
Ethnicity
Source
Cases
Controls
Case
Control







Null
Present
Null
Present
Kato S1996JapanAsianHB8115130346159Katoh T1996JapanAsianHB13912679605571Alves GM1998PortugalCaucasianHB1488471774440Oda Y1999JapanAsianHB14711291565557Cai L2001ChinaAsianPB959460354351Saadat I2001IranAsianPB4213126165378Setiawan VW a2001ChinaAsianPB1334334039202205Shen J2001ChinaAsianPB1126757141361314Gao CM2002ChinaAsianPB153223956313390Sgambato A2002ItalyCaucasianHB8100535347Wu MS2002ChinaAsianHB356278173183136142Colombo J a2004BrazilLatin AmericaHB10015047536288Roth MJ2004ChinaAsianPB904542466145309Suzuki S2004JapanAsianHB14617787588493Torres MM2004ColombiaLatin AmericaHB469630163660Lai KC2005ChinaAsianHB12312173505566Li H2005ChianAsianHB1026267332636Nan HM2005KoreaAsianHB110220733413090Palli D2005ItalyCaucasianPB1755469085275271Shen J2005ChinaAsianPB1146937141361314Tamer L2005TurkeyCaucasianHB70204403088116Agudo A2006UKCaucasianPB243946122120498434Hong SH2006KoreaAsianHB1082386048134104Lee K2006ChileCaucasianHB73263136056207Martínez C2006SpainCaucasianPB983293354149180Boccia S2007ItalyCaucasianHB1022545943135119Ruzzo A2007ItalyCaucasianHB12614435446151Wideroff L2007USACaucasianPB116209615512187Tripathi S a2008IndiaAsianHB7610031453961Al-Moundhri MS2009OmanCaucasianHB10710742653275Malik MA2009IndiaAsianHB108195644479116Masoudi M2009IranCaucasianPB6713437306074Moy KA2009ChinaAsianPB3079119872415320Piao JM2009KoreaAsianPB221316991225988923776Zendehdel K2009SwedenCaucasianPB1264717054239230Nguyen TV2010VietnamAsianHB5910943167534Palli D2010ItalyCaucasianPB314548166130275271Yadav DS2010IndiaAsianHB1332704984120150Darazy M2011LebaneseCaucasianPB1370671258Luo YP2011ChinaAsianPB12312993507158Yadav D2011IndiaAsianPB b4113011303892Zhang AP2011ChinaAsianPB19441210589194218García-Гонсалеса MA2012SpainCaucasianPB557557284273267290Jing C2012ChinaAsianHB410410240170207203Kim HJ2012KoreaAsianHB102200614112476Malakar M2012IndiaAsianPB102204574597107Table 1. Исходные характеристики подходящих исследований
PB:. популяционном; HB: на базе стационаров; были извлечены только генотип данные здоровых;: а б: источник управления не были описаны и исследование принималось, как PB CSV Загрузить CSV

Общий анализ
<р> Все мета-анализ Результаты представлены в таблице 2. Объединив все 46 подходящих исследований, мы обнаружили, GSTM1 нулевой генотип был связан со значительно повышенным риском развития рака желудка (OR = 1,217, 95% ДИ: 1.113-1.331, P <югу> гетерогенность &л; 0,001; рис 2). Так как существует значительная гетерогенность, мета-регрессия была проведена для выявления источника гетерогенности и результаты свидетельствуют о том, что этнических групп (р &л; 0,001), источник контроля (р &ЛТ; 0,001), и размер выборки (р &л; 0,001) способствовали неоднородности. тест Эггера (р = 0,02) и тест Begg в (р = 0,003) нашли доказательства предвзятости публикации (рисунок 3). Тем не менее, отказоустойчивый номер был большой (Nfs <суб> 0,05 = 1299,9, Nfs <суб> 0,01 = 602,8), который предположил, что предвзятость публикация была слабой и наш результат является твердой.
Сравнение
Нет , Исследований
OR (95% ДИ)
Неоднородность
Overall461.217 (1.113-1.331) * р &л; 0.001Source из ControlHospital-Based241.283 (1.104-1.490) * 0.002Population-Based221.156 ( 1.041-1.284) * 0.041EnthnicityAsian281.273 (1.137-1.426) * 0.002Caucasian161.081 (0.941-1.243) 0.094Latin American21.906 (0.784-4.630) 0.046Sample SizeSmall321.296 (1.125-1.494) * р &л; 0.001Large141. 120 (1.029-1.220) * 0.311Smoking StatusNon-smoker121.777 (1.301-2.426) * р &л; 0.001Ever-smoker111.459 (1.024-2.077) * 0.014H. пилори InfectionPositive31.928 (1.028-3.615) * 0.065Negative40.969 (0.618-1.521) 0.168Location из TumorCardia30.904 (0.648-1.261) 0.338Non-Cardia21.051 (0.831-1.331) 0.394Lauren в ClassificationDiffuse Type51.162 (0.776- 1,741) 0.066Intestinal Type51.524 (0.998-2.327) 0.017Table 2. результаты мета-анализа полиморфизма GSTM1 и желудочных риск развития рака
ОР: отношение шансов, 95% ДИ: 95%. доверительные интервалы; р &л; 0,1 указывает на значительную гетерогенность; * Значимая связь CSV Загрузить CSV

Подгруппа анализ

Ethnicities.
<Р> Подгруппа анализ для этнических групп была проведена и повышенный риск развития рака желудка наблюдалось только в азиатов (OR = 1,273, 95%: 1.137-1.426, P <югу> гетерогенность = 0,002), в то время как не значимая связь не была найдена в кавказцев или латиноамериканцы (рис S1).

Источник управления.
<р> Результаты показали, что источник управления не влияет на результаты и объединенные мы наблюдали значительно повышенный риск развития рака желудка, как в исследованиях, ПБ и HB.

размер выборки.
<р> Как показано в таблице 1, наиболее подходящие исследования о GSTM1 полиморфизма и рака желудка были малогабаритные (менее 500 участников). Среднее число участников для "малых исследований" было 252, а среднее для «больших исследований» был 964. Анализ подгрупп показал, что объединенные результаты не отличались между большими исследованиями и небольших исследований, так как повышенная восприимчивость наблюдалась в обоих суб -группы (таблица 2).

хеликобактерной инфекции.
<р> HP инфекция является хорошо известным фактором риска развития рака желудка и 4 исследований предоставили данные о состоянии инфекции HP и GSTM1 распределения генотипа. Как показано в таблице 2, нулевой генотип GSTM1 было связано с повышенным риском развития рака желудка в HP положительной подгруппы (OR = 1,928, 95% ДИ: 1.028-3.615, p <суб> гетерогенность = 0,065), в то время как нет значимой связи не было найдено в HP отрицательной подгруппы.. (OR = 0,969, 95% ДИ: 0.618-1.521, P <югу> гетерогенность = 0,168)

статус курильщика
<р> Курение является фактором риска различных видов рака, включая рак желудка, и GST семьи также участвует в метаболизме различных канцерогенов в табачном дыме. Как показано в таблице 2, данные о статусе курения и GSTM1 распределения генотипа были доступны в 12 исследованиях. Результаты анализа Подгруппа предположил, что не было никакой разницы желудочного риска рака между постоянно курящих и некурящих, потому что значительно повышенный риск был найден в обеих подгруппах (Рисунок 4).

Расположение и классификация Лорен .
<р> Мы также провели анализ стратифицированных в зависимости от местоположения опухоли (кардии и не-кардии) и классификации Лорен (диффузный и кишечника). Количество исследований, доступных для анализа Подгруппа место было довольно мало (3 исследования), и не наблюдалось никакого существенного ассоциация GSTM1 нулевого генотипа с риском развития рака желудка ни в одной подгруппе (таблица 2). Что касается подгруппам классификации Лорен, мы не обнаружили каких-либо значительных ассоциации для диффузного рака типа или кишечный рак типа.

Обсуждение
<р> Генетические полиморфизмы являются естественные изменения последовательности ДНК и ожидаемая частота около 1% среди здорового населения [62]. Функциональный генетический полиморфизм в области генной регуляции или кодирующие последовательности могут изменить экспрессию генов или функцию. Кроме того, генетический полиморфизм может, в некоторой степени, объяснить между индивидуальные различия и разнообразие, и был недавно рассмотрен в качестве основных генетических элементов, участвующих в развитии рака [63]. ОКП семейства генов, кодирующий фазы II детоксикации ферменты имеют решающее значение для защиты от различного химического канцерогенеза [3]. Фермент GSTM1 отвечает за метаболизм реактивных промежуточных продуктов электрофильного, в том числе, загрязняющих окружающую среду и другие полициклические ароматические углеводороды, которые являются мощными канцерогенными агентами. Таким образом, нарушение функции GSTM1 может привести к серьезному повреждению ДНК и канцерогенеза. Учитывая, что нулевой генотип GSTM1 вызвала полную потерю активности фермента GSTM1, это биологически вероятно, что нулевой генотип GSTM1 может увеличить риск развития рака желудка.
<Р> Так как первое исследование, проведенное в 1991 году Стрэндж и его коллегами [64] в которой сообщалось об ассоциации между нулевым генотипом GSTM1 и повышенным риском развития рака желудка, много эпидемиологических исследований о взаимосвязи между GSTM1 и раком желудка были проведены [23,48,55]. Ограничено число исследований, вывод о GSTM1 нулевого генотипа и рака желудка до сих пор неизвестно, а также влияние некоторых важных факторов, таких как инфекции H. пилори и статуса курения. Так как большое количество исследований были опубликованы [10-12], необходимо выполнить обновление мета-анализ, чтобы оценить связь между GSTM1 и раком желудка и исследовать влияние хеликобактерной инфекции, курение, местоположение и классификации Лорен .
<р> В этом исследовании мы определили 46 подходящих исследований, в том числе 8138 случаев рака желудка и 13867 контроля, которые могли бы обеспечить достаточную мощность статистики. Объединив все доступные данные, мы обнаружили, что нулевой генотип был связан со статистически повышенным риском рака желудка (OR = 1,217, 95% ДИ: 1.113-1.331), что согласуется с предыдущими мета-анализов [8,65]. Расслаивая исследования в соответствии с этнических групп, повышенный риск развития рака желудка наблюдалось только у азиатов и нет значимой связи не было найдено в кавказцев или латиноамериканцы, что также согласуется с предыдущими исследованиями. Этнические различия было общим для генетических исследований ассоциации, которые могут быть обусловлены различными генетического фона и экологических различий. Кроме того, заболеваемость раком желудка весьма разнородна населения Азии, а результаты должны быть объяснены с осторожностью при применении к конкретной области. Следует отметить, что гетерогенность было существенным в этом мета-анализе (таблица 2). Мета-регрессионный анализ показал, что этнических групп (р &л; 0,001), источник контроля (р &ЛТ; 0,001), и размер выборки (р &л; 0,001) были источником гетерогенности. Для источника управления, участники из больницы могут иметь различную генетическую по сравнению с теми, от общего населения. Для достижения острой оценки взаимосвязи между GSTM1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка, будущие исследования должны принимать эти факторы во внимание.
<р> хеликобактер пилори, группа I канцерогеном классифицирован Всемирной организацией здравоохранения, является одним из наиболее важных факторов риска развития рака желудка [66]. При выполнении анализа суб-группы, мы нашли только повышенный риск развития рака желудка в хеликобактерной положительную группу (OR = 1.928, 95% ДИ: 1.028-3.615), в то время не было значимой ассоциации в H. не пилорусов отрицательную группу (OR = 0,969, 95% ДИ: 0.618-1.521). Этот вывод предположил, что хеликобактерной инфекции может изменить ассоциацию между GSTM1 полиморфизмом и предрасположенностью к раку желудка [67-69]. Табачный дым содержит различные канцерогены, такие как N-нитрозамины, полициклическихароматических ароматических углеводородов и гетероциклических аминов, которые требуют детоксикации различными путями, в том числе GSTS. Для оценки влияния курения, мы извлекли данные из 12 подходящих исследований и обнаружили, что курение статус не изменил отношения между GSTM1 нулевым генотипом и риском развития рака желудка. Это можно объяснить тем, что GSTM1 является лишь членом семейства GST и нулевой генотип не будет существенно ухудшать общую активность фермента GST. Для расположения опухоли и классификации Лорен, мы не обнаружили каких-либо значительных ассоциации. Учитывая, что исследования, включенные в этих подгруппах было мало (таблица 2), необходимы дальнейшие исследования.
<Р> По сравнению с предыдущим мета-анализа, мы включили дополнительные исследования и проводили анализ подгрупп, чтобы оценить влияние этнических групп , источник управления, размер выборки, хеликобактерной инфекции, курение, местоположение опухоли, и классификации Лорен. Следует отметить, что мы искали базы данных PubMed и EMBASE, но не инфраструктура China National знаний (CNKI), так как базы данных CNKI на китайском языке, который, как правило, не доступны для не-китайских исследователей. Однако ограничения этого мета-анализа должны быть выделены. Во-первых, тест Egger и тест Begg предположил, доказательства предвзятости публикации. Мы рассчитали отказоустойчивую номер и номер был достаточно большим (Nfs <суб> 0,05 = 1299,9, Nfs <суб> 0,01 = 602,8), чтобы обеспечить доверие к нашим результатам. Во-вторых, разнородность было значительным в данном исследовании. Для достижения точной и консервативной оценки, мы использовали случайных эффектов модели для объединения подходящих исследований и мета-регрессии обнаружили, что этнических групп, источником контроля, и размер выборки были источником гетерогенности. В-третьих, при анализе подгруппы расположения, количество исследований было относительно невелико, и результаты следует интерпретировать с осторожностью.
<Р> Для резюме, в этом мета-анализ, основанный на 46 эпидемиологических исследований, мы покажем, что GSTM1 нулевой генотип ассоциируется с повышенным риском развития рака желудка среди азиатов, но не среди кавказцев. Нулевой генотип повышенную восприимчивость к раку желудка и в постоянно курящих и некурящих, в то время как значимая связь наблюдается только в хеликобактерной положительную популяцию.

Поддержка Информация
Контрольный список S1. .
ПРИЗМА Контрольный список
DOI: 10.1371 /journal.pone.0081403.s001
(DOC) Рисунок
S1.
Подгруппа анализ этнических групп.
DOI: 10.1371 /journal.pone.0081403.s002
(TIF)

• PLoS ONE: общинные, исследование случай-контроль Оценка снижения смертности от рака желудка с помощью эндоскопич…
• PLoS ONE: Отрицательный Node Count Улучшение прогностический Прогнозирование седьмое издание TNM классификации при же…