PLOS ONE: O Risco GSTM1 nulo Genótipo aumentado de câncer gástrico: A Meta-análise com base em 46 estudos

Abstract

Fundo

A glutationa S-transferases M1 (GSTM1) é uma importante enzima que metaboliza fase II. O genótipo nulo de GSTM1 provoca perda total da atividade da enzima GSTM1 e numerosos estudos investigaram a associação entre GSTM1 genótipo nulo eo risco de câncer gástrico.

Métodos

Esta meta-análise foi projetado para investigar a relação entre GSTM1 genótipo nulo e suscetibilidade a câncer gástrico e avaliar a influência da infecção por Helicobacter pylori, o tabagismo, a classificação de Lauren, e outros fatores. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para estimar a força de associação.

Resultados

Um total de 46 estudos elegíveis foram identificados e analisados ​​nesta meta-análise, incluindo 8138 casos de câncer gástrico e 13867 controles. resultados agrupados mostrou que o genótipo GSTM1 nulo foi associado com um aumento significativo do risco de cancro gástrico (Cl OR = 1,217, 95%: 1,113-1,331, P _{heterogeneidade < 0,001). análise de sub-grupo sugeriu que a associação significativa foi observada apenas em asiáticos (OR = 1.273, 95%: 1,137-1,426, P heterogeneidade = 0,002), mas não em caucasianos. O aumento do risco foi encontrado entre H. pylori população positiva (OR IC = 1.928, 95%: 1,028-3,615, P heterogeneidade = 0,065), enquanto não foi encontrada associação entre H. pylori população negativa (OR = 0,969, 95 CI%: 0,618-1,521, P heterogeneidade = 0,168). Para tabagismo, o genótipo nulo GSTM1 aumento do risco de câncer gástrico em ambos os de sempre-fumantes e não-fumantes. Fonte de controle, tamanho da amostra, localização do tumor e classificação de Lauren não modificou a associação.}

Conclusões

Nesta meta-análise com base em 46 estudos epidemiológicos, mostramos que o genótipo nulo GSTM1 está associada a um risco aumentado de câncer gástrico entre os asiáticos, mas não entre os caucasianos. Infecção por H. pylori mas o status não fumar poderia modificar a associação

Citation:. Zhao Y, Deng X, Song G, Qin S, Liu Z (2013) O GSTM1 nulo Genótipo risco aumentado de câncer gástrico: A Meta -Análise com base em 46 estudos. PLoS ONE 8 (11): e81403. doi: 10.1371 /journal.pone.0081403

editor: Rupesh Chaturvedi, da Escola de Medicina da Universidade de Vanderbilt, Estados Unidos da América

Recebido: 18 Agosto, 2013; Aceito: 16 de outubro de 2013; Publicação: 07 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

foi bem demonstrado que o câncer gástrico é a segunda principal causa de morte relacionada com cancro e a quarta neoplasia maligna mais comum, que responde por 9,7% do total de mortes de câncer em todo o mundo [1]. Como um importante desafio de saúde pública, é relatado que cerca de um milhão de novos casos de câncer gástrico foram diagnosticados em 2008. No entanto, o mecanismo de carcinogênese gástrica ainda não é totalmente compreendido. As provas actuais sugerem que, em combinação com factores ambientais, os genes de susceptibilidade de baixo penetrância desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro [2].

Humano glutationa S-transferases (GSTs) estão de fase II que são enzimas metabolizadoras crítico para a proteção contra o câncer por desintoxicar numerosos compostos potencialmente citotóxicos ou genotóxicos [3]. De acordo com a sua sequência de aminoácidos, reactividade cruzada imunológica, a especificidade do substrato e, GSTs citosólicos humanos foram classificados em sete famílias, nomeadamente alfa GST, mu, pi, sigma, omega, teta, zeta e [4,5]. A glutationa-S-transferase M1 (GSTM1), pertencente à família de genes GST MU, é polimórfico e o polimorfismo de deleção de GSTM1 comum tem sido extensivamente estudada. A deleção homozigótica do gene GSTM1 chumbo a ausência total de actividade enzimática GSTM1. Foi relatado que o genótipo GSTM1 excluído estava em alta percentagem de população humana, cerca de 40-60% em europeus [6] e cerca de 50% em asiáticos [7].

Um grande número de estudos epidemiológicos têm investigado a associação de esgotamento GSTM1 com o risco de câncer de estômago e várias meta-análises têm sido realizados para esclarecer esta questão [5,8,9]. A mais recente meta-análise foi realizada em 2010 [1,6], assim como várias outras meta-análises semelhantes e um monte de estudos com maior tamanho da amostra foram publicados [10-12]. No entanto, limitada pelo número de estudos, estudos anteriores falharam em avaliar a influência de alguns fatores importantes, como a infecção por Helicobacter pylori, o fator de risco bem estabelecido de câncer gástrico, tabagismo, localização do tumor, eo tamanho da amostra [5,8].

Assim, foi realizada uma meta-análise atualizada para uma avaliação abrangente da relação entre GSTM1 exclusão e risco de câncer gástrico e avaliar a influência dos fatores de confusão

Materiais e Métodos

Identificação de estudos elegíveis

Este estudo foi realizado e reportado de acordo com as diretrizes PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises [13] (informações suplementares:. Checklist S1 lista de verificação PRISMA). estudos de caso-controle elegíveis foram extraídos por pesquisar bancos de dados e busca manual de referências de artigos relativos e comentários. Uma pesquisa abrangente da literatura foi realizada utilizando bases de dados electrónicas de PubMed e EMBASE. Para evitar viés de seleção, bancos de dados chinesas como a China National Knowledge Infrastructure (CNKI) não foi pesquisado. Os seguintes subtítulos médicos (mesh) e palavras-chave foram utilizados durante a pesquisa de banco de dados: "glutationa S-transferase M1" ou "GSTM1", "polimorfismos, nucleotídeo único" ou "polimorfismo", e "neoplasias de estômago" ou "câncer gástrico". grafias alternativas destas palavras-chave também foram consideradas. Não houve limitação da pesquisa e a última pesquisa foi realizada em 12 de agosto de 2013. Referências de estudos relacionados e comentários foram pesquisados ​​manualmente para estudos adicionais.
Critérios

inclusão e exclusão

Os estudos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: (1) estudos de caso-controle; (2) investigar a associação entre GSTM1 exclusão eo risco de câncer gástrico; (3) com dados de distribuição de genótipo disponíveis para calcular índices combinados de chances (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC de 95%). Foram excluídos os estudos sem dados de distribuição detalhe genótipo. Títulos e resumos de registros de pesquisa foram primeiramente rastreados e artigos completos foram ainda recuperados para confirmar a elegibilidade. Dois revisores (ZY e DX) extraído estudos elegíveis de forma independente de acordo com os critérios de inclusão. Desacordo entre dois avaliadores foi discutido com um outro usuário (SGQ) até o consenso foi alcançado.

Os dados de extração

Os dados de estudos elegíveis foi extraídos por dois revisores (ZY e DX) de forma independente com um pré desenhado forma de coleta de dados. Os seguintes dados foram coletados: nome do primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, etnia, fonte de controle, número de casos e controles, a freqüência do genótipo em casos e controles, a infecção por H. pylori (positivo e negativo) , tabagismo (ever-fumante e não-fumante), localização do tumor (cárdia e não-cárdia), e classificação de Lauren (difusa e intestinal). Diferentes descidas etnia foram categorizados como Asiático, Europeu e da América Latina. Para a infecção por H. pylori e tabagismo, foram coletados dados de acordo com a definição original de estudos elegíveis e nenhuma modificação ou ajuste foi realizado. Estudos elegíveis foram definidas como hospital-base (HB) e de base populacional (PB) de acordo com a fonte de controle. Dois revisores chegaram a um consenso em cada item.

A análise estatística

A força associação entre GSTM1 genótipo nulo eo risco de câncer gástrico foi medido pela OR e IC 95%. OR estimados foram alcançados através da partilha de dados de distribuição de genótipo de cada estudo elegível. A IC 95% foi usado para teste de significância estatística e um IC de 95%, sem 1 para OR indica um aumento ou redução do risco significativo de câncer. As RUP reunidas foram calculados para a comparação do genótipo nulo ante presente genótipo. análises de subgrupos foram também conduzidos para explorar os efeitos de fatores de confusão: etnias, fontes de controle, tamanho da amostra, infecção por H. pylori, tabagismo, localização e classificação de Lauren.

teste Q baseado qui-quadrado foi usado para verificar a heterogeneidade estatística entre os estudos ea heterogeneidade foi considerada significativa quando p < 0,10 [14]. Dada a heterogeneidade significativa e alcançar uma estimativa conservadora, modelo de efeitos aleatórios (com base no método DerSimonian-Laird) foram usadas para reunir os dados a partir de estudos diferentes [15]. Meta-regressão foi realizada para detectar a fonte de heterogeneidade e uma p < 0,05 foi considerado significativo [16]

O viés de publicação foi detectado com a trama de Begg funil e testes de regressão linear do Egger ', e uma p <.; 0,05 foi considerado significativo [17]. Para testar a influência do viés de publicação, fail-safe número de p = 0,05 (NFS _{0,05) e p = 0,01 (NFS 0,01) também foi calculada [18] .Todos análises estatísticas foram calculadas com o software STATA ( versão 10.0; StataCorp, College Station, Texas EUA). E todos os valores de P foram de dois lados.}

Resultados

O processo detalhado de selecção estudo foi mostrado na Figura 1. Após busca detalhada e selecção rígida, foram identificados 46 estudos elegíveis [10-12 , 19-61]. Os dados distribuição genotípica estava disponível para 8138 pacientes de câncer gástrico e 13867 controles. As características basais dos estudos elegíveis foram apresentados na Tabela 1. 28 estudos foram realizados na Ásia, 16 estudos eram em caucasianos, e 2 estudos foram na América Latina. Notavelmente, 32 de 46 estudos eram de uma amostra pequena e apenas 14 estudos incluíram mais de 500 participants.
Author
Year
Country
Ethnicity
Source
Cases
Controls
Case
Control







Null
Present
Null
Present
Kato S1996JapanAsianHB8115130346159Katoh T1996JapanAsianHB13912679605571Alves GM1998PortugalCaucasianHB1488471774440Oda Y1999JapanAsianHB14711291565557Cai L2001ChinaAsianPB959460354351Saadat I2001IranAsianPB4213126165378Setiawan VW ^{a2001ChinaAsianPB1334334039202205Shen J2001ChinaAsianPB1126757141361314Gao CM2002ChinaAsianPB153223956313390Sgambato A2002ItalyCaucasianHB8100535347Wu MS2002ChinaAsianHB356278173183136142Colombo J a2004BrazilLatin AmericaHB10015047536288Roth MJ2004ChinaAsianPB904542466145309Suzuki S2004JapanAsianHB14617787588493Torres MM2004ColombiaLatin AmericaHB469630163660Lai KC2005ChinaAsianHB12312173505566Li H2005ChianAsianHB1026267332636Nan HM2005KoreaAsianHB110220733413090Palli D2005ItalyCaucasianPB1755469085275271Shen J2005ChinaAsianPB1146937141361314Tamer L2005TurkeyCaucasianHB70204403088116Agudo A2006UKCaucasianPB243946122120498434Hong SH2006KoreaAsianHB1082386048134104Lee K2006ChileCaucasianHB73263136056207Martínez C2006SpainCaucasianPB983293354149180Boccia S2007ItalyCaucasianHB1022545943135119Ruzzo A2007ItalyCaucasianHB12614435446151Wideroff L2007USACaucasianPB116209615512187Tripathi S a2008IndiaAsianHB7610031453961Al-Moundhri MS2009OmanCaucasianHB10710742653275Malik MA2009IndiaAsianHB108195644479116Masoudi M2009IranCaucasianPB6713437306074Moy KA2009ChinaAsianPB3079119872415320Piao JM2009KoreaAsianPB221316991225988923776Zendehdel K2009SwedenCaucasianPB1264717054239230Nguyen TV2010VietnamAsianHB5910943167534Palli D2010ItalyCaucasianPB314548166130275271Yadav DS2010IndiaAsianHB1332704984120150Darazy M2011LebaneseCaucasianPB1370671258Luo YP2011ChinaAsianPB12312993507158Yadav D2011IndiaAsianPB b4113011303892Zhang AP2011ChinaAsianPB19441210589194218García-González MA2012SpainCaucasianPB557557284273267290Jing C2012ChinaAsianHB410410240170207203Kim HJ2012KoreaAsianHB102200614112476Malakar M2012IndiaAsianPB102204574597107Table 1. As características basais dos estudos elegíveis
PB:. base populacional; HB: Hospital-baseado; A: only dados de genótipos de controles saudáveis ​​foram extraídos; b: fonte de controles não foram descritas e o estudo foi assumida como PB CSV Baixar CSV}

geral análise

Todos os meta-análise dos resultados foram apresentados na Tabela 2. Ao reunir todos os 46 estudos elegíveis, encontramos o GSTM1 nulo genótipo foi associado com um aumento significativo do risco de cancro gástrico (Cl OR = 1,217, 95%: 1,113-1,331, P _{heterogeneidade < 0,001; Figura 2). Uma vez que a heterogeneidade significativa existiu, meta-regressão foi realizada para detectar a fonte de heterogeneidade e os resultados sugeriram que etnias (p < 0,001), fonte de controlo (p < 0,001), e tamanho da amostra (P < 0,001) contribuído para a heterogeneidade. O teste de Egger (p = 0,02) e teste de Begg (p = 0,003) encontraram a evidência de viés de publicação (Figura 3). No entanto, o número de falhas foi grande (NFS 0,05 = 1299,9, NFS 0,01 = 602,8), que sugeriu que o viés de publicação foi fraco e nosso resultado é sólido.
Comparação
Não . de Estudos
OR (IC 95%)
Heterogeneidade
Overall461.217 (1,113-1,331) * p < 0.001Source de ControlHospital-Based241.283 (1,104-1,490) * 0.002Population-Based221.156 ( 1,041-1,284) * 0.041EnthnicityAsian281.273 (1,137-1,426) * 0.002Caucasian161.081 (0,941-1,243) 0.094Latin American21.906 (0,784-4,630) 0.046Sample SizeSmall321.296 (1,125-1,494) * p < 0.001Large141. 120 (1,029-1,220) * 0.311Smoking StatusNon-smoker121.777 (1,301-2,426) * p < 0.001Ever-smoker111.459 (1,024-2,077) * 0.014H. pylori InfectionPositive31.928 (1,028-3,615) * 0.065Negative40.969 (0,618-1,521) 0.168Location de TumorCardia30.904 (0,648-1,261) 0.338Non-Cardia21.051 (0,831-1,331) de 0.394Lauren ClassificationDiffuse Type51.162 (0.776- 1,741) 0.066Intestinal Type51.524 (0,998-2,327) 0.017Table 2. resultados meta-análise de GSTM1 eo risco de câncer gástrico
OR: odds ratio, IC 95%:. intervalos de confiança de 95%; p < 0,1 indica uma heterogeneidade significativa; * Associação significativa CSV Baixar CSV}

análise Sub-grupo

etnias.

análise Sub-grupo de etnias foi realizada eo aumento do risco de câncer gástrico foi observada apenas em asiáticos (OR = 1.273, de 95%: 1,137-1,426, P _{heterogeneidade = 0,002), enquanto que nenhuma associação significativa foi encontrada em caucasianos ou latino-americanos (Figura S1).}

Fonte de controle.

Os resultados mostraram que fonte de controles não afetou os resultados agrupados e observou-se um aumento significativo do risco de câncer gástrico tanto em estudos PB e HB.

O tamanho da amostra.

Como mostrado na Tabela 1, a maioria dos estudos elegíveis cerca de GSTM1 e câncer gástrico foram de pequeno porte (menos de 500 participantes). O número médio de participantes por "pequenos estudos" foi 252 ea média para "grandes estudos" foi 964. análise Sub-grupo revelou que os resultados combinados não diferiu entre os grandes estudos e pequenos estudos, uma vez que o aumento da susceptibilidade foi observada em ambas as sub -Grupos (Tabela 2).

Helicobacter pylori.
infecção

HP é um fator de risco bem conhecidos de câncer gástrico e 4 estudos forneceram dados sobre o estado da infecção HP e distribuição dos genótipos GSTM1. Como mostrado na Tabela 2, o genótipo nulo de GSTM1 foi associada a um risco elevado de cancro gástrico no sub-grupo positivo HP (OR IC = 1,928, 95%: 1,028-3,615, P _{heterogeneidade = 0,065), enquanto nenhuma associação significativa foi encontrada no sub-grupo negativo HP.. (OR IC = 0,969, 95%: 0,618-1,521, P heterogeneidade = 0,168)}

Tabagismo

Smoking é um fator de risco de vários tipos de câncer, incluindo câncer gástrico, e da família GST também está envolvido no metabolismo de várias substâncias cancerígenas na fumaça do cigarro. Como mostrado na Tabela 2, os dados de estado de fumar e distribuição de genótipos GSTM1 estavam disponíveis em 12 estudos. os resultados da análise de sub-grupo sugeriu que não houve diferença do risco de câncer gástrico entre nunca fumantes e não-fumantes, porque aumento significativo do risco foi encontrado em ambos os sub-grupos (Figura 4).

Localização e classificação de Lauren .

também realizamos análises estratificadas de acordo com a localização do tumor (cárdia e não-cárdia) e classificação de Lauren (difusa e intestinal). O número de estudos disponíveis para a análise sub-grupo de local era muito pequeno (3 estudos) e nenhuma associação significativa de GSTM1 genótipo nulo com o risco de câncer gástrico foi observado em nenhum dos sub-grupo (Tabela 2). Quanto aos sub-grupos de classificação de Lauren, nós não encontrou qualquer associação significativa para o câncer de tipo difuso ou câncer tipo intestinal.

Discussão

polimorfismos genéticos são variantes de sequências de ADN naturais e a frequência esperada é cerca de 1% entre a população saudável [62]. polimorfismo genético funcional na região regulação do gene ou sequências codificantes poderia mudar a expressão ou função do gene. Além disso, o polimorfismo genético pode, até certo ponto, e explicar a variação inter-individual diversidade, e foi recentemente considerado como principais elementos genéticos envolvidos no desenvolvimento do cancro [63]. A codificação de fase II enzimas de desintoxicação GST gene da família é fundamental para a proteção contra vários carcinogênese química [3]. A enzima GSTM1 é responsável pelo metabolismo de intermediários electrófilos reactivos, incluindo os poluentes ambientais e outros hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, os quais são agentes potentes carcinogéneos. Assim, a função GSTM1 prejudicada pode levar a danos no DNA grave e carcinogênese. Considerando-se que o genótipo nulo GSTM1 causou uma perda completa da atividade da enzima GSTM1, é biologicamente plausível que o genótipo nulo GSTM1 pode aumentar o risco de câncer gástrico.

Desde o primeiro estudo em 1991 por Strange e colegas [64] que relataram a associação entre o genótipo nulo GSTM1 e aumento do risco de câncer gástrico, uma série de estudos epidemiológicos sobre a relação entre GSTM1 e câncer gástrico foram conduzidos [23,48,55]. Limitado pelo número de estudos, a conclusão sobre GSTM1 genótipo nulo e câncer gástrico ainda era incerto, assim como a influência de alguns fatores importantes, como a infecção por H. pylori e tabagismo. Uma vez que um grande número de estudos têm sido publicados [10-12], é necessário realizar uma meta-análise de atualização para avaliar a associação entre GSTM1 e câncer gástrico e explorar o efeito da infecção por H. pylori, tabagismo, localização e classificação de Lauren .

neste estudo, identificamos 46 estudos elegíveis, incluindo 8138 casos de câncer gástrico e 13867 controles, que poderiam fornecer poder estatístico suficiente. Ao reunir todos os dados disponíveis, encontramos o genótipo nulo foi associado com um risco estatisticamente elevado de câncer gástrico (OR IC = 1.217, 95%: 1,113-1,331), que era consistente com meta-análises anteriores [8,65]. Estratificando estudos de acordo com as etnias, aumento do risco de câncer gástrico foi observada apenas em asiáticos e nenhuma associação significativa foi encontrada em caucasianos ou latino-americanos, que também foi de acordo com estudos anteriores. A diferença étnica era comum para estudos de associação genética, que pode ser devido ao fundo genético diferente e diferenças ambientais. Além disso, a incidência de câncer gástrico é bastante heterogênea da população da Ásia, e os resultados devem ser explicados com cuidado quando aplicado a uma área específica. Notavelmente, a heterogeneidade foi significativa nesta meta-análise (Tabela 2). A análise de regressão-meta indicou que etnias (p < 0,001), fonte de controlo (p < 0,001), e tamanho da amostra (P < 0,001) foram a fonte de heterogeneidade. Para fonte de controle, os participantes de hospital pode ter fundo genético diferente em comparação com os de população em geral. Para alcançar uma estimativa aguda da relação entre GSTM1 genótipo nulo eo risco de câncer gástrico, futuros estudos devem levar esses fatores em consideração.

Helicobacter pylori, o grupo I cancerígena classificada pela Organização Mundial de Saúde, é um dos fatores de risco mais importantes para o câncer gástrico [66]. Através da realização de análise de sub-grupo, só encontramos o risco aumentado de câncer gástrico no grupo H. pylori positivo (OR = 1,928, IC 95%: 1,028-3,615), enquanto não houve associação significativa no grupo H. pylori negativo (OR = 0,969, IC 95%: 0,618-1,521). Esse achado sugere que a infecção por H. pylori poderia modificar a associação entre GSTM1 e suscetibilidade a câncer gástrico [67-69]. O fumo do tabaco contém várias substâncias cancerígenas, como N-nitrosaminas, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e aminas heterocíclicas, que requerem desintoxicação por diferentes vias, incluindo GSTs. Para avaliar a influência do tabagismo, extraímos dados de 12 estudos elegíveis e descobriu que tabagismo não alterou a relação entre GSTM1 genótipo nulo eo risco de câncer gástrico. Isso pode ser explicado pelo que GSTM1 é apenas um membro da família de GST e o genótipo nulo não irá prejudicar significativamente a actividade global da enzima GST. Para a localização do tumor e classificação de Lauren, nós não encontrou qualquer associação significativa. Dado que os estudos incluídos nestes subgrupos foram poucos (Tabela 2), mais estudos são necessários.

Em comparação com meta-análise anterior, que incluiu mais estudos e realizou subgrupo análises para avaliar a influência das etnias , fonte de controles, tamanho da amostra, a infecção por H. pylori, tabagismo, localização do tumor, e classificação de Lauren. Notavelmente, buscamos bases de dados de PubMed e EMBASE mas não China National Knowledge Infrastructure (CNKI), por causa do banco de dados CNKI em língua chinesa, que geralmente não é acessível para pesquisadores não-chineses. No entanto, as limitações desta meta-análise deve ser realçado. Em primeiro lugar, o teste de Egger e teste de Begg sugeriu a evidência de viés de publicação. Calculou-se o número de falhas eo número era grande o suficiente (NFS _{0,05 = 1299,9, NFS 0,01 = 602,8) para fornecer crédito aos nossos resultados. Em segundo lugar, a heterogeneidade foi significativo neste estudo. Para conseguir uma estimativa precisa e conservadora, foi utilizado modelo de efeitos aleatórios para reunir estudos elegíveis e meta-regressão descobriram que etnias, fonte de controle e tamanho da amostra foram a fonte de heterogeneidade. Em terceiro lugar, na análise sub-grupo de localização, número de estudos foi relativamente pequeno e os resultados devem ser interpretados com cautela.}

Para resumo, nesta meta-análise com base em 46 estudos epidemiológicos, nós mostramos que o GSTM1 genótipo nulo é associado com aumento do risco de câncer gástrico entre os asiáticos, mas não entre os caucasianos. O genótipo nulo aumento da suscetibilidade a câncer gástrico tanto em nunca fumantes e não-fumantes, enquanto a associação significativa foi observada somente em H. pylori população positiva.

Informações de Apoio
Checklist S1. .
PRISMA lista
doi: 10.1371 /journal.pone.0081403.s001
(DOC)
Figura S1.
análise Sub-grupo de etnias.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081403.s002
(TIF)

• PLOS ONE: A Redução da Mortalidade Community-Based, caso-controle estudo de avaliação de Câncer Gástrico por triagem endoscópica em Japan
• PLOS ONE: Melhoria contagem de nó negativo Previsão prognóstico da sétima edição da Classificação TNM para gástrica Cancer