PLoS ONE: Мирский-184 Связывание-сайта rs8126 T &° С полиморфизма в TNFAIP2 связана с риском желудочных Cancer

Абстрактный

Фон

TNFAIP2
является решающий ген, участвующий в апоптозе. Одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP) в его сайтов связывания микроРНК может модулировать функции миРНК-генов-мишеней и, таким образом, риск возникновения рака. В данном исследовании мы исследовали ассоциации между потенциально функциональных полиморфизмов в микроРНК сайты связывания с 3'UTR из TNFAIP2
желудка и риск развития рака в популяции США.

Методы
<р> Мы провели исследование случай-контроль 301 больных раком желудка и 313 без рака контроля частоты подобранная по возрасту, полу и этнической принадлежности. Мы генотипированы четыре выбрали TNFAIP2
ОНП (rs8126 T &° С, rs710100 G > A, rs1052912 G > А и rs1052823 G &GТ; T). И использовали логистического регрессионного анализа для оценки ассоциации этих полиморфизмов с риском рака

Результаты
<р> rs8126 CC генотип был связан со значительно повышенным риском развития рака желудка (ОШ = 2,00, 95% ДИ = 1.09-3.64 и P
= 0,024) , по сравнению с комбинированными rs8126 ТТ + ТС генотипов, особенно в текущих пьющих. Тем не менее, ни одна из другой TNFAIP2 не
ОНП был связан с риском развития рака желудка.

Выводы
<р> Наши данные свидетельствуют о том, что TNFAIP2
микроРНК связывание rs8126 сайт T &° С SNP может быть маркером предрасположенности к раку желудка, и этот вывод требует дальнейшей проверки на более масштабных исследований
<р> Образец цитирования: Сюй Y, Ма Н, Ю Н, Лю Z, Ван LE, Tan D,. и другие. (2013) Мирского-184 rs8126 Binding-сайта T &° С полиморфизма TNFAIP2
связана с риском рака желудка. PLoS ONE 8 (5): e64973. DOI: 10.1371 /journal.pone.0064973
<р> Редактор: Натан А. Эллис, Университет штата Иллинойс в Чикаго, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 23 июля, 2012 года; Принято: 23 апреля, 2013 года; Опубликовано: 28 мая, 2013
<р> Copyright: © 2013 Xu и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа при поддержке Национального института здравоохранения грантов R01 и R01 CA131274 ES011740 (Q. Вэй), и P30 CA016672 (Техасский университет MD Anderson Cancer Center). Его содержание исключительно ответственности авторов и не обязательно отражают официальную точку зрения Национального института здоровья. Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы: проф. Циньи Вэй из M.D. Андерсона Хьюстон, штат Техас, является редактором PLoS ONE. Это не меняет приверженность авторов на всех политик PLoS ONE на данных и материалов общего доступа.

Введение

Рак желудка является одной из основных причин смертности от онкологических заболеваний в мире, хотя и заболеваемость и смертность сокращается в последнее десятилетие [1]. В 2010 году насчитывалось около 21 000 вновь выявленных больных и 10,570 смертельных случаев этого заболевания в Соединенных Штатах [2]. Эпидемиологические исследования показали, что экологические факторы, в том числе диеты с высоким содержанием в подсоленной и азотированных продуктов, употребление табака, алкогольных потреблений и, в частности, хеликобактерной
( H. Пилори
) инфекции, являются важными факторами, для этиологии рака желудка [3]. Однако лишь небольшая часть людей, принимающих подобные стили жизни или подвергается воздействию тех же факторов риска окружающей среды в конечном итоге развился рак желудка, предполагая, что принимающие или генетические факторы также могут играть определенную роль в этиологии заболевания [4].
<Р> Среди всех патофизиологических изменений, вызванных различными этиологическими факторами, связанными с раком желудка, индукция окислительного повреждения ДНК в эпителиальных клетках желудка было показано, что тесная связь с канцерогенеза [5], [6]. Для того, чтобы предотвратить неконтролируемый рост клеток в результате такого рода повреждения ДНК, некоторые механизмы контроля клеточного цикла должен быть инициирован с целью предотвращения возникновения мутаций или инициировать апоптоз клеток с подавляющим повреждением ДНК.

MicroRNAs ( микроРНК), класс эндогенных и небольшой некодирующей регуляторной РНК, негативно регулируют экспрессию генов на пост-транскрипционном уровне путем гибридизации с комплементарными последовательностями в 3 'нетранслируемой области (3'UTR) целевых информационных РНК (мРНК) [ ,,,0],7], [8], [9], [10]. Недавние исследования показали значительное влияние микроРНК на различные биологические процессы, в том числе дифференцировки клеток, пролиферации, прогрессии клеточного цикла, а также апоптоза. Изменившиеся выражения микроРНК, а также их потенциальные функции супрессоров опухолей и онкогенов были продемонстрированы в нескольких типах рака, включая рак желудка [11], [12]. В то же время, несколько относительно общие генетические варианты, такие как одиночных нуклеотидных полиморфизмов (ОНП), были идентифицированы в качестве биомаркеров для генетической предрасположенности к раку молекулярными эпидемиологических исследований. Из-за их потенциального влияния на экспрессию микроРНК и последующего воздействия на мРНК транскрипции, микроРНК ОНП или микроРНК, связанных с ОНП, таких как те, которые расположены в сайтах связывания микроРНК в нетранслируемой области 3 '(УТР) их генов-мишеней, были вовлечены как решающие генетические факторы восприимчивости к различным видов рака. Так как их роль в этиологии рака остается неясным, важно, чтобы понять функциональное и эволюционное значение этих микроРНК, связанных с ОНП через их влияние на риск развития рака и их взаимодействие с экологическими факторами риска в этиологии рака желудка [13].
<р>, принадлежащий к семейству SEC6, то фактора некроза опухолей α-индуцированный белок 2 (TNFAIP2, также известный как B94 или EXOC3L3), который является одним из видов проапоптотического белка, первоначально был идентифицирован как ген, экспрессия может быть индуцирована с помощью фактора некроза опухолей альфа (ФНО) в эндотелиальных клетках пупочной вены [14]. TNFAIP2
расположен на хромосоме 14q32 и кодирует белок из 654 аминокислотных остатков с молекулярной массой 73 кДа. Состоит из 11 экзонов и 10 интронов, TNFAIP2
охватывает приблизительно 13,45 кб геномной ДНК [15]. В базе данных dbSNP (http://egp.gs.washington.edu/~~HEAD=pobj), сообщается этот ген, чтобы иметь 180 ОНП, из которых 15 ОНП в 3'UTR из TNFAIP2
расположены в предсказанное микроРНК сайты связывания, но только четыре из этих микроРНК, связанных с ОНП являются общими [т.е. минор частота аллеля (МАФ) > 0,05]. Эти четыре ОНП являются rs8126 T &° С (локализованы в пределах участка связывания для MIR-184), rs710100 G > A (в пределах микроРНК-155), rs1052912 G > A (в пределах микроРНК-105) и rs1052823 G > T (в пределах зер- 550) (http://compbio.uthsc.edu/miRSNP) [рис. 1A].
<Р> Недавние исследования показали, что эти ОНП в сайтах связывания микроРНК могут потенциально быть связаны с риском рака человека [15], [16]. Поэтому мы предположили, что TNFAIP2
ОНП связаны с предрасположенностью к раку желудка. Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели исследование случай-контроль, чтобы оценить связь между этими четырьмя TNFAIP2
ОНП в микроРНК сайты связывания и риск развития рака желудка в неиспаноговорящего белого населения США.

материалы и методы

Учебные предметы
<р> субъекты исследования были пациенты с впервые диагностированным и гистологически подтвержденный рак желудка в университете Техаса MD Anderson Cancer Center (Houston TX) в период с марта 2002 года по февраль 2011 года, которые были набраны для текущего исследования случай-контроль рака желудка. В то же время, без рака пациентов группы контроля были набраны с помощью сопоставления частот по возрасту (± 5 лет), пол и этническая принадлежность (неиспаноговорящие белые против других) из текущего исследования молекулярной эпидемиологии рака головы и шеи в период с 2002 и 2011 [17]. Эти раковые свободные контрольные субъекты не были пациенты больницы, которые были обращаться за медицинской помощью, ни генетически не связаны со случаями. Дополнительная информация о факторах риска, таких как курение и употребление алкоголя, была собрана из каждого соответствующего субъекта, который при условии информированного согласия. Протокол исследования был одобрен в Университете Техаса MD Anderson Cancer Center этическими комитетами.

генотипирование
<р> геномную ДНК экстрагировали из фракции светлого слоя каждого образца крови с использованием крови Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) в соответствии с инструкциями изготовителя. чистота ДНК и концентрации определяли с помощью спектрофотометрического измерения оптической плотности при 260 и 280 нм с помощью УФ-спектрофотометра.
<р> выбраны два <ЕМ> TNFAIP2
ОНП, rs710100 и rs1052912, генотипирования с использованием методологии TaqMan в 384-луночные планшеты и прочитать с обнаружением программного обеспечения последовательности на качестве ABI Prism-7900 инструмент, в соответствии с инструкциями изготовителя, Applied Biosystems (Foster City, CA), который также поставляемых праймеров и зондов. Каждая пластина включала четыре отрицательные контрольные, дублируется положительного контроля и восемь повторных проб. Условия амплификации были следующими:. 50 ° C в течение 2 мин, 95 ° С в течение 10 мин с последующими 40 циклами при 95 ° C в течение 15 сек, и 60 ° С в течение 1 мин
<р> Поскольку TaqMan анализ не был пригоден для двух других полиморфизмов, т.е. rs8126 и rs1052823, они были генотипирование с помощью ПЦР-рестрикционного метода длины фрагмента полиморфизм, в котором праймеры были сконструированы для создания новых сайтов рестрикции и использовали для амплификации фрагментов, содержащих полиморфизмов для обоих двух полиморфизмов. [18] последовательности праймеров, используемых для генотипирования анализов были 5'-GGGGCCGGCTCTCTTGGGCC-3 'и 5'-CACACGTACAAAGACCTTGGGCATCC-3' для rs8126, и 5'-CCTTCGGACTCAGGCATGACTC-3 'и 5'-GTAAGGCAGTACCTGGGAAAAGGGTA -3 'для rs1052823. Профиль ПЦР состояли из начальной стадии плавления 95 ° С в течение 5 мин, 35 циклов при 95 ° С в течение 30 сек, 60 ° C в течение 45 с и 72 ° С в течение 1 мин и конечная стадия удлинения 72 ° С в течение 10 минут. Продукты ПЦР для rs8126 C аллеля 105 пар оснований (п.о.) были переварены Apa
I фермента (New England Biolabs, Beverly, MA) до двух фрагментов 85 б.п. и 20 б.п., в то время как те rs1052823 G аллель 108 п.о. переваривают с помощью АСР
I (New England Biolabs) до трех фрагментов 83 б.п., 15 б.п. и 10 б.п.. Вероятность успешного анализа для всех генотипов > 99%, а повторные анализы на &GТ; 10% образцов были 100 согласующиеся

Статистический анализ

χ ^{2 теста. были проведены для сравнения распределения демографических показателей и отдельных факторов риска, таких как курение и алкогольные потреблений, между случаями и контролем. Равновесия Харди-Вайнберга был протестирован на х 2 тест доброкачественность-оф-приступе для сравнения наблюдаемых частот генотипа с ожидаемым в без рака управления. В ассоциации генотипов TNFAIP2
ОНП с риском развития рака желудка оценивали путем расчета отношения шансов (OR) и их 95% доверительный интервал (ДИ) от обоих univiariate и многомерные модели логистической регрессии в анализах случай-контроль , с последующим анализом стратификации по возрасту (≤59 против прогноза и GТ; 59 лет), пол, этническая принадлежность (белая против небелых), курение и употребление алкоголя статуса. Все эти анализы были выполнены с использованием или без корректировки демографических переменных и выбранных факторов риска. Proc гаплотип в программном обеспечении SAS /Genetics с использованием алгоритма ожидания-макс-imization (ЭМ) было проведено с целью генерирования оценок максимального правдоподобия частот гаплотипов. Гаплотипов с частотами &ЛТ, 5% были объединены в одну группу. Все тесты были двусторонними, и P
&л; 0,05 рассматривалось как отсечка для статистической значимости. Все статистические анализы были выполнены с помощью программного обеспечения статистической системы анализа (Version 9.2, SAS Institute, Cary, NC).}

Результаты

демографические характеристики и факторы риска для рака желудка
<р> В исследование было включено 301 больных раком желудка и 313 без рака управления. В таблице 1 приведены распределения демографических характеристик и отдельные факторы риска развития рака желудка. Из-за совпадения частот, используемой в нашем проекте исследования, не было никаких существенных различий в распределении возраста (средний возраст 59 лет), пола и этнической принадлежности. По-видимому, не было никакой разницы в курение и употребление алкоголя статус между случаями и контролем. Тем не менее, эти переменные были дополнительно скорректированы для в дальнейших многомерные модели логистической регрессии для контроля любого остаточного смешению на основной эффект выбранных полиморфизмов.

TNFAIP2
генотипы и риск развития рака желудка
<р> генотип распределения выбранных четырех TNFAIP2
ОНП между случаями и контролем приведены в таблице 2. Наблюдаемые частот генотипов этих полиморфизмов были в согласии с ожидаемыми равновесием Харди-Вайнберга в предметы ( P
= 0,234 для rs1052823 G > T, P
= 0,698 для rs710100 G ≫ а и P
= 0,125 для rs1052912 G &Гт а), за исключением того, для rs8126 T &° с ( P
= 0,013) в случаях. Распределение генотипов для TNFAIP2
rs8126 T &° С были 56,48% для ТТ, 32,56% для КТ и 10,96% для CC в случаях, существенно отличаются от тех, в контрольной группе, которая была 52,72% для ТТ , 41.53 для КТ и 5,75 для CC. Это различие было статистически значимым ( P
= 0,019) по рецессивным модели (rs8126 T &° С CC /TT + CT). (Таблица 2)
<р> Кроме того, TNFAIP2
SNP rs8126 T &° С, только один из четырех выбранных TNFAIP2
ОНП в сайтах связывания микроРНК, показали статистически значимая связь в дальнейшем регрессионного анализа материально-технического. В частности, rs8126 гомозиготными CC генотип был только пограничное связано с повышенным риском развития рака желудка (скорректированное OR = 1,76, 95% CI = 0.96-3.27 и P
= 0,072), по сравнению с генотипом ТТ, но этот риск увеличивается (ОШ = 2,00, 95% ДИ = 1.09-3.64 и P
= 0,024), по сравнению с комбинированными rs8126 T варианта генотипов (таблица 2). Тем не менее, в следующем стратифицированной анализа по возрасту, полу, этнической принадлежности, курения и состояния питьевой, только в подгруппе курильщиков, но не пьющих, так и повышенный риск остается статистически значимым с большим изменением в оценках (скорректированное OR = 4,04 , 95% ДИ = 1.08-15.08 и P
= 0,038) (таблица 3), хотя подгруппа имела ограниченные наблюдения. Ни одна другая значимая связь не была обнаружена при анализе совместных эффектов всех четырех TNFAIP2
ОНП в сайтах связывания микроРНК.

TNFAIP2
гаплотипов и риск развития рака желудка <бр> <р> гаплотипы были также исследованы, чтобы определить, является ли какой-либо конкретной гаплотип может быть связано с риском развития рака желудка. Как показано на рис. 1В, TNFAIP2
rs1052823 и rs1052912 в высокой неравновесия по сцеплению (LD) (г 2 = 0,87); следовательно, rs1052912 не была включена в анализ гаплотипов. были показаны четыре гаплотипа иметь частоты &К раствору 5% среди всех случаев, в то время как другие, менее распространенные гаплотипов (частоты ≪ 5%), были объединены в одну группу в анализе. Четыре общих гаплотипов (rs8126 /rs1052823 /rs710100: T-G-G, C-G-A, T-G-А и С-Т-А) составили 90,53% и 94.72% от хромосом случаев и контроля, соответственно. Тем не менее, распределение частот гаплотипов статистически не различалось между случаями и контролем, а также их ассоциации с риском развития рака желудка не были значительными, а также. В ходе дальнейшего анализа на других необычных гаплотипов, гаплотипов rs8126 /rs1052823 /rs710100: CGG показал статистически значимую связь с риском развития рака (скорректированные OR = 2,60, 95% CI = 1.39-4.85 и P
= 0,003) , по сравнению с общим гаплотипа TGG. (Таблица 4)

Обсуждение
<р> В этом исследовании случай-контроль стационара на основе, мы обнаружили, что TNFAIP2
микроРНК-184 сайт связывания вариант rs8126 CC генотип был в значительной степени связано с повышенным риском развития рака желудка в рецессивной генетической модели. При анализе стратификации, такой эффект был более очевидным в подгруппе текущих пьющих, которые могли бы быть шанс находкой. Тем не менее, не было никаких статистических данных о связи с риском заболевания для варианта генотипов других выбранных ОНП, включая rs1052823 G > T, rs710100 G > А и rs1052912 G > A, либо в общих анализах или в стратифицированных анализов по возрасту, пол, этническая принадлежность, статус курения или состояния питьевой. Кроме того, анализ гаплотипов не выявили каких-либо дополнительных подгрупп с общей частотой в группе повышенного риска.

В последнее время два исследования ассоциации генома (GWASs) сообщили значительные объединения нескольких генетических вариантов с риском развития рака желудка в китайских популяциях а также японские и корейские популяции [19], [20]. ОНП из TNFAIP2
гена были не среди зарегистрированных топ-хитов, так как только аллельных ассоциации, а не генетических моделей, таких, как рецессивного модели, были протестированы в этих исследованиях GWAS. В настоящем исследовании с ограниченным размером выборки, выбранный SNP rs8126 T &° С SNP в TNFAIP2
сайт связывания микроРНК, A SNP, который не был включен, ни в LD с теми, включенных в чип GWAS, был связан с раком желудка. Этот вывод, однако, нуждается в дальнейшей проверке с помощью более масштабных исследований.

В нескольких исследованиях изучали роль полиморфизмов в сайтах связывания микроРНК в этиологии рака желудка. Исследование ассоциации случай-контроль в японской популяции 552 случаев и 697 управления показали, что rs2910164 CC генотип в пре-микроРНК (микроРНК-146а) было статистически связано с повышенным риском развития рака желудка [21]. Другой подобный желудочный исследование рака у китайского населения продемонстрировал значительно повышенный риск у пациентов с вариантом CC гомозигот MIR-196a-2 по сравнению с гомозиготной TT дикого типа и гетерозиготных носителей КТ. Это SNP также было показано, чтобы иметь сильную ассоциацию с метастазов в лимфатических узлах [22]. Аналогичные эффекты были найдены для комбинированных rs895819 AG + GG генотипов ГРС-MIR-27а в китайском исследовании, проведенном Qingmin S и др
[23]. Далее функциональный анализ показал, что вариант C аллель может отвечать за повышенную экспрессию микроРНК-27а, за счет снижения экспрессии мРНК его гена-мишени, ZBTB10
(цинковый палец и домен BTB, содержащий 10), возможный механизм, с помощью которой HSA-Mir-27a
SNP играет роль в желудочном восприимчивости рака [23]. Тем не менее, никаких опубликованных исследований не исследовали роль ОНП, проживающих в микроРНК последовательности связывания при раке желудка.

TNFAIP2
( B94
) представляет собой цитокин управляемый первичный ответ ген, который первоначально был клонирован из TNF-alpha-индуцируемых транскрипта в эндотелиальных клетках человека стимулировали [15]. Дальнейшие исследования показали, что он может быть активирован с помощью других, чем TNF факторов, в том числе интерлейкин-1 β или липополисахарида [24]. Выражение TNFAIP2
был выявлен быть существовал в эмбриональной печени и почек, а также в мужских зрелых зародышевых клеток и кроветворной и лимфоидной ткани [25]. Хотя функция из TNFAIP2
гена по-прежнему в значительной степени неизвестны, было высказано предположение, что TNFAIP2
может играть несколько ролей в развитии органов, в том числе васкулогенезе, дифференциации клеток крови, миелопоэза и сперматогенеза , Кроме того, было сообщено, что ген был репрессирован в клетках костного мозга от острого промиелоцитарного лейкоза (APL) пациентов и что ее целевые мРНК может быть вверх регулируется всеми-загарах-RA (ретиноевой кислоты) [26].
<Р> MIR-184 представляет собой один ген копию и эволюционно консервативными на уровне нуклеотидов от мух до человека. Хотя его функция остается неясной, некоторые исследования предположили, MIR-184 в качестве потенциального онкогенного кандидата. Одно исследование по плоскоклеточного рака (SCC) языка показал, что микроРНК-184 может играть определенную роль в части в анти-апоптоза и пролиферации языка SCC клеток [27]. Другое исследование показало, что во-первых, микроРНК-184 значительно снижается развитие опухоли и увеличение общей выживаемости в ортотопической мышиной модели нейробластомы [28]. В более позднем исследовании установлено, что микроРНК-184 был вовлечен в общий генетический путь через ориентированные на серин /треонин киназа AKT2, действуя с фактором транскрипции MYCN ингибировать выживаемость клеток нейробластомы [29]. Взятые вместе, эти исследования указывают на возможную роль микроРНК-184 в модуляции риска развития рака. Тем не менее, не ясно, будет ли ОНП в своих сайтов связывания может дополнительно изменить такую ​​модуляцию
. <Р> В нашем предыдущем исследовании у 1077 больных с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) и 1073 без рака управления в не-испаноязычные белое население, которое оценивали ассоциаций полиморфизмов из TNFAIP 2
гена с ПРГШ риска [24], мы также обнаружили, что, по сравнению с rs8126 ТТ генотипа, вариант CT и CC генотипы были связано с повышенным риском ПРГШ в качестве ответа способом аллель дозы [18]. В корреляционного анализа генотип-фенотип 37 клеточных линий SCCHN и мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) из 43 больных SCCHN, генотип rs8126CC было связано со снижением экспрессии TNFAIP2
мРНК. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что сайт микроРНК-184 связывания SNP (rs8126T &° С) в 3'UTR из TNFAIP2
является функциональным, возможно, путем модуляции TNFAIP2
выражение и способствует ПРГШ восприимчивость [18]. Наши результаты в раке желудка согласуются с теми, в рак головы и шеи.
<Р> Хотя наше исследование не выявило каких-либо основной эффект других полиморфизмов в микроРНК сайты связывания TNFAIP2
на общий риск рака желудка, мы нашли, что rs8126 CC вариант гомозиготный генотип, по сравнению с комбинированными генотипов (TC + ​​ТТ), было связано со значительным увеличением риска развития рака. Статистические данные, которые могли бы быть устойчивой только в одной подгруппе пьющих в стратификации анализ предлагает весьма ограниченный размер выборки данного исследования. Хотя употребление табака и употребление алкогольных рассматривались как основные риски для рака желудка, наш дизайн соответствия был предназначен для контроля за их смешению по основным эффектам выбранных полиморфизмов, в котором overmatching может произойти из-за возможных ассоциаций между соответствующими переменными (возраст и секс) и известные факторы риска (курение и употребление алкоголя) в данном исследовании населения. В дополнительном анализе гаплотипов, в то время как четыре общих частот гаплотипов не удалось показать какой-либо статистической ассоциации риск развития рака, минорную частота гаплотипа rs8126 /rs1052823 /rs710100: C-G-G доказано, что повышенный риск, по сравнению с общим гаплотипа Т-G-G. Анализ низкочастотных гаплотипов предполагает другой вывод, а именно, что там может быть нетипизированная низкой частоты SNP, который связан с раком желудка. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить этот результат.
<Р> Однако, поскольку настоящее исследование, насколько нам известно, первое исследование на TNFAIP2
ОНП и риск развития рака желудка, наши результаты лучше всего рассматривать предварительные и более крупные исследования имеют гарантию для дальнейшей оценки роли этих полиморфизмов в этиологии рака желудка. Другим ограничением в данном исследовании было отсутствие информации о H. пилори
ВИЧ-статуса субъектов. Так как H. Pylori
инфекции у пациентов желудка была относительно редко в США [30], по сравнению с теми, в Южной Америке [31] и азиатских странах [32], пациенты, набранные в нашем исследовании не были протестированы на инфекции после их визита к больница. Таким образом, включение H. Pylori Информация должна рассматриваться в будущем более масштабных исследований.

Выражение признательности
<р> Мы благодарим Маргарет Lung и Джессика Фиск за помощь в наборе субъектов и сбор информации на вопросник и Jianzhong Он, Kejing Сюй и Мин Чжао и за их помощь в обработке крови и экстракции ДНК.

• PLoS ONE: Эпигенетическое Сайленсинг MIR-338-3p Содействует в туморогенности рака желудка с помощью таргетинга SSX2IP
• PLoS ONE: внутриопухолевое Гипоксия Способствует иммунной толерантности путем индуцирования регуляторных Т-кле…