PLoS ONE: Die miR-184 Binding-Site-rs8126 T > C Polymorphismus in TNFAIP2 ist im Zusammenhang mit Risiko von Magen Cancer

Abstrakt

Hintergrund

TNFAIP2
ist ein entscheidende Gen bei der Apoptose beteiligt. Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) in seiner miRNA-Bindungsstellen könnten Funktionen der miRNA-Zielgenen modulieren und damit das Risiko von Krebserkrankungen. In dieser Studie untersuchten wir Assoziationen zwischen potenziell funktionelle SNPs in der miRNA-Bindungsstellen des 3'UTR von TNFAIP2
und Magenkrebsrisiko in einer US-Bevölkerung.

Methoden

Wir haben nach Alter, Geschlecht und ethnischer Herkunft eine Fall-Kontroll-Studie von 301 Patienten mit Magenkrebs und 313 Krebs-freie Kontrollen Frequenz abgestimmt. Wir genotypisierter vier ausgewählten TNFAIP2
SNPs (rs8126 T > C, rs710100 G > A, rs1052912 G > A und rs1052823 G > T). Und verwendet, um die logistische Regressionsanalyse Vereinigungen dieser SNPs mit Krebsrisiko zu bewerten

Ergebnisse |

Die rs8126 CC-Genotyp mit einem signifikant erhöhten Risiko für Magenkrebs in Verbindung gebracht wurde (adjustierte OR = 2,00, 95% CI = 1,09-3,64 und P
= 0,024) , mit den kombinierten rs8126 TT + TC Genotypen verglichen, vor allem in der aktuellen Trinker. Doch keines anderen TNFAIP2
SNPs mit Risiko von Magenkrebs in Verbindung gebracht wurde.

Schlussfolgerungen

Unsere Daten legen nahe, dass die TNFAIP2
miRNA-Bindungsstelle rs8126 . Xu Y, Ma H, Yu H, Liu Z, Wang LE, Tan D:; T > C SNP ein Marker für die Anfälligkeit für Magenkrebs, und dieser Befund erfordert eine weitere Validierung durch größere Studien

Citation kann sein, et al. (2013) Die miR-184 Binding-Site-rs8126 T > C Polymorphismus in TNFAIP2
ist mit einem Risiko von Magenkrebs in Verbindung gebracht. PLoS ONE 8 (5): e64973. doi: 10.1371 /journal.pone.0064973

Editor: Nathan A. Ellis, University of Illinois in Chicago, Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 23. Juli 2012; Akzeptiert: 23. April 2013 beginnen; Veröffentlicht am: 28. Mai 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Arbeit wurde vom National Institute of Health gewährt R01 CA131274 und R01 ES011740 (Q. Wei) und P30 CA016672 (The University of Texas MD Anderson Cancer Center) unterstützt. Sein Inhalt ist allein in der Verantwortung der Autoren und entsprechen nicht unbedingt den offiziellen Standpunkt der National Institutes of Health vertreten. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:. Prof Qingyi Wei von M. D. Anderson Houston, Texas, ist ein Editor für PLoS ONE. Dies ändert nichts an der Einhaltung der Autoren zu allen Richtlinien PLoS ONE auf den Austausch von Daten und Materialien.

Einführung

Magenkrebs ist eine der wichtigsten Ursachen von Krebs-Todesfälle in der Welt ist, obwohl sowohl die Inzidenz und Mortalität im letzten Jahrzehnt wurden rückläufig [1]. Im Jahr 2010 gab es rund 21.000 neu diagnostizierten Patienten und 10.570 Todesfälle dieser Krankheit in den Vereinigten Staaten [2]. Epidemiologische Studien haben vorgeschlagen, dass Umweltfaktoren, einschließlich Ernährung mit viel gesalzen und nitrierte Lebensmittel, Tabakkonsum, Alkoholverbrauch und vor allem Helicobacter pylori
( H. Pylori
) Infektion, sind wichtige Faktoren, für die Entstehung von Magenkrebs [3]. Allerdings wird nur ein Bruchteil der Menschen die Annahme ähnlichen Lebensstilen oder ausgesetzt zu den gleichen Umweltrisikofaktoren schließlich Magenkrebs entwickelt, was darauf hindeutet, dass die Host oder genetische Faktoren auch eine Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen kann [4].

Unter allen zu Magenkrebs im Zusammenhang mit verschiedenen ursächlichen Faktoren verursacht pathophysiologische Veränderungen hat die Induktion von oxidativen DNA-Schäden in den Epithelzellen des Magens eine starke Verbindung zu der Karzinogenese zu sein [5] nachgewiesen worden [6]. Um ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindern, dass diese Art von DNA-Schäden, müssen einige der Zellzykluskontrolle Mechanismen eingeleitet werden, um das Auftreten von Mutationen zu verhindern oder Apoptose der Zellen mit überwältigender Schäden an der DNA zu initiieren.

MicroRNAs ( miRNAs), eine Klasse von endogenen und kleine nicht-codierende regulatorische RNA, negativ Genexpression auf der post-transkriptionalen Ebene durch Hybridisierung an komplementäre Sequenzen in der 3'-untranslatierten Region (3'-UTR) der Ziel messenger RNAs (mRNAs) regulieren [ ,,,0],7], [8], [9], [10]. Jüngste Studien haben erhebliche Auswirkungen von miRNAs auf verschiedene biologische Prozesse gezeigt, einschließlich der Zelldifferenzierung, Proliferation, Zellzyklus sowie Apoptose. Altered Ausdrücke miRNAs sowie ihre möglichen Funktionen von Tumorsuppressoren und Onkogene wurden in verschiedenen Arten von Krebs, einschließlich Magenkrebs [11], [12] gezeigt. Inzwischen sind mehrere relativ häufige genetische Varianten, wie Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), wurden als Biomarker für die genetische Anfälligkeit für Krebs durch molekulare epidemiologische Studien identifiziert. Aufgrund ihrer potentiellen Auswirkungen auf die miRNA-Expression und die anschließende Auswirkung auf mRNA Transkription, miRNA SNPs oder SNPs miRNA bezogenen, wie sie in den Bindungsstellen miRNA sich am 3'-untranslatierten Region (UTR) ihrer Zielgene wurden verwickelt als wichtige genetische Faktoren in Anfälligkeit für verschiedene Krebsarten. Seit ihrer Rolle in der Krebs Ätiologie bleibt unklar, ist es wichtig, funktionelle und evolutionäre Bedeutung dieser miRNA bezogenen SNPs durch ihre Auswirkungen auf das Krebsrisiko und deren Interaktion mit Umweltrisikofaktoren bei der Entstehung von Magenkrebs zu verstehen [13].

zum Sec6 Familie gehörend, der Tumor-Nekrose-Faktor α-induzierte Protein 2 (TNFAIP2, die auch als B94 oder EXOC3L3 bekannt), das eine Art von pro-apoptotische Protein ist, wurde ursprünglich als ein Gen, dessen Expression identifiziert induziert werden kann durch den Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF &agr;) in umbilical vein endothelial Zellen [14]. TNFAIP2
liegt auf Chromosom 14q32 und kodiert für ein Protein von 654 Aminosäureresten mit einem scheinbaren Molekulargewicht von 73 kDa. Bestehend aus 11 Exons und 10 Introns, TNFAIP2
erstreckt sich über etwa 13,45 kb genomischer DNA [15]. In der dbSNP Datenbank (http://egp.gs.washington.edu/), dieses Gen wird berichtet, 180 SNPs zu haben, von denen 15 SNPs in der 3'UTR von TNFAIP2
in der vorhergesagten liegen miRNAs Bindungsstellen, aber nur vier dieser miRNA bezogenen SNPs sind häufig [dh minor Allel-Häufigkeit (MAF) > 0,05]. Diese vier SNPs sind rs8126 T > C (lokalisiert innerhalb der Bindungsstelle für miR-184), rs710100 G > A (innerhalb miR-155), rs1052912 G > A (innerhalb miR-105) und rs1052823 G > T (innerhalb Mir- 550) (http://compbio.uthsc.edu/miRSNP) [Fig. 1A].

Jüngste Studien haben gezeigt, dass diese SNPs in den miRNA-Bindungsstellen kann möglicherweise mit menschlichen Krebsrisiko in Verbindung gebracht werden [15], [16]. Daher nahmen wir an, dass TNFAIP2
SNPs mit der Anfälligkeit für Magenkrebs assoziiert sind. Um diese Hypothese zu testen, führten wir eine Fall-Kontroll-Studie den Zusammenhang zwischen diesen vier TNFAIP2
SNPs in miRNA-Bindungsstellen und das Risiko von Magenkrebs in einem US-nicht-hispanischen weißen Bevölkerung zu bewerten.

Materialien und Methoden

Studienteilnehmer

Studienteilnehmer waren Patienten mit neu diagnostizierter und histologisch Magenkrebs an der University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston TX) zwischen März 2002 und Februar 2011 die wurden für einen laufenden Fall-Kontroll-Studie von Magenkrebs rekrutiert. Zur gleichen Zeit, Krebs freie Kontrollpersonen wurden mit Frequenzanpassung nach Alter (± 5 Jahre), Geschlecht rekrutiert und Ethnizität (nicht-hispanischen Weißen gegen andere) aus einer laufenden Studie molekularen Epidemiologie von Kopf- und Halskrebs zwischen 2002 und 2011 [17]. Diese Krebsfreien Kontrollpersonen waren nicht Krankenhauspatienten, die Gesundheitsversorgung suchten, noch genetisch in keinem Zusammenhang mit den Fällen. Zusätzliche Informationen über Risikofaktoren, wie Rauchen und Alkoholkonsum, wurde von jedem qualifizierten Person erhoben, die informierte Zustimmung zur Verfügung gestellt hatte. Das Studienprotokoll wurde von der University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board genehmigt.

Genotyping

Genomische DNA wurde unter Verwendung eines Blood Mini Kit von der Leukozytenfilmfraktion jeder Blutprobe entnommen (Qiagen, Valencia, CA) nach den Anweisungen des Herstellers. DNA Reinheit und Konzentrationen wurden durch spektrophotometrische Messung der Absorption bei 260 und 280 nm durch UV-Spektrophotometer bestimmt.

Die ausgewählten zwei TNFAIP2
SNPs, rs710100 und rs1052912, wurden unter Verwendung der Methode TaqMan genotypisiert in 384-Well-Platten und mit der Sequence Detection Software auf einem ABI-Prism 7900 Instrument zu lesen, gemäß den Anweisungen des Herstellers, Applied Biosystems (Foster City, CA), der auch Primer und Sonden geliefert. Jede Platte enthielt vier negative Kontrollen, dupliziert positive Kontrollen und acht wiederholte Proben. Die Bedingungen für die Amplifikation waren wie folgt:. 50 ° C für 2 min, 95 ° C für 10 min gefolgt von 40 Zyklen von 95 ° C für 15 sec, und 60 ° C für 1 min

Weil das TaqMan Assay nicht geeignet für die anderen beiden SNPs war, dh rs8126 und rs1052823, wurden sie durch die PCR-Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus Verfahren genotypisiert, in dem die Primer entworfen wurden neue Restriktionsstellen zu erzeugen und verwendet, um die Fragmente zu amplifizieren, die die Polymorphismen enthalten für die beiden zwei SNPs [18]. Die Sequenzen der Primer für die Genotypisierung Assays wurden für rs8126 5'-GGGGCCGGCTCTCTTGGGCC-3 'und 5'-CACACGTACAAAGACCTTGGGCATCC-3' verwendet, und 5'-CCTTCGGACTCAGGCATGACTC-3 'und 5'-GTAAGGCAGTACCTGGGAAAAGGGTA -3 'für rs1052823. Das PCR-Profil besteht aus einem anfänglichen Schmelzschritt von 95 ° C für 5 min, 35 Zyklen von 95 ° C für 30 s, 60 ° C für 45 s und 72 ° C für 1 min und einem abschließenden Verlängerungsschritt von 72 ° C für 10 Minuten. Die PCR-Produkte für rs8126 C-Allels von 105 Basenpaaren (bp) wurden durch die Apa verdaut
I-Enzym (New England Biolabs, Beverly, MA) auf zwei Fragmente von 85 bp und 20 bp, während die von rs1052823 G-Allel von 108 bp wurden durch die Rsa
I (New England Biolabs) zu drei Fragmente von 83 bp, 15 bp und 10 bp verdaut. Der Test Erfolgsquote für alle Genotypen war > 99%, und die wiederholten Tests auf > 10% der Proben waren 100 concordant

Statistische Analyse

Die χ ^{2 Tests. wurden durchgeführt, um die Verteilung der demographischen Variablen und ausgewählte Risikofaktoren, wie Rauchen und Alkoholverbrauch, zwischen Fällen und Kontrollen zu vergleichen. Das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht wurde von einer Güte-of-fit χ 2-Test getestet, um die beobachteten Genotyp Frequenzen mit den erwarteten in Krebs-freie Kontrollen zu vergleichen. Die Verbände der Genotypen von TNFAIP2
SNPs mit Risiko von Magenkrebs wurden sowohl durch die Berechnung der Odds Ratios (OR) und ihre 95% Konfidenzintervall (CI) von in Fall-Kontroll-Analysen univiariate und multivariate logistische Regressionsmodelle geschätzt , durch Schichtung Analyse nach Alters gefolgt (≤59 vs. > 59 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (weiß vs. nicht weiß), Rauchen und trinken Status. Alle diese Analysen wurden mit oder ohne Anpassung für demographische Variablen und ausgewählte Risikofaktoren durchgeführt. Proc Haplotyp in SAS /Genetics Software die Erwartung-max-imization (EM) Algorithmus wurde durchgeführt, Maximum-Likelihood-Schätzungen der Haplotyp Frequenzen zu erzeugen. Haplotypen mit Frequenzen < 5% in einer Gruppe zusammengefasst wurden. Alle Tests wurden zweiseitig, und ein P
< 0,05 die Cutoff für statistische Signifikanz betrachtet wurde. Alle statistischen Analysen mit Statistical Analysis System-Software durchgeführt wurden (Version 9.2; SAS Institute, Cary, NC).}

Ergebnisse |

Die demographischen Merkmale und Risikofaktoren für Magenkrebs

Diese Studie umfasste 301 Patienten mit Magenkrebs und 313 Krebs-freie Kontrollen. Tabelle 1 fasst die Verteilung der demographischen Merkmale und ausgewählte Risikofaktoren für Magenkrebs. Aufgrund der Frequenzanpassung in unserem Studiendesign verwendet wird, gab es keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung von Alter (Durchschnittsalter von 59 Jahren), Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit. Offensichtlich gab es keinen Unterschied in Rauchen und zwischen Fällen und Kontrollen Trinkzustand. Allerdings wurden diese Variablen weiter für die Modelle in weiteren multivariate logistische Regression bereinigt um alle Rest verwirrende auf der Haupteffekt der ausgewählten SNPs zu steuern.

TNFAIP2
Genotypen und Risiko von Magenkrebs

die Genotyp Verteilungen der vier ausgewählten TNFAIP2
SNPs zwischen den Fällen und Kontrollen sind in Tabelle 2. die beobachtete Genotyp Frequenzen dieser SNPs waren alle in Übereinstimmung mit den Erwartungen von der Hardy-Weinberg-Gleichgewicht in die Themen ( P
= 0,234 für rs1052823 G > T, P
= 0,698 für rs710100 G > A und P
= 0,125 für rs1052912 G > A), mit Ausnahme für rs8126 T > C ( P
= 0,013) in den Fällen. Die Verteilungen der Genotypen für TNFAIP2
rs8126 T > C wurden 56,48% für TT, 32,56% für CT und 10,96% für die CC in den Fällen, signifikant verschieden von denen in den Kontrollen, die für TT 52,72% war , 41,53 für CT und 5,75 für CC. Dieser Unterschied war statistisch signifikant ( P
= 0,019) unter dem rezessiven Modell (rs8126 T > C CC /TT + CT). (Tabelle 2)

Zusätzlich wird die TNFAIP2
SNP rs8126 T > C, die nur eine von den ausgewählten vier TNFAIP2
SNPs in miRNA-Bindungsstellen, zeigten eine statistisch signifikante Assoziation in weitere logistische Regressionsanalyse. Insbesondere wurde nur die rs8126 homozygot CC-Genotyp grenzwertig mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs assoziiert (adjustierte OR = 1,76, 95% CI = 0,96-3,27 und P
= 0,072), verglichen mit dem TT-Genotyp, aber dieses Risiko erhöht (adjustierte OR = 2,00, 95% CI = 1,09-3,64 und P
= 0,024), wenn sie auf die kombinierte rs8126 T-Variante Genotypen verglichen (Tabelle 2). Doch in der folgenden geschichtete Analyse nach Alter, Geschlecht, ethnischer Herkunft, Rauchen und Trinken Status, nur in der Subgruppe der aktuellen Raucher, aber nicht Trinker, blieb das erhöhte Risiko statistisch signifikant mit einer größeren Variation in den Schätzungen (bereinigt OR = 4,04 , 95% CI = 1,08 bis 15,08 und P
= 0,038) (Tabelle 3), obwohl die Untergruppe beschränkt Beobachtungen hatte. Kein anderer signifikanter Zusammenhang wurde in der Analyse für die gemeinsame Wirkung aller vier TNFAIP2
SNPs in den miRNA-Bindungsstellen.

TNFAIP2
Haplotypen und Risiko von Magenkrebs gefunden

Die Haplotypen wurden auch mit Magenkrebsrisiko, ob eine bestimmte Haplotypen zu bestimmen, untersucht in Verbindung gebracht werden kann. Wie in gezeigt. 1B, TNFAIP2
rs1052823 und rs1052912 sind in der hohen Kopplungsungleichgewichts (LD) (r ^{2 = 0,87); Folglich wurde rs1052912 nicht in der Haplotyp-Analyse eingeschlossen. Vier Haplotypen wurden gezeigt Frequenzen zu haben > 5% unter allen Fällen, während andere weniger häufig Haplotypen (Frequenzen < 5%) in einer Gruppe in der Analyse zusammengefasst wurden. Die vier gemeinsamen Haplotypen (rs8126 /rs1052823 /rs710100: T-G-G, C-G-A, T-G-A und C-T-A) einen Anteil von 90,53% und 94,72% der Chromosomen der Fälle und Kontrollen. Allerdings war die Häufigkeitsverteilung von Haplotypen statistisch nicht unterschiedlich zwischen Fällen und Kontrollen, und ihre Verbände mit Risiko von Magenkrebs waren auch nicht signifikant. In weiteren Analysen zu den anderen ungewöhnlich Haplotypen, die Haplotyp rs8126 /rs1052823 /rs710100: CGG eine statistisch signifikante Assoziation mit dem Krebsrisiko zeigte (adjustierte OR = 2.60, 95% CI = 1,39-4,85 und P
= 0,003) , verglichen mit dem gemeinsamen Haplotyp TGG. (Tabelle 4)}

Diskussion

In diesem Krankenhaus-Fall-Kontroll-Studie haben wir festgestellt, dass die TNFAIP2
miR-184-Bindungsstelle Variante rs8126 CC-Genotyp signifikant assoziiert war mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs in einem rezessiven genetischen Modell zu entwickeln. In Schichtungsanalyse, ein solcher Effekt war noch deutlicher in der Untergruppe der aktuellen Trinker, die ein Zufallsbefund sein könnte. Allerdings gab es keine statistischen Beweise für einen Zusammenhang mit dem Risiko der Erkrankung für die Variante Genotypen von anderen ausgewählten SNPs, einschließlich rs1052823 G > T, rs710100 G > A und rs1052912 G > A, entweder in der Gesamt Analysen oder in einer geschichteten Analysen nach Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Raucherstatus oder trinken Status. Darüber hinaus hat die Haplotypenanalyse keine zusätzlichen Untergruppen mit gemeinsamen Frequenz mit hohem Risiko zu identifizieren.

, Vor kurzem wurden zwei genomweite Assoziationsstudien (Gwäss) berichtet signifikante Assoziationen von mehreren genetischen Varianten mit Risiko von Magenkrebs in der chinesischen Bevölkerung sowie japanische und koreanische Bevölkerung [19], [20]. SNPs der TNFAIP2
Gen wurden nicht unter den gemeldeten Top-Hits, weil nur Allel Verbände eher als genetische Modelle, wie das rezessive Modell, wurden in diesen GWAS Studien getestet. In der vorliegenden Studie mit einer begrenzten Probengröße, die ausgewählte SNP rs8126 T > C SNP in der TNFAIP2
miRNA-Bindungsstelle, ein SNP, die nicht enthalten war, noch in LD mit denen enthalten im GWAS-Chip, wurde mit Magenkrebs in Verbindung gebracht. Dieser Befund muss jedoch eine weitere Validierung durch größere Studien.

Nur wenige Studien die Rolle des SNPs in den miRNA-Bindungsstellen in der Ätiologie von Magenkrebs untersucht. Eine Fall-Kontroll-Assoziationsstudie in einer japanischen Bevölkerung von 552 Fällen und 697 Kontrollen zeigten, dass die rs2910164 CC-Genotyp in pre-miRNAs (miR-146a) wurde statistisch mit einem erhöhten Risiko von Magenkrebs in Verbindung gebracht [21]. Eine weitere ähnliche Magenkrebs Studie in einem chinesischen Bevölkerung zeigte ein deutlich erhöhtes Risiko bei Patienten mit der Variante CC Homozygoten von miR-196a-2 im Vergleich mit dem Wildtyp-homozygote TT und heterozygote CT Träger. Dieser SNP wurde auch eine starke Assoziation mit Lymphknotenmetastasen [22] haben gezeigt. Ähnliche Effekte für die kombinierten rs895819 AG + GG Genotypen Stunden-mir-27a in einer chinesischen Studie von Qingmin S gefunden et al
[23]. Weitere funktionelle Analysen angegeben, dass die Variante C-Allel für eine erhöhte Expression von miR-27a verantwortlich sein könnten, durch mRNA-Expression seines Zielgens zu reduzieren, ZBTB10
(Zinkfinger und BTB-Domäne 10 enthält), ein möglicher Mechanismus, durch die der hsa-mir-27a
SNP spielt eine Rolle bei Magenkrebs Anfälligkeit [23]. Es wurden jedoch keine veröffentlichten Studien die Rolle von SNPs mit Wohnsitz in der miRNA-Bindungssequenz bei Magenkrebs untersucht.

TNFAIP2
( B94
) ist ein Zytokin-driven primäre Antwort Gen, das von TNF-α-inducible transcript in menschlichen Endothelzellen stimuliert [15] ursprünglich kloniert wurde. Weitere Studien festgestellt, dass es durch andere Faktoren als TNF einschließlich Interleukin-1β oder Lipopolysaccharid [24] aktiviert werden konnte. Die Expression von TNFAIP2
offenbart worden in embryonaler Leber und Nieren sowie in den männlichen Keimzellen und reifen hämatopoietischen und lymphatischen Geweben [25] gegeben werden. Obwohl die Funktion der TNFAIP2
Gen ist noch weitgehend unbekannt, es wurde vorgeschlagen, dass TNFAIP2
von Organen mehrere Rollen in der Entwicklung spielen können, einschließlich Vaskulogenese, Blutzelldifferenzierung, Myelopoese und Spermatogenese . Ferner wurde berichtet, dass das Gen in Knochenmarkzellen von akuter Promyelozytenleukämie (APL) Patienten unterdrückt wurde, und daß sein Ziel mRNAs konnte von allen-tans-RA (Retinsäure) [26] hochreguliert sein.

MiR-184 ist eine einzige Kopie Gen und evolutionär an der Nukleotid-Ebene von Fliegen auf den Menschen konserviert. Obwohl seine Funktion unklar ist, haben einige Studien miR-184 als potentielles Onkogen Kandidaten vorgeschlagen. Eine Studie über Plattenepithelkarzinom (SCC) der Zunge zeigte, dass miR-184 eine Rolle teilweise in der anti-Apoptose und Proliferation der Zunge SCC-Zellen [27] spielen. Eine andere Studie zeigte, erstens, dass miR-184 signifikant die Tumorentwicklung reduziert und erhöht das Gesamtüberleben in einem orthotopen Mausmodell des Neuroblastoms [28]. Eine spätere Studie fand heraus, dass miR-184 durch Einwirkung mit MYCN Transkriptionsfaktor in einem gemeinsamen genetischen Weg durch Targeting der Serin /Threonin-Kinase AKT2 beteiligt war Neuroblastom-Zell Überleben [29] zu hemmen. Zusammengenommen deuten diese Studien auf eine mögliche Rolle von miR-184 Krebsrisiko bei der Modulation. Es ist jedoch nicht klar, ob SNPs in ihren Bindungsstellen weiter eine solche Modulation verändern können.

In unserer früheren Studie in 1077 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) und 1073 Krebs-freie Kontrollen in eine nicht-hispanischen weißen Bevölkerung, die die Verbände der SNPs von ausgewertet TNFAIP 2
Gen mit SCCHN Risiko [24], fanden wir auch, dass die Variante CT und CC-Genotypen mit dem rs8126 TT-Genotyp verglichen, waren mit einem erhöhten Risiko SCCHN in einem Allel-Dosis-Antwort-Weise assoziiert [18]. In dem Genotyp-Phänotyp Korrelationsanalyse von 37 SCCHN-Zelllinien und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) aus 43 SCCHN Patienten wurde die rs8126CC Genotyp mit reduzierter Expression von TNFAIP2
mRNA assoziiert. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse, dass die miR-184-Bindungsstelle SNP (rs8126T > C) in der 3'UTR von TNFAIP2
funktionell ist, möglicherweise durch Modulation TNFAIP2
Ausdruck und trägt zur SCCHN Anfälligkeit [18]. Unsere Ergebnisse bei Magenkrebs sind im Einklang mit den im Kopf- und Halskrebs.

Obwohl unsere Studie nicht verraten jede Haupt Wirkung anderer SNPs in der miRNA-Bindungsstellen von TNFAIP2
auf das Gesamtrisiko von Magenkrebs, haben wir, dass die rs8126 CC Variante homozygot Genotyp, verglichen mit den kombinierten Genotypen (TC + ​​TT), assoziiert mit einer deutlich erhöhten Krebsrisiko finden. Die statistische Beweise, die nur in einer Untergruppe der Trinker in der Schichtung aufrechterhalten werden konnte Analysen schlägt vor, die sehr begrenzten Probengröße der vorliegenden Studie. Obwohl Tabakkonsum und Alkoholkonsum wurden als Hauptrisiken für Magenkrebs, unsere passenden Design sollte zu steuern, um ihre verwirrende über die wichtigsten Auswirkungen der ausgewählten SNPs angesehen worden, in denen overmatching wegen möglicher Assoziationen zwischen passenden Variablen passieren könnte (Alter und Geschlecht) und die bekannten Risikofaktoren (Rauchen und trinken) in dieser Studienpopulation. In weiteren Haplotypenanalyse, während vier gemeinsamen Frequenz Haplotypen jede statistische Krebsrisiko Verband nicht zu zeigen, die kleine Frequenz Haplotyp rs8126 /rs1052823 /rs710100: C-G-G bewiesen Risiko gestiegen, verglichen mit dem gemeinsamen Haplotyp T-G-G. Die Analyse der Niederfrequenz-Haplotypen schlägt einen anderen Ergebnis, nämlich, dass es möglicherweise eine nicht typisierte niedrige Frequenz SNP sein, die mit Magenkrebs assoziiert ist. Weitere Studien sind erforderlich, um dieses Ergebnis zu bestätigen.

Da jedoch die vorliegende Studie ist unseres Wissens die erste Studie über die TNFAIP2
SNPs und Magenkrebsrisiko, unsere Ergebnisse am besten berücksichtigt werden vorläufigen und größere Studien die Rolle dieser SNPs in der Ätiologie von Magenkrebs weiter zu beurteilen, sind gerechtfertigt. Eine weitere Einschränkung in der aktuellen Studie war der Mangel an Informationen über die H. pylori
Infektionsstatus der Patienten. Da H. pylori
Infektion im Magen-Patienten war relativ selten in den USA [30], im Vergleich zu denen in Südamerika [31] und asiatischen Ländern [32], Patienten in unserer Studie rekrutiert wurden für die Infektion auf ihren Besuch in der getestet Krankenhaus. Daher Einbeziehung von H. pylori
Informationen sollten in Zukunft größere Studien in Betracht gezogen werden.

Acknowledgments

Wir danken Margaret Lung und Jessica Fiske für ihre Unterstützung bei den Themen Rekrutierung und das Sammeln des Fragebogens Informationen und Jianzhong Er, Kejing Xu und Min Zhao und für ihre Unterstützung bei der Blutverarbeitung und DNA-Extraktion.

• PLoS ONE: Epigenetische Silencing von miR-338-3p Trägt zur Tumorigenität in Magenkrebs durch SSX2IP Targeting
• PLoS ONE: intratumorale Hypoxie Fördert Immuntoleranz durch Induzierung regulatorischer T-Zellen über TGF-β1 in Magenkrebs