PLoS ONE: Helicobacter pylori Infectie synergie met drie Ontsteking-gerelateerde genetische varianten in de GWASs om het risico van maagkanker verhogen in een Chinese Population

De abstracte

Achtergrond

Drie recente genoomwijde associatie studies (GWASs) hebben gemeld dat drie SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) op genen betrokken bij de ontstekingsreactie systeem significant geassocieerd met gevoeligheid voor maagkanker (GC) bij Chinese populaties. Helicobacter pylori
infectie is een belangrijke risicofactor voor GC tot het veroorzaken ontstekingsreactie in het maagslijmvlies. Er is echter geen onderzoek vastgesteld of er mogelijke gen-omgeving interacties tussen deze genetische varianten en H.
pylori infectie het risico van GC.

Methods

We gegenotypeerd drie polymorfismen (rs4072037 op 1q22, rs13361707 op 5p13 en rs2274223 op 10q23) in 335 Chinese adenocarcinoom patiënten en 334 controles. H. pylori
serologie werd onderzocht door enzymgekoppelde immunosorbent assay. Multivariabele logistische regressie modellen werden gebruikt om de associatie tussen de variabelen en GC risico's te evalueren.

Resultaten

We hebben bevestigd dat de drie SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) waren significant geassocieerd met GC gevoeligheid. H. pylori
infectie ook significant verhoogd risico van GC. Verder waren er joint-effecten tussen de H.
pylori infectie en de drie SNPs over het risico van GC. De meest verhoogd risico op GC werd gevonden bij personen met H. pylori
seropositiviteit en AA genotypen voor rs4072037 [odds ratio (OR), 3.95; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI), 2,29-6,79], H. pylori
seropositiviteit en CT /CC genotypes voor rs13361707 (OR 2,68; 95% BI 1,62-4,43), H. pylori
seropositiviteit en AG /GG genotypes voor rs2274223 (OR 2,45; 95% BI 1,55-3,88) in vergelijking met die met H. pylori
seronegativity en andere genotypes van elke SNP. Significante interacties waargenomen tussen de H. pylori
seropositiviteit en de drie SNPs (alle P
_{G x E <0,05). het risico van GC}

Conclusie

Deze bevindingen geven dat de drie SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) die in de GWASs kunnen interageren met H.
pylori infectie het risico verhogen GC

Citation:. Li M, L Huang, Qiu H, Q Fu, Li W, Q Yu, et al. (2013) Helicobacter pylori
Infectie synergie met drie Ontsteking-gerelateerde genetische varianten in de GWASs om het risico van maagkanker verhogen in een Chinese bevolking. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10.1371 /journal.pone.0074976

Editor: Qing-Yi Wei, de Universiteit van Texas MD Anderson Cancer Center, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 28 januari 2013; Aanvaard: 12 augustus 2013; Gepubliceerd: 19 september 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd gesteund door de National Natural Science Foundation of China (N0. 81.071.832, N0. 81272492). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker (GC) is een wereldwijde ziekte en de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerde sterfgevallen [1]. De incidentie van GC varieert geografisch en 70% van de nieuwe gevallen en sterfgevallen in ontwikkelingslanden. In China, 0,4 miljoen nieuwe gevallen en 0,3 miljoen doden werden geschat voor GC in 2005 [2]; Daarom, het voorkomen en beheersen van deze maligniteit blijft een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Het is algemeen aanvaard dat de maag carcinogenese is een multifactoriële proces dat is gerelateerd aan leefstijl (bijvoorbeeld roken, weinig groente /fruit consumptie, en veel zout /nitraten inname), sociaal-economische status, pernicieuze anemie, Helicobacter pylori
infectie, en gastheer genetische polymorfismen [3,4].

H. pylori
infectie is een gevestigde risicofactor voor maagkanker en is geclassificeerd als een klasse I menselijk carcinogeen door de World Health Organization (WHO) op basis van epidemiologische gegevens [5]. De prevalentie van H. pylori
hoger in ontwikkelingslanden dan ontwikkelde landen [6]. H. pylori
kan hechten aan maagslijmvlies gastheer en veroorzaken overgang van normale mucosa tot chronische oppervlakkige gastritis, dat dan het risico op atrofische gastritis en intestinale metaplasie en uiteindelijk leidt tot de ontwikkeling van GC in sommige geïnfecteerde individuen gedurende vele jaren [4]. Hoewel GC is gekoppeld aan H. pylori
infectie in de maag, slechts een klein deel van de blootgestelde personen te ontwikkelen deze gemeenschappelijke maligniteit in hun leven, met vermelding van de belangrijke rol van de gastheer genetische factoren in de etiologie van GC.

Onlangs, drie genoom- brede vereniging studies (GWASs) in verband met GC in de Chinese bevolking zijn gepubliceerd [7-9]. Deze studies werden enkele nieuwe genetische gevoeligheid loci voor GC in een grote steekproef van de Chinese bevolking. Deze gevoeligheid loci zijn vervolgens een nieuwe focus van het onderzoek te worden, en belangrijk in het begrijpen van de pathogenese en prognose van GC [10,11]. In de huidige studie, waren we vooral geïnteresseerd in de drie GWAS geïdentificeerde single nucleotide polymorphisms (SNPs) die zich op genen betrokken bij ontstekingsreacties gastheer. Onder hen, rs4072037 op 1q22 een synoniem SNP in het tweede exon van mucin1 (MUC1), die wordt geassocieerd met een verzwakking van intracellulaire niveaus van reactieve zuurstof species (ROS), alsmede de epitheliale infectie- en ontstekingsziekten [12]. Rs13361707 is de index onder verscheidene SNP hele 5p13.1 regio die geassocieerd zijn met GC gevoeligheid bij GWAS [9], en ligt dicht bij het gen voor prostaglandine E receptor 4 (PTGER4). PTGER4 een prostaglandine (PG) E2 receptor die het hoofdproduct van cyclooxygenase (COX) -2, die een belangrijke rol bij de immuunrespons speelt. Daarnaast is rs2274223 gelokaliseerd in exon 26 van fosfolipase C ε1 (PLCE1), een lid van de PLC eiwitfamilie, die is gerelateerd aan expressie van ontstekingsfactoren in tumor-geassocieerde ontsteking [13].

Het heeft steeds meer erkend dat de etiologie en het mechanisme van GC omvatten niet alleen genetica of omgevingsfactoren alleen, maar ook interacties tussen [14]. Vele studies hebben aangetoond dat H.
pylori infectie wordt geassocieerd met polymorfismen van sommige ontstekingsfactoren het risico van GC [15,16] beïnvloeden. Echter, om het beste van onze kennis, geen studies hebben het potentieel gen-omgeving interacties tussen H onderzocht.
pylori infectie en de bovengenoemde genetische loci aan het risico van GC. De huidige onafhankelijke case-control studie met 335 GC gevallen en 334 controles in een Chinese bevolking werd uitgevoerd om de mogelijke interacties tussen de drie SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) en H onderzoeken. pylori
infectie om het risico van GC.

Materialen en methoden

Studie bevolking en het verzamelen van gegevens

Alle deelnemers ontvangen schriftelijk toestemming voor bloedmonsters werden verzameld. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van Tongji Medical College. Een totaal van 335 GC patiënten werden achtereenvolgens geïncludeerd van Tongji ziekenhuis van Huazhong Universiteit voor Wetenschap en Technologie van februari 2011 tot augustus 2012. Alle zaken werden nieuw gediagnosticeerde en histopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag, zonder dat een kwaadaardige tumor in elk ander orgaan of elke antitumor therapie voordat bloedmonster collectie. De tumor-node-metastase (TNM) fasen werden geëvalueerd op basis van de gemengde commissie American on Cancer Cancer Staging Manual, 6e editie. Bovendien patiënten die geen bloedtransfusie in de afgelopen 6 maanden hadden gekregen of die kregen immunosuppressieve therapie werden uitgesloten. Driehonderd vierendertig kanker-vrije controles werden willekeurig gekozen uit individuen die gezondheidsonderzoek op hetzelfde ziekenhuis tegelijkertijd ondergingen. De opname criteria voor de controles waren afwezigheid van de geschiedenis van kanker en de frequentie-matching om de zaken op leeftijd (± 5 jaar) en geslacht. Alle van de gevallen en controles waren genetisch niet gerelateerd en beperkt tot Han-Chinese afkomst. Demografische en epidemiologische gegevens zoals leeftijd, geslacht, etniciteit, body mass index (BMI, berekend op basis van het lichaamsgewicht in kilo en lengte in meters volgens de formule: kg /m ^{2), roken en alcohol-status, medische geschiedenis en familiegeschiedenis van kanker werden opgenomen op een vragenlijst door middel van face-to-face interviews door een ervaren arts of medisch student. Na werving, werd 5 ml perifere veneuze bloed verkregen van elke deelnemer}

De selectie van SNPs en Genotypering

We gebruikten het National Center for Biotechnology Information (NCBI) 's Pubmed database (http:. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Er zijn veel nieuw geïdentificeerde gevoeligheid loci in recent gepubliceerde GWASs van GC in China [7-9]. We alleen geselecteerde SNPs gelegen aan genen betrokken bij ontstekingsreacties te hosten. Als vijf SNPs op het gen PLCE1 bij 10q23 had sterke paarsgewijs linkage onevenwichtigheid (LD) in de GWAS [7], kozen we de meest significante nonsynonymous varianten. Derhalve drie van dergelijke SNPs, rs4072037 op 1q22, rs13361707 op 5p13 en rs2274223 op 10q23 werden in deze studie. Genomisch DNA werd geëxtraheerd uit perifeer volbloed met behulp van een Fuji volbloed DNA kit (Fujifilm Corporation, Tokyo, Japan) volgens de instructies van de fabrikant en opgeslagen bij -80 ° C tot gebruik. Drie SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) waren gegenotypeerd met behulp TaqMan assay met ABI 7900HT real-time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) zoals eerder beschreven [17]. De oproep tarief voor elke SNP was > 95%. De genotypering resultaten werden geanalyseerd met behulp van SDS 2.3 allelen Discriminatie Software (Applied Biosystems). Tien procent van de monsters werden willekeurig geselecteerd voor herhalen genotypering en de resultaten waren 100% concordant.

H. pylori
serologische tests

Wij testten voor H. pylori
infectie met behulp van een H. pylori
IgG enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, China) volgens de instructies van de fabrikant. Monsters met optische dichtheid (OD) aflezingen hoger dan de drempelwaarde van 10AU /ml werden als H hebben. pylori
seropositiviteit. Ook willekeurig gekozen 10% van de monsters verkregen en 95,5% concordantie op de herhaalde tests.

Statistische analyse

A χ ^{2 test werd gebruikt om de verdeling van demografische kenmerken tussen onderzocht de GC en controlegroepen in termen van geslacht, leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik, en H. pylori
infectie. Hardy-Weinberg-evenwicht voor elke SNP werd gemeten met de goedheid van fit-χ 2 proef bij de controles. Logistische regressie werd gebruikt adjusted odds ratio (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) van de onderzochte SNP's, afzonderlijk of in combinatie, het risico van GC geanalyseerd. Gen × omgevingsinteractie werd berekend door het uitvoeren van een 1-graad-van-vrijheid Wald test van één interactieparameter (gen x H. Pylori
infectie) in logistische regressie met de leeftijd, geslacht, BMI, roken en drinken status covariaten zoals eerder elders [18] beschreven. Vereniging analyse van de H. pylori
serologie en genotypes werd verder gestratificeerd door TNM tumor stadium. Benjamini en Hochberg methode werd gebruikt P
waarden in meerdere testen aanpassen aan de mogelijkheden van het type 1 fout minimaliseren. Alle data analyses werden uitgevoerd met SPSS voor Windows versie 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Alle statistische toetsen waren tweezijdig en P
. ≪ 0,05 werd als statistisch significant geaccepteerd}

Resultaten

Kenmerken van de proefpersonen

De frequentie verdeling van geslacht, leeftijd, BMI, roken, alcoholgebruik, H. pylori
infectie en klinische kenmerken tussen de GC gevallen en controles wordt samengevat in tabel 1. Twee kenmerken, rookgedrag en H. pylori
infectie, waren significant vaker voor bij gevallen met GC dan in de controlegroep ( P
= 0,002 voor het roken status en P
= 0,0003 voor H. pylori
infectie). Er waren geen significante verschillen in de verdeling van leeftijd, geslacht, BMI, en de status drinken tussen patiënten en controles. Van de 335 gevallen GC, 78 (23,3%) werden geclassificeerd als cardia GC en 257 (76,7%) als niet-cardia GC. Bovendien, 96 gevallen (28,7%) gepresenteerd met fase I /II en 239 (71,3%) met stadium III /IV ziekte.
Variabelen
Cases ( n
= 335)

Controls ( n
= 334)
P
waarde <sup>een
n

%
n
%
Leeftijd (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body mass index (kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI of II9628.7III of IV23971.3Table 1. Verdeling van de geselecteerde variabelen bij patiënten met GC en vrij van kanker controles.
aχ 2 test voor de verdeling tussen de gevallen en controles. CSV Download CSV</sup>

Vereniging van rs4072037, rs13361707 en rs2274223 met het risico van GC

Het genotype distributies van deze varianten van de controles waren allemaal in overeenstemming met Hardy-Weinberg evenwicht ( P
= 0,242 voor rs4072037, P
= 0,985 voor rs13361707 en P
= 0,184 voor rs2274223). Genotype en allel frequenties van de drie SNPs tussen de patiënten en controles en de associatie met risico GC worden getoond in tabel 2. Personen met elke variant allel van de drie SNPs waren significant geassocieerd met veranderde risico van GC na aanpassing voor geslacht, leeftijd , BMI, roken en drinken en de status H. pylori
serologie op allelische niveaus (gecorrigeerde OR = 0,51, 95% CI: 0,37-0,69 voor rs4072037; aangepaste OR = 1,46, 95% CI: 1,17-1,82 voor r13361707 en aangepast OR = 1,31, 95% CI: 1,00 -1,71 voor rs2274223). Echter, onder de heersende modellen waarin genotypen met een of twee variante allelen werden verondersteld hetzelfde risico ziekte verbonden als breed-type genotypes geen significant verband werd waargenomen tussen rs2274223 en het risico van GC (gecorrigeerde OR = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84; P
= 0,079). Bovendien subgroepanalyse gestratificeerd door tumor site is opgericht om de associatie van genetische varianten van de drie SNPs met risico van subtype GC (tabel S1) te evalueren. Onder de heersende modellen werden G dragers van rs4072037 consistent geassocieerd met significant verminderd risico van GC bij beide van de twee subgroepen, terwijl de rs13361707-C vervoeders geassocieerd met een significant verhoogd risico op niet-cardia GC (gecorrigeerde OR = 1,74, 95% CI: 1,17-2,57; P
= 0,006) en de rs2274223-G carriers werden alleen geassocieerd met een significant verhoogd risico op cardia GC (gecorrigeerde OR = 2,28, 95% CI: 1,38-3,80; P
= 0,001).
SNPs
genotypen
Controls ( n
= 334)
Gevallen ( n
= 335)
P
waarde ^{een
Gecorrigeerd OR a (95% CI)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) TL98 tot (29,3) 64 (19.1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 x 10 -4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80.5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 x 10 -5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0.007 b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0.079 b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047 c1.31 (1,00-1,71) Tabel 2. verdeling van genotypes en allelen van de drie SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) en hun associatie met GC risico.
aAdjusted voor leeftijd, geslacht, BMI, roken en de status drinken en H. pylori
serologie in logistische regressie model.bfor dominant erfelijke models.cat allelische niveaus. CSV Download CSV}

Joint effecten van H. pylori
seropositiviteit en varianten van rs4072037, rs13361707 en rs2274223 op het risico van GC

Ons doel was het effect van de mogelijke interacties tussen varianten van de drie SNPs en H verduidelijken. pylori
seropositiviteit over het risico van GC (tabel 3). Het risico voor GC was significant verhoogd bij patiënten met H. pylori
infectie (OR 1,75; 95% CI: 1,28-2,40) gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd, BMI, roken en de status van het drinken (gegevens niet getoond). In vergelijking met personen met rs4072037 AG /GG genotype en H. pylori
seronegativity, mensen met AA genotypen en H. pylori
seronegativity bleken een OR van 2,46 (95% BI 1,42-4,27) voor GC risico's, die met AG /GG genotype en H hebben. pylori
seropositiviteit werden geassocieerd met een OR van 2,30 (95% CI, 1,23-4,31) en die met AA genotypen en H. pylori
seropositiviteit werden geassocieerd met een OR van 3,95 (95% CI, 2,29-6,79). Op dezelfde manier, in vergelijking met personen met rs13361707 TT genotypes en H. pylori
seronegativity, het risico van GC verhoogd bij mensen met TC /CC genotype en H. pylori
seronegativity (OR, 1.50; 95% BI 0,90-2,50), en TT genotypes en H. pylori
seropositiviteit (OR, 1.51; 95% BI 0,81-2,80). Het risico is alleen significant verhoogd in de groep met TC /CC genotype en H. pylori
seropositiviteit (OR 2,68; 95% BI 1,62-4,43). Bovendien, in vergelijking met personen met rs2274223 AA genotypen en H. pylori
seronegativity, personen met AG /GG genotype en H. pylori
seronegativity had een bijna ongewijzigde risico van GC (OR 1,01; 95% BI 0,63-1,62), terwijl het risico van GC onder degenen met de AA genotypen en H toegenomen. pylori
seropositiviteit (OR, 1.44; 95% BI 0,97-2,14) en AG /GG genotype en H. pylori
seropositiviteit (OR 2,45; 95% BI 1,55-3,88). Tabel 3 geeft aan dat de meeste verhoogd risico op GC werd gevonden bij personen met H. pylori
seropositiviteit en risico genotypes voor elk van de drie SNPs.
H. pylori
statuut
genotypen
Controls (n = 334)
Cases (n = 335)
Gecorrigeerd OR (95% CI) <sup>een
P
<sub>c
waarde een
n
%
n

%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) - AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0.017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6.5 x 10 -6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 x 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0.157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5.4 x 10 -4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3.9 x 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 x 10 -4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 x 10 -4 bTable 3. gemeenschappelijke effecten van H . pylori
seropositiviteit en varianten van de drie SNPs op het risico van GC.
P
waarden gecorrigeerd door Benjamini en Hochberg methode en gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI, roken en de status drinken in logistische regressie model.b P
waarden voor interacties tussen de genotypen van de drie polymorfismen en H. pylori
serologie in logistische regressie model gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI, roken en de status drinken. G × E: gen × milieu. CSV Download CSV</sub></sup>

De wijziging effect geeft significant multiplicatieve interactie tussen H. pylori
seropositiviteit en varianten van de drie SNPs (OR = 1,95, 95% CI, 1,41-2,69 voor rs4072037; OR = 1,95, 95% CI, 1,42-2,69 voor rs13361707 en OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 voor rs2274223). Bovendien is het testen op interacties bleef significant (alle P
_{G × E < 0,05) voor de drie SNPs en H. pylori
serologie.}

Joint effect van H. pylori
seropositiviteit en gecombineerde varianten van drie SNPs op het risico van GC

Gezien het feit dat de drie SNPs waren allemaal gerelateerd aan de immuunrespons te hosten, we verder onderzocht het gezamenlijke effect van de gecombineerde genotypes van de drie SNPs en H. pylori
infectie over het risico van GC. Alle personen werden verder gegroepeerd op basis van aantal risico genotypes, als volgt: (a) laagrisicogroep (0 of 1 risico genotype); (B) gemiddeld-risicogroep (twee risico genotypes); en (c) hoog-risicogroep (drie risico genotypes), zoals weergegeven in Tabel 4. Het risico genotype voor GC in deze studie waren AA van rs4072037, CT /cc rs13361707 en AG /GG van rs2274223. In vergelijking met die in de lage-risico-groep met H. pylori
seronegativity, individuen in andere groepen hadden allemaal een verhoogd risico op GC, maar een significant GC risico werd gevonden alleen voor degenen die in de hoog-risico groep met H. pylori
seronegativity (OR = 2,40; 95% BI 1,26-4,63), medium-risk groep met H. pylori
seropositiviteit (OR = 2,91; 95% BI 1,75-4,84), en een hoog-risicogroep met H. pylori
seropositiviteit (OR = 4,70; 95% BI 2,49-8,86).
H. pylori
statuut
Gecombineerd drie SNPs ^{een
Controls ( n
= 334)
Gevallen ( n
= 335)
P
_{c
waarde b
Gecorrigeerd OR (95% CI) b
n
%
n
%
-Low risico group7221.63510.41.00 (ref.) - Medium-risico group7723.16419.10.0861.63 (0,96-2,77) -High -Risico group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + een laag risico group60184513.40.1941.46 (0,83-2,57) + Medium risico group7221.610330.71.0 × 10 -42,91 (1,75-4,84) + High- risico group247.25516.49.0 × 10 -64,70 (2,49-8,86) Tabel 4. gezamenlijke effect van H. pylori
seropositiviteit en gecombineerde varianten van drie SNPs op het risico van GC
alow risicogroep (0 of 1 risico genotype).; middelgroot risico groep (2 risico genotypes); hoogrisicogroep (3 risico genotypes); het risico genotypen AA waren van rs4072037, CT /cc rs13361707 en AG /GG van rs2274223.b P
waarden gecorrigeerd door Benjamini en Hochberg methode en aangepast voor leeftijd, geslacht, BMI, roken en drinken in de status logistische regressie model. CSV Download CSV}}

Effect van interacties van H. pylori
seropositiviteit en varianten van drie SNPs op GC risico gestratificeerd TNM stadium

We hebben een subgroepanalyse gestratificeerd TNM tumor podium om het wijzigen van effecten van varianten van de drie polymorfismen op de associatie tussen H. pylori
serologie en risico van GC (tabel 5). Significante interacties waargenomen tussen de H. pylori
seropositiviteit en de drie SNPs zowel de vroege (I of II) en late (III of IV) fase GC (alle P
_{G x E < 0,05). De wijziging van effecten van de varianten van rs4072037 en rs2274223 op de risico's in verband met H. pylori
seropositiviteit waren meer uitgesproken voor fase I of II in vergelijking met stadium III of IV GC. Echter, voor rs13361707, de modificerende effect was niet duidelijk veranderd tussen vroege en late stadium GC.
H. pylori
statuut
Genotype
I of II stadium
III of IV stadium
Ca /Co (96/334)
P
c
waarde ^{een
aangepaste OR (95% CI) een
Ca /Co (239/334)
P
c
waarde een
aangepaste OR (95% CI) een
rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1,85-5,94) G × E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0.57-2.26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E b0.0071.91 (1,19-3,06) 1.7 × 10 -41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1.101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E B3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tabel 5. gemeenschappelijke effecten van H. pylori
seropositiviteit en varianten van drie SNPs op GC risico gestratificeerd TNM stadium.
P
waarden gecorrigeerd door Benjamini en Hochberg methode en gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI, roken en de status van het drinken, en H. pylori
serologie in logistische regressie model. Ca: zaken; Co: controls.bInteractions tussen de genotypen van de drie polymorfismen en H. pylori
serologie in logistische regressie model gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, BMI, roken en de status drinken. G × E: gen × milieu. CSV Download CSV}}

Discussie

We bevestigden de vereniging van drie GWAS geïdentificeerde SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) met GC gevoeligheid na correctie voor geslacht, leeftijd, BMI, roken en het drinken van status en H. pylori
serologie in een onafhankelijke case-control studie van 335 GC gevallen en 334 controles in een Chinese bevolking. De resultaten waren in overeenstemming met de vereniging in de drie GWASs [7-9] en andere recent gepubliceerde onafhankelijke replicatie studies in China [19-21]. Maar deze studies misten data H.
pylori infectie, en niet in staat waren om te corrigeren voor de mogelijke invloed van H. pylori
infectie. Bovendien is onze studie beschouwd als de eerste onafhankelijke replicatie van de associatie tussen rs13361707 en het risico van GC te bevestigen. Trouwens, stratificatie analyse van de tumor locatie bleek genetische varianten van rs13361707 waren alleen geassocieerd met een significant verhoogd risico op non-cardia GC, terwijl de genetische varianten van rs2274223 specifiek werden geassocieerd met een significant verhoogd risico van cardia GC in de huidige studie.

Een andere nieuwe bevinding in onze studie was de identificatie van significant multiplicatieve interactie tussen de drie SNPs en H.
pylori infectie het risico van GC. Om het beste van onze kennis, dit is de eerste associatie studie van GWAS-geïdentificeerde genetische loci voor GC risico's rekening te houden met H. pylori
infectie. We vonden dat de drie ontstekingsgerelateerde SNPs (rs4072037, rs13361707 en rs2274223) in de GWAS verwoven met H. pylori
seropositiviteit neigt naar de ontwikkeling van GC. De demonstratie van de interacties tussen de drie genetische varianten en H. pylori
infectie leidt ons tot de conclusie dat het risico voor de GC groter voor mensen met een hoog risico genotypes en H zal zijn. pylori
seropositiviteit. Personen met een hoog risico genotypes moeten meer alert te voorkomen en uit te roeien H zijn. pylori
infectie. Verdere stratificatie werd uitgevoerd voor elk polymorfisme door TNM tumor stadium en we vonden dat de gezamenlijke gevolgen van de H. pylori
seropositiviteit en varianten van de drie SNPs over het risico van GC bleek meer duidelijk in een vroeg stadium van GC voor rs4072037 en rs2274223 dan late fase GC te zijn, maar was niet duidelijk veranderd voor rs13361707. Dit suggereert dat personen met het risico genotypen van de twee SNPs (rs4072037 en rs2274223) en H. pylori
infectie meer kans op een vroeg stadium van de ontwikkeling van GC zou kunnen zijn.

In deze populatie van de provincie Hubei, China, H. pylori
infectie bedroeg 60,6% van de gevallen en 47,7% bij de controles, en een positieve associatie werd geïdentificeerd tussen H. pylori
infectie en GC risico. H. pylori
invloed kunnen zijn op het ontstaan ​​van tumoren door vele wegen, waaronder de maag epitheliale proliferatie en apoptose cel, en de ontstekingsreactie. In de ontstekingsreactie, H. pylori
is niet alleen in staat om proinflammatoire COX enzymen, vooral COX2, dat de belangrijkste stappen katalyseren de vorming van inflammatoire prostaglandines activeren [22], maar ook voor fosfolipase A2, een enzym dat de vorming van prostaglandine precursor arachidonzuur katalyseert activeren [23,24]. De ontstekingsreactie geïnduceerd door H. pylori
leidt tot de productie van mutagene stoffen zoals induceerbare stikstofoxide synthase, die ROS of reactieve stikstofspecies die DNA-beschadiging in de maagepitheelcellen [25,26] veroorzaken induceert. Aangetoond is dat gen polymorfismen verschillende ontstekingsfactoren, zoals interleukine (IL) -1β [15], tumornecrosefactor (TNF) -α en IL-10 [16], beïnvloeden niveaus van eiwitexpressie en zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen hypochlorhydria, maag-atrofie, en adenocarcinoom van de maag in verband met H. pylori
. Daarnaast hebben veel studies dat gen polymorfismen, waaronder cytokine of chemokine genen (bijvoorbeeld IL-1β, TNF-α, IL-10 en IL-8) en de aangeboren immuunrespons genen (bijvoorbeeld Toll-like receptor en mannose bindende lectin2) reageerden op H.
pylori infectie zijn geassocieerd met GC gevoeligheid [27-30].

Gen-omgevingsinteracties complex dus het exacte mechanisme reguleren van de interactie tussen de drie genetische varianten en H. pylori
infectie is nog onduidelijk. Sommige studies hebben aangetoond dat de drie GWAS geïdentificeerde polymorfismen op 1q22, 5p13 en 10q23 gerelateerd zijn aan genen die belangrijk zijn voor de gastheer immuunreacties. Eerst wordt rs4072037 in MUC1 bekend om een ​​splicing acceptor site in het signaalpeptidegebied [31] bepalen, en heeft een effect op het MUC1 promoteractiviteit in de maag epitheel [10]. Bovendien MUC1 een receptor H. pylori
[32,33] en verschaft een beschermende barrière, die zowel acute als chronische kolonisatie beperkt door H. pylori
, en beperking van de ontsteking geïnduceerd door H. pylori
infectie [33]. Andere bevindingen blijkt dat MUC-1 allel lengte geassocieerd met gevoeligheid voor H.
pylori gastritis en GC [34,35], en muizen die MUC-1 zijn vatbaarder voor H. pylori
gastritis [33]. Ten tweede wordt het SNP rs13361707 in het eerste intron van PRKAA1 (coderend proteïne kinase, AMP-geactiveerde, a1 katalytische subeenheid) aan 5p13.1. Meerdere SNPs hele 5p13.1 regio geassocieerd met GC gevoeligheid en deze signaalpieken trad op rs13361707 index SNP in de GWAS [9]. Libioulle et al.

• PLoS ONE: stads verordening van Claudin-18 wordt geassocieerd met de proliferatieve en invasieve Potentieel van maagkanker bij de Invasieve Voorzijde
• PLoS ONE: CCR7 Expressie en Intratumoral FOXP3 + regulatoire T-cellen zijn gecorreleerd met de totale overleving en lymfekliermetastasen bij maagkanker