PLoS ONE: Helicobacter pylori infeksjon synergizes med tre inflammasjonsrelaterte genetiske varianter i GWASs å øke risikoen for magekreft i en kinesisk Population

Abstract

Bakgrunn

Tre siste genome-wide forening studier (GWASs) har rapportert at tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) ligger på gener knyttet til vertskap betennelsesreaksjon er signifikant assosiert med mottakelighet for magekreft (GC) i kinesiske populasjoner. Helicobacter pylori
infeksjon er også en viktig risikofaktor for GC gjennom forårsaker betennelsesreaksjon i mageslimhinnen. Imidlertid har ingen studier etablert om det finnes potensielle gen-miljø interaksjoner mellom disse genetiske varianter og H. pylori
smitte til risikoen for GC.

Metoder

Vi genotypede tre polymorfismer (rs4072037 på 1q22, rs13361707 på 5p13, og rs2274223 på 10q23) i 335 kinesiske gastrisk adenokarsinom pasienter og 334 kontroller. H. pylori
serologi ble undersøkt ved hjelp av enzymbundet immunosorbent assay. Multivariable logis regresjonsmodeller ble brukt for å vurdere sammenhengen mellom variablene og GC risiko.

Resultater

Vi har bekreftet at de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) var signifikant assosiert med GC mottakelighet. H. pylori
infeksjon også betydelig økt risiko for GC. Videre var det felles effekter mellom H. pylori-infeksjon og
de tre SNP for risikoen av GC. Den mest forhøyet risiko for GC ble funnet hos pasienter med H. pylori
seropositive og AA genotyper for rs4072037 [odds ratio (OR), 3,95; 95% konfidensintervall (CI), 2,29 til 6,79], H. pylori
seropositive og CT /CC genotyper for rs13361707 (OR, 2.68; 95% CI, 1,62 til 4,43), H. pylori
seropositive og AG /GG genotyper for rs2274223 (OR, 2.45; 95% CI, 1,55 til 3,88) sammenlignet med de med H. pylori
seronegativity og andre genotyper av hver SNP. Det ble ikke observert signifikante interaksjoner mellom H. pylori
seropositive og de tre SNPs (alle P
_{G × E < 0,05). til risikoen for GC}

Konklusjon

Disse funnene indikerer at de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) identifisert i GWASs kan samhandle med H. pylori
infeksjon å øke risikoen for GC

Citation. Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu Q, et al. (2013) Helicobacter pylori
Infeksjon synergizes med tre inflammasjonsrelaterte genetiske varianter i GWASs å øke risikoen for magekreft i en kinesisk befolkning. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10,1371 /journal.pone.0074976

Redaktør: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

mottatt: 28 januar 2013; Akseptert: 12. august 2013, Publisert: 19.09.2013

Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (N0. 81071832, N0. 81272492). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

Innledning

Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er en verdensomspennende sykdom, og den nest vanligste årsaken til kreftrelaterte dødsfall [1]. Forekomsten av GC varierer geografisk og 70% av nye tilfeller og dødsfall forekommer i utviklingsland. I Kina ble 0,4 millioner nye tilfeller og 0,3 millioner dødsfall beregnet for GC i 2005 [2]; Derfor forebygge og kontrollere denne malignitet er fortsatt et viktig folkehelseproblem. Det er allment akseptert at magekreftutvikling er en multifaktoriell prosess som er relatert til livsstil (f.eks røyking, lav grønnsaker /frukt forbruk og høy salt /nitrater inntak), sosioøkonomisk status, pernisiøs anemi, Helicobacter pylori
infeksjon, og vert genetisk polymorfisme [3,4].

H. pylori
infeksjon er en veletablert risikofaktor i magekreftutvikling og er klassifisert som et klasse I menneskelige kreftfremkallende av Verdens helseorganisasjon (WHO) basert på epidemiologiske bevis [5]. Forekomsten av H. pylori
er høyere i utviklings enn utviklede land [6]. H. pylori
kan adherere til vertsmageslimhinne og forårsake overgang fra normal slimhinne til kronisk gastritt overfladisk, som deretter øker risikoen for atrofisk gastritt og intestinal metaplasi, og til slutt fører til utvikling av GC i noen av de infiserte individer over mange år [4]. Selv om GC er assosiert med H. pylori
infeksjon i magen, bare en liten andel av utsatte individer utvikle denne vanligste kreftformen i sin levetid, noe som indikerer de viktige rollene verts genetiske faktorer i etiologien av GC.

Nylig, tre genome- vide assosiasjonsstudier (GWASs) knyttet til GC i den kinesiske befolkningen har blitt publisert [7-9]. Disse studiene identifisert noen nye genetisk mottakelighet loci for GC i et stort utvalg av den kinesiske befolkningen. Disse resistens loci har senere blitt et nytt fokus på forskning, og viktig for å forstå patogenesen og prognose av GC [10,11]. I denne studien, var vi spesielt interessert i de tre GWAS-identifiserte enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som er plassert på gener knyttet til vertskap inflammatoriske responser. Blant dem, rs4072037 ved 1q22 er et synonymt SNP i det andre exon av mucin1 (MUC1), som er forbundet med svekking av intracellulære nivåer av reaktive oksygenarter (ROS), samt epithelial smittsomme og inflammatoriske sykdommer [12]. Rs13361707 er indeksen SNP blant flere over 5p13.1 regionen som er forbundet med GC følsomhet i GWAS [9], og det ligger i nærheten av genet for prostaglandin E receptor 4 (PTGER4). PTGER4 er et prostaglandin (PG) E2 reseptor som er hovedproduktet av cyklooksygenase (COX) -2, som spiller en viktig rolle i immunresponsen. Dessuten er rs2274223 lokalisert til 26. ekson av fosfolipase C ε1 (PLCE1), et medlem av PLC proteinfamilie, som er relatert til ekspresjon av betennelsesfaktorer i tumor-assosiert betennelse [13].

Det har blitt stadig mer akseptert at etiologien og mekanismen for GC involverer ikke bare genetikk eller miljøfaktorer alene, men også samspillet mellom dem [14]. Mange studier har vist at H. pylori-infeksjon
er forbundet med polymorfismer av noen inflammatoriske faktorer for å påvirke risikoen for GC [15,16]. Men til vår beste kunnskap, har ingen studier undersøkt potensialet gen-miljø interaksjoner mellom H. pylori-infeksjon og
den ovenfor genetiske loci for risiko for GC. Den gjeldende uavhengig case-control studie med 335 GC tilfeller og 334 kontroller i en kinesisk befolkning ble gjennomført for å undersøke mulige interaksjoner mellom de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) og H. pylori
smitte til risikoen for GC.

Materialer og metoder

Studier befolkning og datainnsamling

Alle deltakerne i studien forutsatt skriftlig informert samtykke før blodprøver ble innsamlet. Studien ble godkjent av etikkomiteen av Tongji Medical College. Totalt 335 GC pasienter ble fortløpende registrert fra Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology fra februar 2011 til august 2012. Alle saker ble nylig diagnostisert og histopathologically bekreftet adenokarsinom i ventrikkel, uten tidligere ondartet svulst i andre organer eller noen antitumorterapi før blodprøvetakning. Svulsten-node-metastaser (TNM) stadier ble evaluert i henhold til den amerikanske Joint Committee on Cancer Staging Manual, sjette utgave. I tillegg ble pasienter som hadde fått noen blodoverføring i løpet av de siste 6 måneder eller som fikk immunsuppressiv behandling utelukket. Tre hundre og trettifire kreftfrie kontroller ble tilfeldig valgt fra personer som var under helseundersøkelse ved samme sykehus samtidig. Inklusjonskriteriene for kontrollene var fraværet av historie av kreft og frekvens-matching til de sakene etter alder (± 5 år) og kjønn. Alle saker og kontrollene var genetisk urelaterte og begrenset til Han kinesisk etnisitet. Demografisk og epidemiologisk informasjon, inkludert alder, kjønn, etnisitet, body mass index (BMI, beregnet ut fra kroppsvekten i kilo og høyde i meter i henhold til formelen: kg /m ^{2), røyking og alkohol status, medisinsk historie og familiehistorie med kreft ble registrert på et spørreskjema gjennom ansikt-til-ansikt intervjuer av en utdannet lege eller medisinsk student. Etter rekruttering, ble 5 ml perifer venøs blod hentet fra hver deltaker}

Valg av SNPs og Genotyping

Vi brukte National Center for Biotechnology Information (NCBI) s Pubmed database (http: /. /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Det er mange nylig identifiserte mottakelighet loci i nylig publisert GWASs av GC i Kina [7-9]. Vi valgte SNPs ligger på gener knyttet til vertskap inflammatoriske responser. Som fem SNPs på genet PLCE1 på 10q23 hadde sterk parvis koblingsulikevekt (LD) i GWAS [7], valgte de mest betydningsfulle nonsynonymous varianter. Derfor ble tre slike SNPs, rs4072037 på 1q22, rs13361707 på 5p13 og rs2274223 på 10q23 inkludert i denne studien. Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifert blod ved hjelp av en Fuji fullblod DNA kit (Fujifilm Corporation, Tokyo, Japan) etter produsentens instruksjoner og lagret ved -80 ° C inntil bruk. Tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) var alle genotypet ved hjelp av TaqMan analysen med ABI 7900HT real-time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) som tidligere beskrevet [17]. Samtalen rate for hver SNP var > 95%. De genotyping Resultatene ble analysert ved hjelp av SDS 2,3 Allelic Diskriminering programvare (Applied Biosystems). Ti prosent av prøvene ble tilfeldig valgt for gjentatt genotyping og resultatene var 100% konkordant.

H. pylori
serologisk testing

Vi testet for H. pylori
infeksjon ved hjelp av en H. pylori
IgG enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) kit (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, Kina) i henhold til produsentens instruksjoner. Prøver med optisk tetthet (OD) målinger høyere enn terskelverdien for 10AU /ml ble ansett for å ha H. pylori
seropositivitet. Vi har også tilfeldig valgte 10% av prøvene og fått 95,5% samstemmighet på gjenta analysene.

Statistisk analyse

En χ ^{2 test ble brukt for å undersøke fordelingen av demografiske karakteristika blant GC og kontrollgruppene når det gjelder kjønn, alder, BMI, røyking, alkoholforbruk, og H. pylori
infeksjon. Hardy-Weinberg likevekt for hver SNP ble vurdert ved hjelp av godhet-of-fit χ 2 test blant kontrollene. Logistisk regresjon ble brukt til å analysere justerte odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) av de studerte SNPs, enkeltvis eller i kombinasjon, for risikoen for GC. Gene × miljø samspill ble beregnet ved å gjennomføre en ett-graders-of-frihet Wald test av en enkelt interaksjon parameter (gen × H. Pylori
infeksjon) i logistisk regresjon med alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status som kovarianter som tidligere beskrevet andre steder [18]. Association analyse av H. pylori
serologi og genotyper ble ytterligere stratifisert etter TNM tumorstadium. Benjamini og Hochberg metode ble brukt til å justere P
verdier i flere tester for å minimere muligheten for type 1 feil. Alle dataanalyser ble utført med SPSS for Windows versjon 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Alle statistiske tester var tosidig, og P
. ≪ 0,05 ble akseptert som statistisk signifikant}

Resultater

Kjennetegn på forsøkspersonene

Frekvensen fordeling av kjønn, alder, BMI, røyking, alkoholforbruk, H. pylori
infeksjon, og kliniske trekk mellom GC tilfeller og kontroller er oppsummert i tabell 1. To egenskaper, røykestatus og H. pylori
infeksjon, var betydelig mer vanlig i tilfeller med GC enn hos kontrollene ( P
= 0,002 for røykestatus og P
= 0,0003 for H. pylori
infeksjon). Det var ingen signifikante forskjeller i fordelingen av alder, kjønn, BMI, og drikker status mellom saker og kontroller. Av de 335 GC tilfellene ble 78 (23,3%) klassifisert som Cardia GC og 257 (76,7%) som ikke-Cardia GC. Videre 96 tilfeller (28,7%) presenteres med stadium I /II og 239 (71,3%) med stadium III /IV sykdom.
Variabler Book Cases ( n
= 335) <.no> Controls ( n
= 334)
P
verdi <sup>en
n

%
n
%
Age (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body mass index (kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI eller II9628.7III eller IV23971.3Table 1. Fordeling av utvalgte variabler hos pasienter med GC og kreftfrie kontroller.
aχ 2 test for fordeling mellom tilfellene og kontroller. CSV Last ned CSV</sup>

Association of rs4072037, rs13361707 og rs2274223 med risiko for GC

genotypen distribusjoner av disse variantene blant kontrollene var forenlig med Hardy-Weinberg likevekt ( P
= 0,242 for rs4072037, P
= 0,985 for rs13361707 og P
= 0,184 for rs2274223). Genotypen og allelfrekvenser av de tre SNPs blant sakene og kontroller og foreningen med risiko for GC er vist i Tabell 2. Personer med hver variant allel av de tre SNPs var signifikant assosiert med endret risiko for GC etter justering for kjønn, alder BMI, røyking og drikking status, og H. pylori
serologi på allele nivåer (justert OR = 0,51, 95% KI: 0,37 til 0,69 for rs4072037, justert OR = 1,46, 95% KI: 1,17 til 1,82 for r13361707, og justert OR = 1,31, 95% KI: 1,00 -1,71 for rs2274223). Men under de dominerende modellene i hvilken genotyper med en eller to variant alleler ble antatt å gi de samme sykdomsrisiko som bred-type genotyper ble det ikke observert noen signifikant sammenheng mellom rs2274223 og risikoen for GC (justert OR = 1,33, 95% CI : 0,97 til 1,84; P
= 0,079). Videre ble subgruppeanalyse stratifisert ved svulststedet etablert for å vurdere sammenslutning av genetiske varianter av de tre SNPs med risiko for subtype GC (tabell S1). Under de dominerende modellene, ble G bærere av rs4072037 konsekvent assosiert med signifikant redusert risiko for GC blant begge de to undergrupper, mens rs13361707-C bærere ble bare forbundet med en betydelig økt risiko for ikke-Cardia GC (justert OR = 1,74, 95% KI: 1,17 til 2,57; P
= 0,006) og rs2274223-G bærere ble bare forbundet med en betydelig forhøyet risiko for Cardia GC (justert OR = 2,28, 95% KI: 1,38 til 3,80; P
= 0,001).
SNPs
genotyper
Controls ( n
= 334)
Cases ( n
= 335)
P
verdi ^{en
Justert OR a (95% CI)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37 til 0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10 -4 b0.50 (0,35 til 0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 × 10 -5 c0.51 (0,37 til 0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007 b1.64 (1,14 til 2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1,17 til 1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0,97 til 1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047 c1.31 (1,00 til 1,71) Tabell 2. Fordeling av genotyper og alleler av de tre SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) og deres tilknytning til GC risiko.
aAdjusted for alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status, og H. pylori
serologi i logistisk regresjon model.bfor dominerende genetisk models.cat allele nivåer. CSV Last ned CSV}

Felles effekter av H. pylori
seropositive og varianter av rs4072037, rs13361707 og rs2274223 om risikoen for GC

Vi forsøkte å avklare effekten av potensielle interaksjoner mellom varianter av de tre SNPs og H. pylori
seropositive på risikoen for GC (tabell 3). Risikoen for GC ble betydelig økt hos pasienter med H. pylori
infeksjon (OR 1,75; 95% KI: 1,28 til 2,40) justert for kjønn, alder, BMI, røyking og drikking status (data ikke vist). Sammenlignet med personer med rs4072037 AG /GG genotyper og H. pylori
seronegativity, de med AA genotyper og H. pylori
seronegativity ble funnet å ha en OR på 2,46 (95% KI, 1,42 til 4,27) for GC risiko, de med AG /GG genotyper og H. pylori
seropositivitet var assosiert med en OR på 2,30 (95% CI, 1.23 til 4.31) og de med AA genotyper og H. pylori
seropositivitet var assosiert med en OR på 3,95 (95% KI, 2,29 til 6,79). Tilsvarende sammenlignet med personer med rs13361707 TT genotyper og H. pylori
seronegativity, risikoen for GC økt blant de med TC /CC genotyper og H. pylori
seronegativity (OR, 1.50; 95% CI, 0,90 til 2,50), og TT-genotyper og H. pylori
seropositive (OR, 1.51; 95% CI, 0,81 til 2,80). Risikoen var bare signifikant forhøyet i gruppen med TC /CC genotyper og H. pylori
seropositive (OR, 2.68; 95% CI, 1,62 til 4,43). Dessuten, sammenlignet med personer med rs2274223 AA genotyper og H. pylori
seronegativity, personer med AG /GG genotyper og H. pylori
seronegativity hadde en nesten uendret risiko for GC (OR 1,01; 95% CI, 0,63 til 1,62), mens risikoen for GC økt blant de med AA genotyper og H. pylori
seropositive (OR 1,44; 95% CI, 0,97 til 2,14), og AG /GG genotyper og H. pylori
seropositive (OR, 2.45; 95% CI, 1,55 til 3,88). Tabell 3 viser at den mest forhøyet risiko for GC ble funnet hos personer med H. pylori
seropositive og risiko genotyper for hver av de tre SNPs.
H. pylori
status
genotyper
Controls (n = 334)
Tilfeller (n = 335)
Justert OR (95% CI) ^{en
P
_{c
verdi en
n
%
n <.no>%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) - AA11534.410932.52.46 (1,42 til 4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29 til 6,79) 6,5 × 10 -6G × E1.95 (1,41 til 2,69) 4,9 × 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90 til 2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81 til 2,80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62 til 4,43) 5,4 × 10 -4G × E1 0,95 (1,42 til 2,69) 3,9 × 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63 til 1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97 til 2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55 til 3,88) 3,7 × 10 -4G × E2.09 (1,41 til 3,10) 2,5 × 10 -4 bTable 3. Felles effekter av H . pylori
seropositive og varianter av de tre SNPs på risikoen for GC.
en P
verdiene korrigeres ved Benjamini og Hochberg metode og justert for alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status i logistisk regresjon model.b P
verdier for interaksjoner mellom genotyper av de tre polymorfismer og H. pylori
serologi i logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status. G × E: genet × miljø. CSV Last ned CSV}}

Modifikasjonen effekt indikerer betydelig multiplikative interaksjoner mellom H. pylori
seropositive og varianter av de tre SNPs (OR = 1,95, 95% KI, 1,41 til 2,69 for rs4072037 ELLER = 1,95, 95% KI, 1,42 til 2,69 for rs13361707, og OR = 2.09,95% KI: 1,41 -3,10 for rs2274223). Videre testing for interaksjoner forble signifikant (alle P
_{G × E < 0,05) for de tre SNPs og H. pylori
serologi.}

Joint effekten av H. pylori
seropositive og kombinerte varianter av tre SNPs på risikoen for GC

Med tanke på at de tre SNPs var alle relatert til vertens immunrespons, vi undersøkte videre felles effekt av den kombinerte genotyper av de tre SNPs og H. pylori
infeksjon på risikoen for GC. Alle individer ble ytterligere gruppert på grunnlag av antall risiko genotyper, som følger: (a) lav-risikogruppe (0 eller 1 risiko genotype); (B) middels risikogruppe (to risiko genotyper); og (c) høyrisikogruppen (tre risiko genotyper), som vist i Tabell 4. Risiko genotyper for GC i denne studien var AA av rs4072037, CT /CC for rs13361707 og AG /GG av rs2274223. Sammenlignet med de i lav-risikogruppen med H. pylori
seronegativity, enkeltpersoner i andre grupper hadde en økt risiko for GC, men en betydelig GC risiko ble funnet bare for de som er i høyrisikogruppen med H. pylori
seronegativity (OR = 2,40; 95% CI, 1,26 til 4,63), middels risikogruppe med H. pylori
seropositive (OR = 2,91; 95% CI, 1,75 til 4,84), og høyrisikogruppen med H. pylori
seropositive (OR = 4,70; 95% CI, 2,49 til 8,86).
H. pylori
status
Kombinerte tre SNPs ^{A
Controls ( n
= 334)
Cases ( n
= 335)
P
_{c
verdi b
Justert OR (95% CI) b
n
%
n
%
-Lav-risiko group7221.63510.41.00 (ref.) - Middels risiko group7723.16419.10.0861.63 (0,96 til 2,77) -Høy -risk group298.7339.90.0132.40 (1,26 til 4,63) + lav risiko group60184513.40.1941.46 (0,83 til 2,57) + Middels risiko group7221.610330.71.0 × 10 -42,91 (1,75 til 4,84) + High- risikoen group247.25516.49.0 × 10 -64,70 (2,49 til 8,86) Tabell 4. Joint effekten av H. pylori
seropositive og kombinerte varianter av tre SNPs på risikoen for GC
alow-risikogruppe (0 eller 1 risiko genotype).; middels risikogruppe (2 risiko genotyper); høyrisikogruppen (3 risiko genotyper); risiko genotypene var AA av rs4072037, CT /CC for rs13361707, og AG /GG av rs2274223.b P
verdiene korrigeres ved Benjamini og Hochberg metode og justert for alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status i logistisk regresjonsmodell. CSV Last ned CSV}}

Effekt av interaksjoner av H. pylori
seropositive og varianter av tre SNPs på GC risiko stratifisert etter TNM stadium

En av undergruppene stratifisert etter TNM svulst scenen for å evaluere modifiserende effekter av varianter av de tre polymorfismer på sammenhengen mellom H. pylori
serologi og risiko for GC (tabell 5). Det ble ikke observert signifikante interaksjoner mellom H. pylori
seropositive og de tre SNPs både til tidlig (I eller II) og sen (III eller IV) stadium GC (alle P
_{G × E < 0,05). De modifiserer effekten av de varianter av rs4072037 og rs2274223 på risikoen forbundet med H. pylori
seropositive var mer uttalt for trinn I eller II, sammenlignet med stadium III eller IV GC. Men for rs13361707, modifiserings effekten ble ikke merkbart endret mellom tidlig og sent stadium GC.
H. pylori
status
genotyper
I eller II scenen
III eller IV scenen
Ca /Co (96/334)
P
c
verdi ^{en
justert OR (95% CI) en
Ca /Co (239/334)
P
c
verdi en
justert OR (95% CI) en
rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1,85 til 5,94) G × E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07 til 8,51) 24 /450.8051.14 (0,57 til 2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E b0.0071.91 (01.19 til 03.06) 1,7 × 10 -41,94 (1,38 til 2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E B3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tabell 5. Felles effekter av H. pylori
seropositive og varianter av tre SNPs på GC risiko stratifisert etter TNM stadium.
en P
verdiene korrigeres ved Benjamini og Hochberg metode og justert for alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status, og H. pylori
serologi i logistisk regresjonsmodell. Ca: tilfeller; Co: controls.bInteractions mellom genotyper av de tre polymorfismer og H. pylori
serologi i logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn, BMI, røyking og drikking status. G × E: genet × miljø. CSV Last ned CSV}}

Diskusjoner

Vi har bekreftet foreningen av tre GWAS-identifiserte SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) med GC mottakelighet etter justering for kjønn, alder, BMI, røyking og drikking status, og H. pylori
serologi i en uavhengig case-control studie av 335 GC tilfeller og 334 kontroller i en kinesisk befolkning. Resultatene var i samsvar med foreningen i tre GWASs [7-9] og andre nylig publiserte uavhengige replikering studier i Kina [19-21]. Men disse studiene alle manglet data om H. pylori
infeksjon, og var ikke i stand til å justere for mulig påvirkning av H. pylori
infeksjon. I tillegg er vår studie antas å være den første uavhengig replikasjon for å bekrefte sammenhengen mellom rs13361707 og risikoen for GC. Dessuten, lagdeling analyse av svulst plassering viste genetiske varianter av rs13361707 ble bare forbundet med en betydelig økt risiko for ikke-Cardia GC, mens genetiske varianter av rs2274223 var spesielt forbundet med en signifikant økt risiko for Cardia GC i denne studien.

Et annet nytt funn i vår studie var identifikasjon av betydelig multiplikative interaksjoner mellom de tre SNPs og H. pylori-infeksjon
til risikoen for GC. Så langt vi kjenner til, er dette den første foreningen studie av GWAS-identifiserte genetiske loci for GC risiko å ta hensyn til H. pylori
infeksjon. Vi fant at de tre inflammasjonsrelaterte SNPs (rs4072037, rs13361707 og rs2274223) i GWAS synergized med H. pylori
seropositive tenderer mot utvikling av GC. Demonstrasjonen av interaksjoner mellom de tre genetiske varianter og H. pylori
infeksjon fører oss til å konkludere med at risikoen for GC vil være større for de med høy risiko genotyper og H. pylori
seropositivitet. Personer med høy risiko genotyper bør være mer på vakt for å unngå og utrydde H. pylori
infeksjon. Ytterligere fordeling ble utført for hver polymorfisme av TNM tumor stadium, og vi fant ut at felles effekter av H. pylori
seropositive og varianter av de tre SNPs på risikoen for GC syntes å være mer tydelig i tidlig stadium GC for rs4072037 og rs2274223 enn sent stadium GC, men ble ikke merkbart endret for rs13361707. Dette tyder på at personer med risiko genotyper av de to SNPs (rs4072037 og rs2274223) og H. pylori
infeksjon kan være mer sannsynlig å utvikle tidlig stadium GC.

I denne befolkningen i Hubei-provinsen i Kina, H. pylori
infeksjonsraten var 60,6% blant sakene og 47,7% blant kontrollene, og en positiv sammenheng ble identifisert mellom H. pylori
infeksjon og GC risiko. H. pylori
kunne påvirke tumorigenesis gjennom mange veier, deriblant gastrisk epitelcelleproliferasjon og apoptose, og den inflammatoriske respons. I den inflammatoriske respons, H. pylori
er ikke bare i stand til å aktivere proinflammatorisk COX enzymer, spesielt COX2, som katalyserer de viktigste trinnene i dannelsen av inflammatoriske prostaglandiner [22], men også til å aktivere fosfolipase A2, et enzym som katalyserer dannelsen av prostaglandin forløper arakidonsyre [23,24]. Den inflammatoriske respons indusert av H. pylori
fører til fremstilling av mutagene stoffer som induserbar nitrogenoksidsyntase, som induserer ROS eller reaktive nitrogenforbindelser som forårsaker DNA-skade i epithelial gastriske celler [25,26]. Det er blitt vist at genet polymorfismer i flere inflammatoriske faktorer, slik som interleukin (IL) -1β [15], tumornekrosefaktor (TNF) -α og IL-10 [16], påvirke nivåer av protein ekspresjon og er forbundet med en økt risiko for å utvikle hypochlorhydria, gastrisk atrofi, og adenokarsinom i ventrikkel relatert til H. pylori
. Dessuten har mange studier har rapportert at genet polymorfismer, inkludert cytokin eller chemokin gener (for eksempel IL-1β, TNF-α, IL-10 og IL-8) og medfødte immunresponsgener (f.eks Toll-like receptor og mannose- bindende lectin2) svarte til H. pylori
infeksjon, er forbundet med GC mottakelighet [27-30].

Gene-miljø interaksjoner er komplekse, derfor den eksakte mekanismen som regulerer samspillet mellom de tre genetiske varianter og H. pylori
infeksjon er fortsatt uklart. Noen studier har vist at de tre GWAS-identifiserte polymorfismer på 1q22, 5p13 og 10q23 er alle knyttet til gener som er viktige i vertens immunresponser. Først blir rs4072037 i MUC1 kjent for å bestemme en skjøte akseptorsete i signalpeptidområdet, [31], og har en effekt på MUC1 promoteraktivitet i den gastriske epitel [10]. Videre er MUC1 en reseptor for H. pylori product: [32,33] og gir en beskyttende barriere som begrenser både akutt og kronisk kolonisering av H. pylori
, så vel som en begrensning av inflammasjon indusert av H. pylori
infeksjon [33]. Andre funn har vist at MUC1 allel lengde er forbundet med følsomhet for H. pylori
gastritt og GC [34,35] og mus som mangler MUC1 er mer utsatt for H. pylori
gastritt [33]. For det andre er SNP rs13361707 lokalisert i den første intron av PRKAA1 (som koder for protein kinase, AMP-aktivert, a en katalytisk subenhet) ved 5p13.1. Flere SNPs over 5p13.1 regionen er forbundet med GC mottakelighet og topp signaler skjedde på rs13361707 indeksen SNP i GWAS [9]. Libioulle et al. [36] har funnet at genetiske varianter i 5p13.1 regionen er i nærheten av PTGER4-genet, som ligger 270 kb bort i retning av cent, og de korrelerer med kvantitative ekspresjonsnivåene av PTGER4.

• PLoS ONE: nedregulering av claudin-18 er assosiert med proliferativ og Invasive Potential av magekreft i Invasive Forside
• PLoS ONE: CCR7 uttrykk og intratumorale foxp3 + regulatoriske T-celler er korrelert med total overlevelse og lymfeknutemetastase i Gastric Cancer