PLoS ONE: Helicobacter pylori infekcija synergizes su trimis uždegimui genetinių variantų į GWASs į riziką didinančių skrandžio vėžio į Kinijos gyventojų

Anotacija

Fonas

Trys naujausi genomo asociacijos studijos (GWASs), pranešė, kad trys SNP (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) esančių genų, susijusių su priimančiosios uždegiminis atsakas yra reikšmingai susijęs su polinkiu į skrandžio vėžiu (GC) iš Kinijos gyventojų. Helicobacter pylori
infekcija taip pat yra svarbus rizikos veiksnys GC per sukelia uždegiminį atsaką skrandžio gleivinę. Tačiau joks tyrimas nustatė, ar yra potencialių genų-aplinkos sąveikos tarp šių genetinių variantų ir H. pylori
infekcija į GC rizika.

Metodai

genotipą tris polimorfizmas (rs4072037 ne 1q22, rs13361707 ne 5p13 ir rs2274223 ne 10q23) 335 Kinijos skrandžio adenokarcinoma sirgusių pacientų ir 334 kontrolė. h. pylori
serologiniai išnagrinėjo imunofermentine tyrimu. Kintamųjų logistinės regresijos modeliai buvo naudojami įvertinti ryšį tarp kintamųjų ir GC rizikos asociacija.

Rezultatai

patvirtino, kad trys SNP (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) buvo reikšmingai susijęs su GC jautrumo. h. pylori
infekcija taip pat žymiai padidino GC riziką. Be to, ten buvo bendras poveikis tarp H. pylori
infekcija ir trys SNP dėl GC rizika. Patys padidėjusi rizika GC buvo nustatyta, kuriems yra H. pylori
metu teigiamas ir AA genotipas už rs4072037 [šansų santykis (OR), 3,95; 95% pasikliautinasis intervalas (PI), 2,29-6,79] h. pylori
seropozityvumo ir ct /CC genotipus už rs13361707 (arba, 2,68; 95% PI, 1,62-4,43) h. pylori
seropozityvumo ir AG /GG genotipus už rs2274223 (arba, 2,45; 95% PI, 1,55-3,88), palyginti su tais, su H. pylori
seronegativity ir kitų genotipus kiekvienos SNP. Reikšmingos sąveikos nepastebėta tarp H. pylori
serologinis pozityvumas ir trys SNP (visi P
_{g × E < 0,05). į GC rizikos}

Išvada

Šios išvados rodo kad trys SNP (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) duomenų GWASs gali sąveikauti su H. pylori
infekcija padidinti GC riziką

nurodomoji:. Li, M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, J. Q, ir kt. (2013), Helicobacter pylori
Infekcija synergizes su trimis uždegimui genetinių variantų į GWASs į riziką didinančių skrandžio vėžio į Kinijos gyventojų. PLoS ONE 8 (9): e74976. Doi: 10,1371 /journal.pone.0074976

redaktorius: Čing-Yi Wei Teksaso MD Anderson Cancer Center universitetas, Jungtinės Amerikos Valstijos

Įstojo: Sausis 28, 2013 m Priimtas rugpjūčio 12, 2013 m Paskelbta rugsėjo 19 d 2013

Visos teisės saugomos: © 2013 Li et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas parėmė Nacionalinis gamtos mokslo fondo Kinijos (N0. 81071832, 81.272.492 N0.). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra pasaulinė liga ir antra dažniausia vėžio mirčių [1]. GC dažnis kinta geografiškai ir 70% naujų atvejų ir mirčių įvyksta besivystančiose šalyse. Kinijoje, 0,4 milijonai naujų ligos atvejų ir 0,3 mln mirčių buvo įvertinta GC 2005 [2]; Todėl, prevencijos ir šį piktybinių navikų kontroliuoti išlieka svarbiausiu visuomenės sveikatos problema. Jis yra plačiai pripažįstama, kad skrandžio Kancerogeninis yra daugiaveiksnė procesas, kuris yra susijęs su gyvenimo būdo (pvz rūkymas, mažas daržovių /vaisių suvartojimas ir didelis druskos /nitratų dozė), socialinis ir ekonominis statusas, piktybinė mažakraujystė Helicobacter pylori
infekcija, ir priimančiosios genetinius polimorfizmas [3,4].

H. pylori
infekcija yra nusistovėjęs rizikos veiksnys skrandžio kancerogenezėje ir yra klasifikuojamas kaip I klasės žmogaus kancerogenas Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO), remiantis epidemiologiniais tyrimais [5]. Iš H paplitimas. pylori
yra didesnis besivystančių nei išsivysčiusiose šalyse [6]. h. pylori
gali prisijungti prie priimančiosios skrandžio gleivinę ir sukelti perėjimą nuo įprastos gleivinės lėtinio paviršutiniškai gastritas, kuris vėliau padidina atrofinį gastritas ir žarninės metaplazijos riziką, ir galiausiai veda į GC plėtros keletas užsikrėtusių asmenų per daugelį metų [4]. Nors GC yra susijęs su H. pylori
infekcija, skrandžio, tik nedidelė dalis veikiami asmenims plėtoti šį bendrą piktybinių navikų per savo gyvenimą, nurodant svarbias vaidmenis priimančiųjų genetinių veiksnių, GC etiologijos.

Neseniai trijų genome- pločio asociacijos studijos (GWASs), susiję su GC Kinijos gyventojų buvo paskelbti [7-9]. Šie tyrimai nustatė tam tikrą naują genetinį imlumą loci GC didelėje imties Kinijos gyventojų. Šie jautrumo lokusų vėliau tapo nauja dėmesys mokslinių tyrimų ir svarbu suprasti, patogenezę ir prognozę GC [10,11]. Atsižvelgiant į dabartinę studijų, mums buvo ypač domina tris GWAS nustatytais vieno nukleotido polimorfizmas (SNP), esančių genus, susijusius su priimančiosios uždegiminė reakcija. Tarp jų, rs4072037 ne 1q22 yra sinonimas SNP antrojo egzono iš mucin1 (MUC1), kuri yra susijusi su silpninimo ląstelės viduje lygių aktyvių deguonies formų (ROS), taip pat kaip epitelio infekcinio ir uždegiminių ligų [12]. Rs13361707 yra indeksas SNP tarp kelių visoje 5p13.1 regione kurie yra susiję su GC imlumo GWAS [9], ir ji yra netoli už prostaglandinų E receptorių 4 (PTGER4) geno. PTGER4 yra prostaglandino (PG) E2 receptorius, yra pagrindinis produkto ciklooksigenazės (COX) -2, kuri vaidina svarbų vaidmenį imuninio atsako. Be to, rs2274223 yra lokalizuota į 26 egzono iš fosfolipazę C ε1 (PLCE1), iš PLC baltymų šeimos narys, kuris yra susijęs su saviraiškos uždegimo faktorių naviko susijęs uždegimas [13].

turi vis labiau pripažįstama, kad etiologija ir mechanizmas GC apimti ne tik genetika ar vien aplinkos veiksnius, bet ir sąveiką tarp jų [14]. Daugelis tyrimų parodė, kad H. pylori
infekcija yra susijusi su polimorfizmas kai kurių uždegiminių veiksnių įtakos GC [15,16] riziką. Tačiau į mūsų žiniomis, jokių tyrimų ištyrė galimą genų-aplinkos sąveikos tarp H. Helicobacter pylori infekcija
ir pirmiau genetinę loci į GC rizika. Dabartinė nepriklausoma atvejo-kontrolės tyrimas su 335 GC atvejais ir 334 kontrolės Kinijos gyventojų buvo atliktas siekiant ištirti galimą sąveiką tarp trijų VNP-ai (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) ir H. pylori
infekcija į GC rizika.

Medžiagos ir metodai

Studijų gyventojų ir duomenų rinkimas

Visi tyrimo dalyviai jeigu parašyta informuoto sutikimo prieš kraujo mėginiai buvo surinkti. Tyrimas patvirtino Etikos komiteto Tongji medicinos koledžo. A 335 GC pacientų buvo nuosekliai mokosi iš Tongji ligoninės Huazhong universiteto mokslo ir technologijų nuo 2011 vasario iki 2012 m rugpjūčio Visi atvejai buvo naujai diagnozuota ir histopathologically patvirtino skrandžio adenokarcinoma, be ankstesnio piktybinio naviko bet kurioje kitoje organo ar priešvėžiniai terapija prieš kraujo mėginio paėmimo. Navikas mazgas-metastazės (TNM) etapai buvo vertinami pagal amerikiečių Jungtinis komitetas Vėžys Vėžys Sustojimo 6-ojo leidimo instrukcijos. Be to, pacientai, kurie negavo jokio kraujo perpylimas per pastaruosius 6 mėnesius arba kurie vartojo imunitetą slopinantis gydymas buvo atmesti. Trys šimtai trisdešimt keturių vėžio be kontrolė buvo atsitiktinai parinktas iš asmenų, kurie buvo atliekama sveikatos patikrinimas tuo pačiu ligoninėje tuo pačiu metu. Įtraukimo kriterijai kontrolės buvo nebuvimas istorijos vėžio ir dažnio atitikimą į atvejais pagal amžių (± 5 metai) ir lytį. Visais atvejais ir kontrolės buvo genetiškai nesusiję ir tik Han kinų tautybės. Demografinė ir epidemiologinė informacija, įskaitant amžių, lytį, tautybę, kūno masės indekso (KMI, skaičiuojamas nuo kūno svorio kilogramui ir ūgio metrais pagal formulę: kg /m ^{2), rūkymas ir alkoholio statuso, medicinos istorijos ir šeimos istorija vėžio buvo įrašyti klausimynu per akis į akį interviu kvalifikuotas gydytojas arba medicinos studentas. Po įdarbinimo, 5 ml periferinio veninio kraujo buvo gauta iš kiekvieno dalyvio}

parinkimas VNP-ai ir genotipo

Mes naudojome Nacionalinės centro biotechnologijos informacija (ncbi) 's PubMed duomenų bazėje (http: /. /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Yra daug naujai nustatomų jautrumas lokusų neseniai paskelbta GWASs GC Kinijoje [7-9]. Mes tik pasirinktas SNP esančius genus, susijusius su priimančiosios uždegiminė reakcija. Kaip penkis SNP dėl genų PLCE1 ne 10q23 turėjo stiprią pora išmintingas susiejimo disbalansui (LD) į GWAS [7], mes pasirinkome svarbiausius nonsynonymous variantus. Todėl trys tokios SNP, rs4072037 ne 1q22, rs13361707 ne 5p13 ir rs2274223 ne 10q23 buvo įtrauktos į šį tyrimą. Genomo DNR buvo išskirta iš periferinio kraujo naudojant Fuji visą kraujo DNR rinkinį (Fujifilm Corporation, Tokijas, Japonija) pagal gamintojo instrukcijas ir saugomi -80 ° C iki naudojimo. Trys SNP (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) visi buvo genotipą naudojant TaqMan tyrimas su ABI 7900HT realaus laiko PGR sistema (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) kaip buvo aprašyta anksčiau [17]. Skambutis norma kiekvienai SNP buvo > 95%. Genotipa- rezultatai buvo analizuojami naudojant SDS 2.3 alelių diskriminacija Programinė įranga (taikomoji BIOSYSTEMS). Dešimt procentų mėginių buvo atsitiktinai atrinkti pakartoti genotipo ir rezultatai buvo 100% Współbrzmieniowy.

H. pylori
serologinis tyrimas

išbandyti H. Helicobacter pylori infekcija
naudojant H. pylori
IgG imunofermentinės analizės (IFA) komplektas (Shenzhen Yahuilong biotechnologijų bendrovė, Shenzhen, Kinija) pagal gamintojo instrukcijas. buvo laikomi mėginiai su optinis tankis (OT) rodmenys didesnė už ribą vertės 10AU /ml turėti H. pylori
seropozityvumo. Mes taip pat atsitiktinai pasirinko 10% mėginių ir gauti 95,5% sutapimą dėl kartoti tyrimus.

Statistinė analizė

χ ^{2 bandymas buvo naudojamas išnagrinėti demografinių charakteristikų tarp paskirstymo GC ir kontrolinės grupės požiūriu lytis, amžius, KMI, rūkymas, alkoholio vartojimas, ir h. pylori
infekcija. Hardy-Weinberg pusiausvyra kiekvienam SNP buvo įvertintas naudojant gėris-of-Fit χ 2 testą tarp kontrolės. Logistinės regresijos buvo naudojamas analizuoti pakoreguotas šansų santykį (AR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (CIS) studijuojamos VNP-ai, atskirai ar kartu, dėl GC rizika. Genų × aplinkos sąveika buvo apskaičiuojamas atliekant 1-laipsnis-of-laisvės Wald testą vieno sąveikos parametro (genų × H. Pylori
infekcija) ir logistinę regresiją su amžiumi, lytimi, KMI, rūkymas ir alkoholio vartojimas statusas kintamuosius kaip aprašyta anksčiau kitur [18]. Asociacija analizė H. pylori
serologiniai ir genotipai buvo toliau suskirstyti pagal TNM auglio stadijoje. Benjamini and Hochberg metodas buvo naudojamas reguliuoti P
vertybes kelių bandymų sumažinti 1 tipo klaidų galimybę. Visi duomenų analiz buvo atlikta su SPSS for Windows versijos 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, JAV). Visi statistiniai testai buvo dvipusiai, ir P
. ≪ 0,05 buvo priimta kaip statistiškai reikšmingas}

Rezultatai

Charakteristikos studijų dalykų

dažnis pasiskirstymas lyties, amžiaus, KMI, rūkymas, alkoholio vartojimas, h. pylori
infekcija, ir klinikiniai požymiai tarp GC atvejais ir kontrolės apibendrinti 1 lentelėje dvi savybės, rūkymo statusą ir H. pylori
infekcija, buvo žymiai dažniau tais atvejais, su GC, nei kontrolės ( P
= 0,002 už rūkymą ir P
= 0,0003 už h. pylori
infekcija). Nebuvo jokių reikšmingų skirtumų dėl amžiaus, lyties, kūno masės indeksą, ir geriamojo statusą tarp atvejų ir kontrolės paskirstymo. Iš 335 GC atvejais, 78 (23,3%) buvo klasifikuojama kaip CARDIA GC 257 (76,7%), kaip ne CARDIA GC. Be to, 96 atvejų (28,7%) pristatė su etape I /II ir 239 (71,3%) su III etapas /IV liga.
Kintamieji

atvejais ( N
= 335)

kontrolė ( N
= 334)
P
vertė
<sup>N

>%
N
%
Amžius (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body masės indeksas (kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 h. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI arba II9628.7III arba IV23971.3Table 1. pasirinktų kintamųjų pasiskirstymas pacientams, sergantiems GC ir vėžio nemokamai kontrolės.
aχ 2 testas paskirstymo tarp atvejų ir kontrolės. CSV Atsisiųsti CSV</sup>

asociacija rs4072037, rs13361707 ir rs2274223 su rizika GC

genotipas skirstiniai šių variantų tarp kontrolės visi buvo suderinta su Hardy-Weinberg pusiausvyros ( P
= 0,242 už rs4072037 P
= 0,985 už rs13361707 ir P
= 0,184 už rs2274223). Genotipas ir alelių dažniai trijų VNP-ai tarp atvejų ir kontrolės bei asociacijos su rizika GC rodomi lentelėje 2. Asmenys, turintys kiekvieno varianto alelio trijų VNP-ai buvo reikšmingai susijęs su pakitusiu rizika GC tik suderinusi lytį, amžių KMI, rūkymas ir gėrimas statusas, ir h. pylori
serologiniai ne alelių lygių (koreguotas = 0,51, 95% PI: 0,37-0,69 už rs4072037; koreguotas = 1.46, 95% PI: 1,17-1,82 už r13361707 ir reguliuojamas arba = 1.31, 95% PI: 1,00 -1,71 už rs2274223). Tačiau pagal dominuojančių modelių, kurie genotipai su vienu ar dviem variantais alelių buvo manoma, suteikia tos pačios ligos riziką pločio tipo genotipai, nėra reikšmingas ryšys buvo pastebėtas tarp rs2274223 ir GC rizikos (koreguotas = 1.33, 95% PI : 0,97-1,84; P
= 0,079). Be to, pogrupių analizė suskirstyti pagal auglio vietą buvo įsteigta siekiant įvertinti genetinių variantų trijų VNP-ai su rizika potipio GC (lentelė S1) asociacija. Pagal dominuojančių modelių, G vežėjai rs4072037 buvo nuosekliai susijęs su žymiai sumažėjo rizika GC tarp abiejų du pogrupius, o rs13361707-C vežėjams buvo susijęs tik su labai padidėjusia rizika ne CARDIA GC (pakoreguota arba = 1,74, 95% PI: 1,17-2,57; P
= 0,006) ir rs2274223-G vežėjai buvo susiję tik su žymiai padidėjusi rizika CARDIA GC (pakoreguota arba = 2,28, 95% PI: 1.38-3.80; P
= 0,001).
SNP
genotipai
kontrolę ( N
= 334)
atvejais ( N
= 335)
P
vertė
^{sureguliuotas ar a (95% PI)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (teisėjas). AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10 -4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (teisėjas). G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 × 10 -5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (teisėjas. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) KT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007 b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (teisėjas). C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (teisėjas. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (teisėjas). G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047 c1.31 (1,00-1,71) 2. pasiskirstymas genotipų ir alelių trijų VNP-ai (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) ir jų ryšys su GC rizika.
aAdjusted už amžių, lytį, KMI, rūkymas ir alkoholio vartojimas statusą, ir h. pylori
serologiniai ir logistinę regresiją model.bfor dominuojančių genų models.cat alelių lygiais. CSV Parsisiųsti CSV}

Bendros poveikį H. pylori
serologinis pozityvumas ir variantai rs4072037, rs13361707 ir rs2274223 apie pavojų GC

siekiama išsiaiškinti galimą sąveiką tarp variantų trijų VNP-ai ir H poveikį. pylori
seropozityvumu, dėl GC (3 lentelė) rizika. Už GC rizika buvo žymiai išaugo asmenų, sergančių H. pylori
infekcija (ARBA, 1,75; 95% PI: 1,28-2,40) pakoreguota lyties, amžiaus, KMI, rūkymas ir alkoholio vartojimas būklės (duomenys neparodyti). Palyginti su asmenų su rs4072037 AG /GG genotipų ir H. pylori
seronegativity tie, su AA genotipo ir H. pylori
seronegativity buvo nustatyta, kad turi apie 2,46 OR (95% PI 1.42-4.27) GC rizika, turintiems AG /GG genotipų ir H. pylori
serologinis pozityvumas buvo susijęs su 2.30 (95% PI 1.23-4.31) ir tiems, su AA genotipo ir H arba. pylori
serologinis pozityvumas buvo susijęs su iš 3,95 arba (95% CI, 2,29-6,79). Be to, palyginti su asmenų, turinčių rs13361707 TT genotipų ir H. pylori
seronegativity, GC rizika padidėjo tarp tų, su TC /CC genotipų ir H. pylori
seronegativity (arba, 1,50; 95% PI, 0,90-2,50), o TT genotipai ir h. pylori
serologinis pozityvumas (arba, 1,51; 95% PI, 0,81-2,80). Rizika buvo tik gerokai padidėjusi grupėje su TC /CC genotipų ir H. pylori
serologinis pozityvumas (arba, 2,68; 95% PI, 1,62-4,43). Be to, palyginti su asmenų, turinčių rs2274223 AA genotipo ir H. pylori
seronegativity asmenys, turintys AG /GG genotipų ir H. pylori
seronegativity turėjo beveik nepakeistą riziką GC (arba, 1.01, 95% PI 0.63-1.62), kadangi GC rizika padidėjo tarp tų, su AA genotipo ir H. pylori
serologinis pozityvumas (arba, 1,44; 95% PI, 0,97-2,14), ir AG /GG genotipai ir h. pylori
serologinis pozityvumas (arba, 2,45; 95% PI, 1,55-3,88). 3 lentelė rodo, kad labiausiai padidėjusi rizika GC buvo nustatyta asmenims, kuriems H. pylori
metu teigiamas ir rizikos genotipai kiekvienai iš trijų VNP-ai.
h. pylori
statusas
genotipų
kontrolė (n = 334)

atvejai (N = 335)
sureguliuotas ar (95% PI)
<sup>P
<sub>c
vertė
N
%
N

%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (teisėjas). - AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1.23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6.5 x 10 -6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 × 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (teisėjas. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0,218 + ct /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5.4 x 10 -4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3,9 × 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (teisėjas). - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 × 10 -4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 × 10 -4 bTable 3. Bendros poveikis H , pylori
serologinis pozityvumas ir variantai trijų VNP-ai apie pavojų GC.
P
vertės ištaisė Benjamini and Hochberg metodu ir pritaikyta amžiaus, lyties, kūno masės indeksą, rūkymas ir alkoholio vartojimas statusą logistinę regresiją model.b P
vertės sąveikos tarp trijų polimorfizmas genotipų ir H. pylori
serologiniai į logistinės regresijos modelį pakoreguota amžiaus, lyties, kūno masės indeksą, rūkymas ir alkoholio vartojimas statusą. G × E: genų × aplinkoje. CSV Atsisiųsti CSV</sub></sup>

modifikacija efektas rodo žymiai multiplikacinėje sąveiką tarp H. pylori
serologinis pozityvumas ir variantai trijų VNP-ai (arba = 1,95, 95% PI, 1.41-2.69 už rs4072037 arba = 1.95, 95% PI, 1,42-2,69 už rs13361707; ir OR = 2.09,95% PI: 1,41 -3,10 už rs2274223). Be to, dėl sąveikos bandymai išliko didelis (visi P
_{g × E < 0,05) už tris VNP-ai ir h. pylori
serologiniai.}

Bendras poveikis H. pylori
serologinis pozityvumas ir kombinuotos variantai trijų VNP-ai apie pavojų GC

Atsižvelgiant į tai, kad trys SNP visi buvo susiję su priimančiosios imuninį atsaką, mes toliau nagrinėjo bendrą poveikį kombinuotų genotipų trijų VNP-ai ir h. pylori
infekcija dėl GC rizikos. Visi asmenys, toliau buvo sugrupuoti numerių rizikos genotipų pagrindu, taip: (a) mažos rizikos grupė (0 arba 1 rizikos genotipas); (B) vidutinės rizikos grupė (du rizikos genotipai); ir (c) didelės rizikos grupės (trys rizikos genotipai), kaip parodyta 4 lentelėje nurodytų rizikos genotipai GC šiame tyrime buvo AA rs4072037 CT /CK rs13361707 ir AG /GG rs2274223. Palyginti su tais, į mažos rizikos grupėje su H. pylori
seronegativity asmenys kitose grupėse visi turėjo didesnę riziką GC, bet reikšmingas GC rizika buvo nustatyta tik tiems, į didelės rizikos grupei su H. pylori
seronegativity (arba = 2.40; 95% PI, 1,26-4,63), vidutinės rizikos grupė, H. pylori
serologinis pozityvumas (arba = 2.91; 95% PI, 1,75-4,84), o didelės rizikos grupė, H. pylori
serologinis pozityvumas (arba = 4.70; 95% PI, 2,49-8,86).
h. pylori
statusas
Kombinuoti trys SNP ^{a
kontrolė ( N
= 334)
atvejais ( N
= 335)
P
_{c
vertė b
sureguliuotas ar (95% PI) b pervežimas pervežimas pervežimas n
%
N
%
, mažai rizikos group7221.63510.41.00 (teisėjas). - vidutinės rizikos group7723.16419.10.0861.63 (0,96-2,77) -Aukštos riziką įvertintus group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + Mažos rizikos group60184513.40.1941.46 (0,83-2,57) + vidutinės rizikos group7221.610330.71.0 × 10 -42,91 (1,75-4,84) + High rizikos group247.25516.49.0 × 10 -64,70 (2,49-8,86) 4 lentelėje Bendras poveikis H. pylori
serologinis pozityvumas ir kombinuotos variantai trijų VNP-ai apie pavojų GC
Alow rizikos grupei (nuo 0 arba 1 rizikos genotipų). "; vidutinės rizikos grupė (2 rizikos genotipai); didelės rizikos grupės (3 rizikos genotipai); rizikos genotipai buvo iš rs13361707 AA rs4072037 CT /CC ir AG /GG rs2274223.b P
vertės ištaisė Benjamini and Hochberg metodu ir pritaikyta amžiaus, lyties, kūno masės indeksą, rūkymas ir alkoholio vartojimas statuso logistinės regresijos modelis. CSV Atsisiųsti CSV}}

poveikis sąveikos H. pylori
serologinis pozityvumas ir variantai trijų VNP-ai apie GC rizikos skirstyta pagal TNM stadija

Mes atlikome Pogrupio analizė skirstyta pagal TNM auglio stadijoje įvertinti Keičiantįjį poveikį variantų trijų polimorfizmas dėl ryšio tarp O. pylori
serologiniai ir rizika GC (5 lentelė). Reikšmingos sąveikos nepastebėta tarp H. pylori
serologinis pozityvumas ir trys SNP tiek anksti (I arba II) ir vėlai (III ar IV) etapas GC (visi P
_{g × E < 0,05). Keičiantįjį poveikis nuo rs4072037 ir rs2274223 variantų dėl rizikos, susijusios su H. pylori
serologinis pozityvumas buvo ryškesnis už I arba II etapas, palyginti su III ar IV stadijos GC. Tačiau rs13361707, įsipareigojimus keičiančiai poveikis nebuvo labai pasikeitė nuo anksti ir vėlai GC.
h. pylori
statusas
genotipai
I arba II etapas
III ar IV stadijos
Ca /Co (96/334)
P
c
vertė
^{koreguotas (95% PI)
Ca /Co (239/334)
P
c
vertė
koreguotas (95% PI)
rs4072037-AG /GG4 /631,00 (teisėjas.) 19 /631.00 (teisėjas). - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1,85-5,94) g × El b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (teisėjas). 26 /571,00 (teisėjas). - ct /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0,57-2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) g × El b0.0071.91 (1,19-3,06) 1.7 x 10 -41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (teisėjas). 60 /1101,00 (teisėjas). - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) g × El b3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) 5 lentelė Bendros poveikis H. pylori
serologinis pozityvumas ir variantai trijų VNP-ai apie GC rizikos suskirstyti pagal TNM etape.
P
vertės ištaisė Benjamini and Hochberg metodu ir pritaikyta amžiaus, lyties, kūno masės indeksą, rūkymas ir alkoholio vartojimas statuso, ir h. pylori
serologinį tyrimą pagal logistinės regresijos modelį. Ca: bylas; Co: controls.bInteractions tarp trijų polimorfizmas genotipų ir H. pylori
serologiniai į logistinės regresijos modelį pakoreguota amžiaus, lyties, kūno masės indeksą, rūkymas ir alkoholio vartojimas statusą. G × E: genų × aplinkoje. CSV Atsisiųsti CSV}}

Diskusijos

patvirtino tris GWAS nustatytais VNP-ai (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) su GC jautrumo asociaciją tik suderinusi lyties, amžiaus, KMI, rūkymas ir alkoholio vartojimas, statusą ir O. pylori
serologinį tyrimą nepriklausomai atvejo-kontrolės tyrimo 335 GC atvejais ir 334 kontrolės Kinijos gyventojų. Rezultatai atitiko trijose GWASs asociacijos [7-9] ir neseniai išleistų nepriklausomų replikacijos studijų Kinijoje [19-21]. Tačiau šie tyrimai visi trūko duomenų apie H. Helicobacter pylori infekcija
ir nebuvo galima reguliuoti už galimą įtaką H. pylori
infekcija. Be to, mūsų tyrimas yra manoma, kad būti pirmasis nepriklausomas replikacijos patvirtinti tarp rs13361707 ir GC rizikos asociaciją. Be to, stratifikacija analizė naviko vietą parodė genetiniai variantai rs13361707 buvo susijęs tik su labai padidėjusia rizika, ne CARDIA GC, o genetiniai variantai rs2274223 buvo specialiai susijęs su žymiai padidėjusia rizika CARDIA GC šiame tyrime.

Dar vienas romanas išvada mūsų tyrime buvo žymiai multiplikatyviųjų sąveiką tarp trijų VNP-ai ir H identifikavimas. pylori
infekcija su GC rizikos. Kiek mums žinoma, tai pirmasis asociacija tyrimas GWAS nustatytais genetinio lokuso GC rizika, atsižvelgiant į H. pylori
infekcija. Mes nustatėme, kad trys uždegimas susijusių SNP (rs4072037, rs13361707 ir rs2274223) į GWAS synergized su H. pylori
serologinis pozityvumas linksta link GC plėtrai. Sąveikų tarp trijų genetinių variantų ir H demonstravimas. pylori
infekcija mus veda prie išvados, kad GC rizika bus didesnė tiems, kurie su didelės rizikos genotipų ir H. pylori
seropozityvumo. Asmenys, turintys didelės rizikos genotipų turėtų būti budresni išvengti ir likviduoti H. pylori
infekcija. Daugiau stratifikacija buvo atliktas kiekvienam pagal TNM naviko stadijos polimorfizmo ir mes nustatėme, kad bendras poveikis H. pylori
serologinis pozityvumas ir variantai trijų VNP-ai dėl GC rizika pasirodė labiau pastebimi ankstyvos stadijos GC rs4072037 ir rs2274223 nei vėlyvos stadijos GC, bet nebuvo ženkliai pakeitė už rs13361707. Tai rodo, kad asmenys turintys rizikos genotipų dviejų VNP-ai (rs4072037 ir rs2274223) ir H. pylori
infekcija gali būti labiau linkę plėtoti ankstyvojo etapo GC.

Šioje Hubei Province, Kinija, H gyventojų. pylori
infekcijų dažnis buvo 60,6% tarp atvejų ir 47,7% tarp kontrolės ir teigiamas asociacija buvo nustatyta tarp H. pylori
infekcijos ir GC riziką. h. pylori
gali paveikti tumorigenezei per daug būdų, įskaitant skrandžio epitelio ląstelių proliferaciją ir apoptozės ir uždegiminio atsako. Be uždegiminio atsako h. pylori
yra ne tik galės aktyvuoti prouždegiminių COX fermentų, ypač COX2, kad katalizuoja pagrindiniai žingsniai formuojant uždegiminių prostaglandinų [22], bet ir aktyvinti fosfolipazę A2, fermentą, kuris katalizuoja prostaglandinų pirmtakas arachidono rūgšties susidarymą [23,24]. Uždegiminis atsakas sukeltas H. pylori
veda į mutageninio medžiagų gamyba, pavyzdžiui, indukuojamo azoto oksido sintazės, kuris indukuoja ROS arba reaktyvieji azoto rūšių, kad sukelti DNR žalą skrandžio epitelinių ląstelių [25,26]. Ji buvo parodyta, kad genų polimorfizmas kelių uždegiminių faktorių, tokių kaip interleukino (IL) -1β [15], auglio nekrozės faktoriaus (TNF) -α ir IL-10 [16], įtakos lygius baltymų raiškos ir yra susijęs su sustiprintas rizika susirgti hypochlorhydria, skrandžio atrofija ir skrandžio adenokarcinoma, susijusių su H. pylori
. Be to, daug tyrimų, pranešė, kad genų polimorfizmas, įskaitant citokinų arba chemokino genų (pvz, IL-1β, TNF-alfa, IL-10 ir IL-8) ir įgimtas imuninis atsakas genų (pvz, Toll-tipo receptorių ir mannose- privalomas lectin2) atsakė į H. pylori
infekcija, yra susiję su GC jautrumo [27-30].

genų-aplinkos sąveika yra sudėtinga, todėl tikslus mechanizmas reguliuojant tarp trijų genetinių variantų ir H sąveiką. pylori
infekcija vis dar neaišku. Kai kurie tyrimai parodė, kad trys GWAS nustatytais polimorfizmas at 1q22, 5p13 ir 10q23 yra susijusios su genų, kurie yra svarbūs šeimininko imuninio atsako. Pirma, rs4072037 į MUC1 yra žinoma, kad nustatyti splaisingo akceptoriaus vietos ir į signalinio peptido regione [31], ir turi įtakos MUC1 promotoriaus veiklos poveikį skrandžio epitelio [10]. Be to, MUC1 yra už H receptorius. pylori
[32,33] ir suteikia apsauginį barjerą, kuris riboja ūminėms ir lėtinėms kolonizaciją H. pylori
, taip pat, kaip ribojantys uždegimą, kurį sukelia H. pylori
infekcija [33]. Kiti duomenys, parodė, kad MUC1 alelis ilgis yra susijęs su jautrumu H. pylori
gastritas ir GC [34,35] ir pelės trūksta MUC1 yra labiau linkusios į H. pylori
gastritas [33]. Antra, SNP rs13361707 yra pirmoje intronas iš PRKAA1 (kodavimas baltymų kinazės, AMP aktyvuota, alfa 1 katalizinio subvieneto) ne 5p13.1. Keli SNP visoje 5p13.1 regione yra susiję su GC jautrumo ir piko signalai įvyko tuo rs13361707 indekso SNP į [9] GWAS. Libioulle ir kt. [36] nustatė, kad genetiniai variantai į 5p13.1 regione yra arti PTGER4 geno, esančio 270 KB toli nuo centromeros kryptimi, ir jie koreliuoja su kiekybinę išraišką lygių PTGER4.

• PLoS ONE: Down reguliavimas Claudin-18 yra susijęs su proliferacijos ir invazinių potencialo skrandžio vėžio į Invazinių Front
• PLoS ONE: CCR7 išraiška ir naviką FOXP3 + Reguliavimo T ląstelės yra susijęs su bendro išgyvenamumo ir limfmazgiuose metastazių skrandžio Cancer