PLoS ONE: хеликобактер пилори инфекции синергизм с тремя связанных с воспалением генетических вариантов в GWASs, чтобы увеличить риск рака желудка в китайской популяции

Абстрактный

Фон

Три недавние исследования ассоциации генома (GWASs) сообщили, что три ОНП (rs4072037, rs13361707 и rs2274223), расположенные на генах, связанных с принимающей воспалительной реакции являются в значительной степени связано с предрасположенностью к раку желудка (GC) в китайских популяциях. хеликобактер пилори
инфекции также является важным фактором риска для GC через вызывая воспалительную реакцию в слизистой оболочке желудка. Тем не менее, ни одно исследование не установлено, есть ли потенциальные взаимодействия генов и окружающей среды между этими генетическими вариантами и H. Pylori
инфекции риск GC.

Методы
<р> Мы генотипированы три полиморфизмы (rs4072037 в 1q22, rs13361707 на 5p13 и rs2274223 в 10q23) в 335 китайских пациентов аденокарциномой желудка и 334 управления. H. Pylori
серологические был осмотрен иммуноферментного анализа. Многопараметрические модели логистической регрессии были использованы для оценки взаимосвязи между переменными и GC риска.

Результаты
<р> Мы подтвердили, что три ОНП (rs4072037, rs13361707 и rs2274223) были связаны с GC восприимчивости. H. Pylori
инфекция также значительно повышает риск GC. Кроме того, были совместные эффекты между H. Pylori
инфекции и три ОНП на риск GC. Наиболее повышенный риск GC был обнаружен у пациентов с H. Pylori
серопозитивности и AA генотипы для соотношения rs4072037 [шансов (OR), 3.95; 95% доверительный интервал (ДИ), 2.29-6.79], H. пилори
серопозитивностью и CT /CC генотипы для rs13361707 (OR, 2.68; 95% ДИ 1.62-4.43), H. пилори
серопозитивностью и AG /GG генотипов для rs2274223 (OR, 2.45; 95% ДИ 1.55-3.88) по сравнению с теми, с H. пилори
серонегативность и другие генотипы каждого SNP. наблюдались значительные взаимодействия между H. Pylori
сероположительность и три ОНП (все P
<суб> G × E &л; 0,05). риску GC

Заключение
<р> Эти данные указывают на что три ОНП (rs4072037, rs13361707 и rs2274223), определенные в GWASs могут взаимодействовать с H. Pylori
инфекция увеличивает риск GC
<р> Образец цитирования:. Ли M, L Huang, Цю H, Q-фу, Ли W, Q Ю., и др. (2013) хеликобактерной
Заражение синергетический с тремя связанных с воспалением генетических вариантов в GWASs, чтобы увеличить риск рака желудка в китайской популяции. PLoS ONE 8 (9): e74976. DOI: 10.1371 /journal.pone.0074976
<р> Редактор: Цин-Yi Вэй, Университет Техаса MD Anderson Cancer Center, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 28 января 2013; Принято 12 августа 2013 года; Опубликовано: 19 сентября 2013
<р> Copyright: © 2013 Li и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (n0. 81071832, N0. 81272492). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Введение
<р> рак желудка (GC) является всемирной болезни, а второй наиболее распространенной причиной смертности от онкологических заболеваний [1]. Заболеваемость GC варьируется географически и 70% новых случаев заболевания и смерти происходят в развивающихся странах. В Китае, 0,4 миллиона новых случаев заболевания и 0,3 миллиона случаев смерти были оценены для GC в 2005 году [2]; Таким образом, профилактики и борьбы с этой злокачественной опухоли остается одной из ключевых проблем общественного здравоохранения. Широко распространено мнение, что желудочный канцерогенез является многофакторный процесс, который связан с образом жизни (например, курение, низкий растительное /потребление фруктов и высокой соли /потребление нитратов), социально-экономический статус, злокачественная анемия, хеликобактер пилори
инфекции, и провести генетические полиморфизмы [3,4].

H. Pylori
инфекция является хорошо установленный фактор риска в желудочном канцерогенезе и классифицируется как класс I канцерогеном для человека Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на основе эпидемиологических данных [5]. Распространенность H. пилори
выше в развивающихся, чем развитых странах [6]. H. пилори
могут прилипать к принимающей слизистую оболочку желудка и вызывают переход от нормальной слизистой оболочки к хроническим поверхностным гастритом, который затем повышает риск атрофического гастрита и кишечной метаплазией, и в конечном итоге приводит к развитию GC в некоторых инфицированных людей в течение многих лет [4]. Несмотря на то, GC связан с H. Pylori
инфекция в желудке, только незначительная часть облученных лиц развивать эту общую новообразованиях в своей жизни, что свидетельствует о важной роли генетических факторов хозяина в этиологии GC.
<р> В последнее время три genome- широкие исследования ассоциаций (GWASs), связанных с GC в китайской популяции были опубликованы [7-9]. Эти исследования выявили некоторую новую генетическую восприимчивость локусов для GC в большой выборке населения Китая. Эти восприимчивость локусов впоследствии стать новым направлением научных исследований, а также важное значение в понимании патогенеза и прогноз GC [10,11]. В настоящем исследовании мы были особенно заинтересованы в трех GWAS идентифицированных одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые расположены на генах, связанных с принимающей воспалительных реакций. Среди них, rs4072037 в 1q22 является синонимом СНП во втором экзоне mucin1 (MUC1), что связано с ослаблением внутриклеточных уровней активных форм кислорода (ROS), а также эпителиальной инфекционных и воспалительных заболеваний [12]. Rs13361707 является индекс SNP среди нескольких по 5p13.1 области, которые связаны с GC восприимчивости в [9] GWAS, и он расположен рядом с геном рецептора простагландина Е 4 (PTGER4). PTGER4 является простагландин (PG) E2 рецептора, который является основным продуктом циклооксигеназы (ЦОГ) -2, который играет важную роль в иммунном ответе. Кроме того, rs2274223 локализован в 26-м экзоне фосфолипазы C е1 (PLCE1), член семейства белков PLC, которая связана с выражением факторов воспаления в опухолеассоциированному воспаления [13].
<Р> Он имеет все чаще признается, что этиология и механизм GC касаются не только генетики или экологических факторов в одиночку, но и взаимодействие между ними [14]. Многие исследования показали, что H. Pylori
инфекция связана с полиморфизмом некоторых воспалительных факторов влияют на риск GC [15,16]. Однако, насколько нам известно, ни одно исследование не исследовали взаимодействия потенциал генной среды между H. пилори
инфекции и выше генетических локусов к риску GC. В настоящее время независимое исследование случай-контроль с 335 случаев GC и 334 управления в китайской популяции было проведено с целью изучения возможных взаимодействий между тремя SNPs (rs4072037, rs13361707 и rs2274223) и H. Pylori
инфекции риск GC.

Материалы и методы исследования

Исследование населения и сбор данных
<р> Все участники исследования дали письменное информированное согласие, прежде чем были собраны образцы крови. Исследование было одобрено комитетом по этике Тунцзи медицинского колледжа по. В общей сложности 335 пациентов GC были последовательно включены в Тунцзи больницы Хуажонге университета науки и техники с февраля 2011 года по август 2012 года Все случаи были впервые диагностированным и гистологически подтвердили аденокарциномы желудка, без предыдущей злокачественной опухоли в любом другом органе или любой противоопухолевой терапии до сбора образца крови. Опухоль узла-метастаз (TNM) стадии были оценены в соответствии с американским Объединенный комитет по вопросам рака рака Поэтапное Manual, 6-е издание. Кроме того, пациенты, которые получили какой-либо переливание крови в течение последних 6 месяцев или которые получали иммуносупрессивную терапию, были исключены. Триста тридцать четыре без рака управления были выбраны случайным образом из лиц, которые проходили медицинское обследование в той же больнице в то же время. Критерии включения контроля были отсутствие истории рака и частотной согласования к случаям, по возрасту (± 5 лет) и пола. Все дела и управления были генетически связаны и ограничены Хан китайского происхождения. Демографические и эпидемиологической информации, включая возраст, пол, этническая принадлежность, индекс массы тела (ИМТ, ​​рассчитывается от веса тела в килограммах и рост в метрах по формуле: кг /м ^{2), курение и алкоголь статуса, истории болезни и семейной истории рака были записаны на вопросник, через лицом к лицу интервью квалифицированным врачом или студент-медик. После приема на работу, 5 мл периферической венозной крови получали от каждого участника}

Выбор ОНП и генотипирования
<р> Мы использовали Национальный центр биотехнологической информации (NCBI) из нашей базы данных Pubmed (HTTP:. //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Есть много недавно идентифицированный восприимчивость локусов в недавно опубликованной GWASs ГК в Китае [7-9]. Мы только выбранные ОНП, расположенные на генах, связанных с принимающей воспалительных реакций. Как пять ОНП на гене PLCE1 на 10q23 имели сильную парного неравновесия по сцеплению (LD) в GWAS [7], мы выбрали наиболее значимые несинонимичными варианты. Таким образом, три таких ОНП, rs4072037 в 1q22, rs13361707 на 5p13 и rs2274223 в 10q23 были включены в данное исследование. Геномную ДНК экстрагировали из периферической крови с использованием целого набора ДНК крови Fuji (FUJIFILM Corporation, Токио, Япония) в соответствии с инструкциями изготовителя и хранили при -80 ° С до использования. Три ОНП (rs4072037, rs13361707 и rs2274223) были все генотипирование с использованием TaqMan анализа с ABI 7900HT ПЦР в реальном времени системы (Applied Biosystems, Foster City, CA, США), как описано ранее [17]. Скорость вызова для каждого SNP был > 95%. Результаты генотипирования были проанализированы с помощью SDS 2.3 аллельные дискриминации программного обеспечения (Applied Biosystems). Десять процентов образцов были выбраны случайным образом для повторных генотипирования и результаты были на 100% согласные.

H. Pylori
серологическое исследование
<р> Мы проверили H. пилори
инфекции с помощью H. пилори IgG
иммуноферментного анализа (ИФА) комплект (Shenzhen Yahuilong биотехнологическая компания, Шэньчжэнь, Китай) в соответствии с инструкциями изготовителя. Были рассмотрены образцы с оптической плотности (ОП) показания выше, чем пороговое значение 10AU /мл, чтобы иметь H. пилори
серопозитивности. Мы также случайно выбрали 10% образцов и получили 95,5% конкордантность на повторных анализах.

Статистический анализ
<р> а χ 2 тест был использован для изучения распределения демографических характеристик среди ГХ и контрольные группы с точки зрения пола, возраста, массы тела, курение, употребление алкоголя, и H. пилори
инфекции. Харди-Вайнберга для каждого SNP оценивали с помощью х 2 тест доброкачественность степени согласия среди контрольной группы. Логистическая регрессия была использована для анализа скорректированные шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) изучаемых полиморфизмов, индивидуально или в комбинации, для риска GC. Gene × среды взаимодействия рассчитывалась путем проведения Wald тест 1-степенями свободы единственного параметра взаимодействия (Gene × H. Пилори
инфекции) в логистической регрессии с возрастом, полом, ИМТ, курение и употребление алкоголя статус ковариатами, как описано ранее в другом месте [18]. Анализ ассоциации H. Pylori
серологические и генотипы дополнительно расслаивается на стадии опухоли TNM. Метод Benjamini и Höchberg был использован для настройки значения P
в большом количестве испытаний, чтобы свести к минимуму вероятность ошибки 1 типа. Все данные исследования были выполнены с SPSS для Windows, версии 17.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Все статистические тесты были двусторонними, и P
&л;. 0,05 была принята как статистически значимое

Результаты

Характеристики субъектов исследования
<р> Частота распределение по полу, возрасту, ИМТ, курение, употребление алкоголя, H. Pylori
инфекции и клинические особенности между случаями GC и управления представлены в таблице 1. Две характеристики, курение и статус H. Pylori
инфекции, значительно чаще в случаях с GC, чем в контрольной группе ( P
= 0,002 для статуса курения и P
= 0,0003 для H. пилори
инфекционное заболевание). Там не было никаких существенных различий в распределении по возрасту, полу, ИМТ и состояния питьевой между случаями и контролем. Из 335 случаев GC, 78 (23,3%) были классифицированы как кардиального GC и 257 (76,7%) в виде не-кардии GC. Кроме того, 96 случаев (28,7%), представленные со стадией I /II и 239 (71,3%) со стадией III /IV болезни.
Переменные

случаях ( п
= 335)

Controls ( п
= 334)
P
значение <sup>а


п
<Ьг>%

п

%

Возраст (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body Индекс массы (кг /м 2) 0,806 &л; 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. пилори
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI или II9628.7III или IV23971.3Table 1. Распределение выбранных переменных у пациентов с GC и без рака управления.
aχ 2 тест для распределения между случаями и контролем. CSV Загрузить CSV</sup>

Ассоциация rs4072037, rs2274223 и rs13361707 с риском GC
<р> Распределение генотипов этих вариантов среди управлений были совместимы с Харди-Вайнберга ( P = 0,242
для rs4072037, P
= 0,985 для rs13361707 и P
= 0,184 для rs2274223). Генотипом и частоты аллели трех полиморфизмов среди больных и в контрольной и в связи с риском GC приведены в таблице 2. Лица с каждого варианта аллеля трех ОНП были связаны с измененными риском GC после корректировки на полу, возрасту , ИМТ, курение и употребление алкоголя статуса, а также H. Pylori
серологические на аллельных уровнях (ОШ = 0,51, 95% ДИ: 0.37-0.69 для rs4072037; ОШ = 1,46, 95% ДИ: 1.17-1.82 для r13361707 и ОШ = 1,31, 95% ДИ: 1,00 -1,71 для rs2274223). Тем не менее, в соответствии с доминирующими моделями, в которых генотипы с одним или двумя вариантами аллелей предполагается придать такой же риск заболевания как генотипы широкого типа, нет значимой связи не наблюдалось между rs2274223 и риском GC (ОШ = 1,33, 95% ДИ : 0.97-1.84; P
= 0,079). Кроме того, анализ подгрупп стратифицированная по месту локализации опухоли была создана с целью оценить ассоциацию генетических вариантов трех полиморфизмов с риском подтипа GC (таблица S1). Под доминирующими моделями, G носителями rs4072037 были последовательно связаны со значительно меньшим риском GC среди обоих из двух подгрупп, в то время как носители rs13361707-C были связаны только со значительным увеличением риска невозврата-кардиального GC (скорректированной OR = 1,74, 95% ДИ: 1.17-2.57; P
= 0,006), а также носители rs2274223-G были связаны только со значительно повышенным риском кардиального GC (скорректированной OR = 2,28, 95% ДИ: 1.38-3.80; P
= 0,001).
ОНП
генотипы
Controls ( п
= 334)
случаи ( п
= 335) <бр> P
значение ^{а
настроенное или а (95% ДИ)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (см.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0.37-0.77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10 -4 b0.50 (0.35-0.71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (см.) G130 (19.5) 74 (11,0) 2,0 × 10 -5 c0.51 (0.37-0.69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (см. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007 b1.64 (1.14-2.34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (см.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1.17-1.82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (см. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0.97-1.84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (см.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047 c1.31 (1.00-1.71) Таблица 2. Распределение генотипов и аллелей трех полиморфизмов (rs4072037, rs13361707 и rs2274223) и их связь с GC риском.
aAdjusted по возрасту, полу, ИМТ, курение и состояние питьевой и H. Pylori
серологические в логистической регрессии model.bfor доминирующих уровней аллельных генетической models.cat. CSV Загрузить CSV}

Совместное действие H. Pylori
сероположительность и варианты rs4072037, rs2274223 и rs13361707 на риск GC
<р> Мы стремились уточнить влияние потенциальных взаимодействий между вариантами трех полиморфизмов и H. пилори
серопозитивности на риск GC (таблица 3). Риск GC была значительно увеличена у пациентов с H. Pylori
инфекции (OR, 1,75; 95% ДИ: 1.28-2.40) с поправкой на пол, возраст, индекс массы тела, курения и состояния питьевой (данные не показаны). По сравнению с лицами с rs4072037 AG /GG генотипов и H. Pylori
серонегативность, те, с генотипами АА и H. были найдены Pylori
серонегативность иметь или 2,46 (95% ДИ 1.42-4.27) для GC риска, те, с АГ /GG генотипов и H. Pylori
сероположительность были связаны с ОР 2,30 (95% ДИ 1.23-4.31), а также тех, с генотипами АА и H. Pylori
сероположительность были связаны с ОШ 3,95 (95% ДИ, 2.29-6.79). Аналогичным образом, по сравнению с лицами с rs13361707 TT генотипов и H. Pylori
серонегативность, риск GC увеличился среди лиц с ТС /CC генотипов и H. Pylori
серонегативность (OR, 1,50; 95% ДИ 0.90-2.50), и TT генотипы и H. Pylori
сероположительность (OR, 1,51; 95% ДИ 0.81-2.80). Риск был значительно повышен только в группе с TC /CC генотипов и H. Pylori
сероположительность (OR, 2,68; 95% ДИ 1.62-4.43). Кроме того, по сравнению с лицами с rs2274223 генотипами АА и H. Pylori
серонегативность, люди с AG /GG генотипов и H. Pylori
серонегативность был почти неизмененным риск GC (OR, 1.01; 95% ДИ 0.63-1.62), в то время как риск GC увеличился среди лиц с генотипом АА и H. Pylori
сероположительность (OR, 1,44; 95% ДИ 0.97-2.14) и AG /GG генотипы и H. Pylori
сероположительность (OR, 2.45; 95% ДИ 1.55-3.88). Таблица 3 указывает на то, что наиболее повышенный риск GC был обнаружен у людей с H. Pylori
серопозитивности и риска генотипы для каждого из трех полиморфизмов.
H. пилори
статус
генотипов
Controls (п = 334) завод
случаи (п = 335)
Скорректированная OR (95% ДИ) <sup>а
P
<югу> с
значение а


п

%

п

%


Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (см.) - AA11534.410932.52.46 (1.42-4.27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2.29-6.79) 6,5 × 10 -6G × E1.95 (1.41-2.69) 4,9 × 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (см. ) -ct /CC12136.210029.91.50 (0.90-2.50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0.81-2.80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1.62-4.43) 5,4 × 10 -4G × E1 .95 (1.42-2.69) 3,9 × 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (см.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0.63-1.62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0.97-2.14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1.55-3.88) 3,7 × 10 -4G × E2.09 (1.41-3.10) 2,5 × 10 -4 bTable 3. Совместные эффекты H , Pylori
сероположительность и варианты трех полиморфизмов на риск GC.
а значения P
исправленные методом Benjamini и Höchberg и с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, курение и состояния питьевой в логистической регрессии model.b значения P
для взаимодействия между генотипами трех полиморфизмов и H. Pylori
серологические в модели логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, курение и состояние питьевой. G × E: ген × среды. CSV Загрузить CSV <р> Эффект модификации указывает значительно мультипликативные взаимодействия между H. Pylori
сероположительность и варианты трех полиморфизмов (OR = 1,95, 95% ДИ 1.41-2.69 для rs4072037; OR = 1,95, 95% ДИ 1.42-2.69 для rs13361707 и OR = 2.09,95% ДИ: 1,41 -3,10 для rs2274223). Кроме того, тестирование на взаимодействие оставалось значительным (все P
<суб> G × E &л; 0,05) для трех полиморфизмов и H. Pylori
серологические.</sup>

Совместное действие H. Pylori
сероположительность и комбинированные варианты трех полиморфизмов на риск GC
<р> Учитывая, что три ОНП были связаны с иммунного ответа хозяина, мы дополнительно исследовали совместное действие комбинированных генотипов трех полиморфизмов и H. пилори
инфекции на риск GC. Все люди были дополнительно сгруппированы на основе числа генотипов риска, следующим образом: (а) с низким уровнем риска группа (0 или 1 риск генотип); (Б) группа среднего риска (два риска генотипы); и (с) группа высокого риска (три риска генотипы), как показано в таблице 4. генотипы риска для GC в этом исследовании, были АА rs4072037, CT /CC из rs13361707 и AG /GG из rs2274223. По сравнению с теми, в группе низкого риска с H. Pylori
серонегативность, люди в других группах, все имели повышенный риск для GC, но значительный риск GC был найден только для тех, кто в группе высокого риска с H. Pylori
серонегативность (OR = 2,40; 95% ДИ 1.26-4.63), средней группы риска с H. Pylori
сероположительность (OR = 2,91; 95% ДИ 1.75-4.84), и группы высокого риска с H. Pylori
сероположительность (OR = 4,70; 95% ДИ 2.49-8.86).
H. пилори
статус
Комбинированные три ОНП <sup>а
Controls ( п
= 334) завод
случаи ( п
= 335) <бр> P
<югу> с
значение б
Скорректированная OR (95% ДИ) б


н
%

п
%


-Low риска group7221.63510.41.00 (см.) - group7723.16419.10.0861.63 среднего риска (0.96-2.77) -High group298.7339.90.0132.40? риск (1.26-4.63) + group60184513.40.1941.46 низкого риска (0.83-2.57) + group7221.610330.71.0 среднего риска × 10 -42,91 (1.75-4.84) ​​+ High- group247.25516.49.0 риск × 10 -64,70 (2.49-8.86) Таблица 4. Совместное действие H. Pylori
сероположительность и комбинированные варианты трех полиморфизмов на риск
GC группы Alow риска (0 или 1 риск генотипа). группа среднего риска (2 риска генотипы); группы высокого риска (3 риска генотипы); генотипы риска были АА rs4072037, CT /CC из rs13361707 и AG /GG из rs2274223.b значения P
исправленные методом Benjamini и Höchberg и с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, курения и употребления спиртных напитков в состоянии модель логистической регрессии. CSV Загрузить CSV</sup>

Влияние взаимодействий H. Pylori
сероположительность и варианты трех полиморфизмов на GC риска, стратифицированных по TNM стадии
<р> Мы провели анализ подгрупп расслаивается на стадии опухоли TNM для оценки модифицирующие эффекты вариантов трех полиморфизмов на ассоциацию между H. пилори
серологии и риск GC (Таблица 5). наблюдались значительные взаимодействия между H. Pylori
сероположительность и три SNP, как на ранних (I или II) и поздний (III или IV) стадии GC (все P
<суб> G × E &л; 0,05). Модифицирующее действие вариантов rs4072037 и rs2274223 на риск, связанный с H. Pylori
сероположительность были более выражены на стадии I или II по сравнению со стадией III или IV GC. Тем не менее, для rs13361707, эффект модифицирования не было заметно изменен между ранней и поздней стадии ГХ.
H. пилори
статус
генотипы
I или II стадии

III или IV стадии


Ca /Co (96/334)
P
<суб> с
значение <sup>а
ОШ (95% ДИ) а

Ca /Co (239/334)
P
<югу> с
значение а
ОШ (95% ДИ) а
rs4072037-AG /GG4 /631,00 (см.) 19 /631.00 (см.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1.85-5.94) G × E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (см.) 26 /571,00 (см.) - КТ /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1.07-8.51) 24 /450.8051.14 (0.57-2.26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E b0.0071.91 (1.19-3.06) 1,7 × 10 -41,94 (1.38-2.74) rs2274223-AA22 /1101,00 (см.) 60 /1101,00 (см.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E B3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Таблица 5. Совместные эффекты H. Pylori
сероположительность и варианты трех полиморфизмов на GC риска расслаивается на стадии TNM.
а значения P
исправленные методом Benjamini и Höchberg и с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, курение и состояние питьевой, и H. пилори
серологию в модели логистической регрессии. Ca: случаи; Co: controls.bInteractions между генотипами трех полиморфизмов и H. Pylori
серологические в модели логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, индекс массы тела, курение и состояние питьевой. G × E: ген × среды. CSV Загрузить CSV</sup>

Обсуждение
<р> Мы подтвердили ассоциацию трех GWAS выявленных полиморфизмов (rs4072037, rs13361707 и rs2274223) с GC восприимчивости после корректировки пола, возраста, индекса массы тела, курение и употребление статуса, и H. пилори
серологию в независимом исследовании случай-контроль 335 случаев GC и 334 управления в китайской популяции. Эти результаты согласуются с ассоциацией в трех GWASs [7-9] и других недавно опубликованных независимых исследований репликации в Китае [19-21]. Однако эти исследования все не хватало данных о H. пилори
инфекции, и не смогли приспособиться для потенциального влияния H. пилори
инфекции. Кроме того, наше исследование считается первой независимой репликации, чтобы подтвердить связь между rs13361707 и риском GC. Кроме того, стратификация анализ локализации опухоли показали генетические варианты rs13361707 были связаны только со значительно повышенным риском, не кардиального GC, в то время как генетические варианты rs2274223 были конкретно связаны со значительно повышенным риском развития кардиального GC в настоящем исследовании.
<р> Другим новым находкой в ​​нашем исследовании была идентификация значительно мультипликативного взаимодействия между тремя ОНП и H. пилори
инфекции риск GC. Насколько нам известно, это первое исследование ассоциации GWAS идентифицированного генетических локусов риска для GC с учетом H. пилори
инфекции. Мы обнаружили, что три связанных с воспалением ОНП (rs4072037, rs13361707 и rs2274223) в GWAS synergized с H. Pylori
сероположительность тенденцию к развитию GC. Демонстрация взаимодействия между тремя генетическими вариантами и H. Pylori
инфекция приводит нас к выводу, что риск для GC будет больше для тех, кто с генотипами высокого риска и H. пилори
серопозитивности. Лица с генотипами высокого риска должны быть более внимательными, чтобы избежать и уничтожить H. пилори
инфекции. Дальнейшее расслоение проводилось для каждого полиморфизма стадии опухоли TNM, и мы обнаружили, что совместные эффекты H. Pylori
сероположительность и варианты трех полиморфизмов на риск GC оказался более очевидным в ранней стадии GC для rs4072037 и rs2274223, чем на поздней стадии GC, но не было заметно изменен для rs13361707. Это говорит о том, что люди с генотипом риска двух полиморфизмов (rs4072037 и rs2274223) и H. Pylori
инфекция может быть более склонны к развитию ранней стадии GC.
<р> В этой группе населения провинции Хубэй, Китай, H. Pylori
уровень инфекции был 60,6% среди случаев и 47,7% среди контроля, а также положительная связь была выявлена ​​между H. пилори
инфекции и GC риск. H. пилори
может повлиять на туморогенез через множество путей, в том числе желудка пролиферации эпителиальных клеток и апоптоз, и воспалительной реакции. В воспалительной реакции, <ЕМ> Н. пилори
не только способны активировать провоспалительные ЦОГ ферментов, особенно COX2, которые катализируют ключевые этапы в формировании воспалительных простагландинов [22], но и для активации фосфолипазы А2, фермента, который катализирует образование простагландинов предшественника арахидоновой кислоты [23,24]. Воспалительный ответ, индуцированный H. пилори
приводит к образованию мутагенных веществ, таких, как индуцибельной синтетазы оксида азота, который вызывает ROS или реакционноспособные частицы азота, которые вызывают повреждение ДНК в эпителиальных клеток желудка [25,26]. Было показано, что генная полиморфизмы нескольких воспалительных факторов, таких как интерлейкин (IL) -1β [15], фактор некроза опухолей (ФНО) -α и IL-10 [16], влияют на уровни экспрессии белка и связаны с повышается риск развивающегося гипохлоргидрией, атрофии желудка и аденокарциномы желудка, связанные с H. пилори
. Кроме того, многие исследования показали, что генные полиморфизмы, включая цитокины или хемокинов генов (например, IL-1, TNF-alpha, IL-10 и IL-8) и врожденные гены иммунного ответа (например, Toll-подобных рецепторов и mannose- связывание lectin2) ответил на H. Pylori
инфекции, связаны с GC восприимчивости [27-30].

Gene-среда взаимодействия являются сложными, поэтому, точный механизм регулирования взаимодействия между тремя генетическими вариантами и H. Pylori
инфекции до сих пор неясно. Некоторые исследования показали, что три GWAS идентифицированные полиморфизмы в 1q22, 5p13 и 10q23 все связаны с генами, которые играют важную роль в иммунной реакции. Во-первых, rs4072037 в MUC1, как известно, определяют акцепторный сайт сплайсинга сигнального пептида области [31], и оказывает влияние на MUC1 активность промотора в желудочном эпителии [10]. Кроме того, MUC1 является рецептором для H. пилори
[32,33] и обеспечивает защитный барьер, который ограничивает как острый и хронический колонизацию H. пилори
, а также ограничение воспаление, вызванное H. Pylori
инфекции [33]. Другие данные показали, что MUC1 длина аллель связана с предрасположенностью к H. Pylori
гастрит и GC [34,35], а также у мышей с дефицитом MUC1 более восприимчивы к H. Pylori
гастрит [33]. Во-вторых, rs13361707 СНП расположен в первом интроне PRKAA1 (кодирующий белок-киназа, АМФ-активированный, α 1 каталитическую субъединицу) в 5p13.1. Несколько ОНП через 5p13.1 области связаны с GC восприимчивости и пиковые сигналы происходили в алфавитной rs13361707 SNP в GWAS [9]. Libioulle и др. [36] обнаружили, что генетические варианты в 5p13.1 области близки к гену PTGER4, расположенный в 270 кб от Земли в направлении центромеры, и они соотносятся с количественным уровнем экспрессии PTGER4.

• PLoS ONE: понижающую регуляцию Claudin-18 связан с пролиферативной и инвазии рака желудка при инвазивным Front
• PLoS ONE: CCR7 Expression и внутриопухолевой FOXP3 + регуляторных Т-клеток коррелируют с общей выживаемости и метастазов в …