PLOS ONE: Helicobacter pylori infection en synergie avec trois Inflammation-connexes variants génétiques dans le Gwäss pour augmenter le risque de cancer gastrique dans un Chinois Population

Résumé

Contexte

Trois association récente du génome entier études (Gwäss) ont rapporté que trois SNP (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) situés sur les gènes liés à l'hôte réponse inflammatoire sont significativement associés à la susceptibilité au cancer gastrique (GC) dans les populations chinoises. Helicobacter pylori
infection est également un facteur de risque important pour GC grâce à provoquer une réponse inflammatoire dans la muqueuse gastrique. Cependant, aucune étude n'a établi s'il existe des interactions potentielles entre les gènes et l'environnement de ces variants génétiques et H. pylori de l'infection au risque de GC.

Méthodes

Nous génotypage trois polymorphismes (rs4072037 à 1q22, rs13361707 à 5p13, et rs2274223 à 10q23) dans 335 patients chinois d'adénocarcinome gastrique et 334 contrôles. H. pylori de la sérologie a été examiné par un dosage immuno-enzymatique. Des modèles de régression logistique multivariée ont été utilisés pour évaluer l'association entre les variables et le risque de GC.

Résultats

Nous confirmé que les trois SNP (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) étaient significativement associés à GC sensibilité. H. pylori de l'infection a également augmenté de manière significative le risque de GC. En outre, il y avait des effets conjoints entre H. pylori de l'infection et les trois SNP sur le risque de GC. Le risque le plus élevé de GC a été trouvée chez les sujets avec H. et les AA séropositivité génotypes de pylori pour le rapport rs4072037 [odds (OR), 3,95; intervalle de 95% de confiance (IC), 2,29 à 6,79], H. pylori
séropositivité et CT /CC génotypes pour rs13361707 (OR, 2,68; IC 95%, 1,62 à 4,43), H. pylori
séropositivité et AG /GG génotypes pour rs2274223 (OR, 2,45; IC 95%, 1,55 à 3,88) par rapport à ceux avec H. pylori
séronégativité et d'autres génotypes de chaque SNP. Des interactions significatives ont été observées entre H. pylori de la séropositivité et les trois SNP (tous P
_{G × E < 0,05). au risque de GC}

Ces constatations indiquent Conclusion que les trois SNP (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) identifiés dans le Gwäss peuvent interagir avec H. pylori de l'infection pour augmenter le risque de GC

Citation:. Li M, Huang L, Qiu H, Q Fu, Li W, Yu Q, et al. (2013) Helicobacter pylori
Infection en synergie avec trois Inflammation-connexes variants génétiques dans le Gwäss pour augmenter le risque de cancer gastrique dans une population chinoise. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10.1371 /journal.pone.0074976

Editeur: Qing Yi-Wei, l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Etats-Unis d'Amérique

Reçu le 28 Janvier 2013; Accepté 12 Août 2013; Publié: Septembre 19, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Li et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenu par la national science Foundation naturel de Chine (N0. 81071832, N0. 81272492). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

le cancer gastrique (GC) est une maladie dans le monde et la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer [1]. L'incidence de la GC varie géographiquement et 70% des nouveaux cas et des décès surviennent dans les pays en développement. En Chine, 0,4 millions de nouveaux cas et 0,3 millions de décès ont été estimés pour GC en 2005 [2]; Par conséquent, la prévention et le contrôle de cette tumeur maligne reste une question clé de la santé publique. Il est largement admis que la carcinogenèse gastrique est un processus multifactoriel qui est lié au mode de vie (tabagisme, faible légume /consommation de fruits et riche en sel /nitrates d'admission), statut socio-économique, l'anémie pernicieuse, Helicobacter pylori
infection, et des polymorphismes génétiques [3,4].

H. pylori de l'infection est un facteur de risque bien établi dans la carcinogenèse gastrique et est classé comme un cancérogène de classe I humaine par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur la base des données épidémiologiques [5]. La prévalence de la H. pylori
est plus élevé dans le développement que les pays développés [6]. H. pylori
peut adhérer à accueillir la muqueuse gastrique et provoquer la transition de la muqueuse normale à une gastrite chronique superficielle, qui augmente alors le risque de gastrite atrophique et la métaplasie intestinale, et conduit finalement au développement de la GC dans certains des individus infectés depuis de nombreuses années [4]. Bien que GC est associé à H. pylori de l'infection dans l'estomac, seule une faible proportion des personnes exposées à développer cette tumeur maligne commune dans leur vie, ce qui indique le rôle important des facteurs génétiques de l'hôte dans l'étiologie du GC.

Récemment, trois genome- études d'association larges (Gwäss) liées à la GC dans la population chinoise ont été publiés [7-9]. Ces études ont identifié certains nouveaux loci de susceptibilité génétique pour GC dans un large échantillon de la population chinoise. Ces loci de susceptibilité ont par la suite devenir un nouveau centre de recherche, et important dans la compréhension de la pathogenèse et le pronostic du GC [10,11]. Dans l'étude actuelle, nous avons été particulièrement intéressés par les trois polymorphismes GWAS identifiés simples nucléotidiques (SNP) qui sont situés sur les gènes liés à accueillir des réponses inflammatoires. Parmi eux, rs4072037 à 1q22 est un SNP aussi dans le deuxième exon du mucin1 (MUC1), qui est associée à une atténuation des niveaux intracellulaires d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), ainsi que l'épithélium maladies infectieuses et inflammatoires [12]. Rs13361707 est le SNP de l'indice parmi plusieurs dans la région 5p13.1 qui sont associés à la susceptibilité GC dans le GWAS [9], et il est situé à proximité du gène de la prostaglandine E récepteur 4 (PTGER4). PTGER4 est une prostaglandine (PG) E2 récepteur qui est le produit majeur de la cyclooxygénase (COX) -2, qui joue un rôle important dans la réponse immunitaire. D'ailleurs, rs2274223 est localisée à l'exon 26 de la phospholipase C ε1 (PLCE1), un membre de la famille des protéines PLC, qui est liée à l'expression des facteurs de l'inflammation dans l'inflammation associée à la tumeur [13].

Il a été de plus en plus admis que l'étiologie et le mécanisme de GC impliquent non seulement la génétique ou des facteurs environnementaux seuls, mais aussi les interactions entre eux [14]. De nombreuses études ont montré que H. pylori de l'infection est associée à des polymorphismes de certains facteurs inflammatoires à influencer le risque de GC [15,16]. Cependant, au mieux de notre connaissance, aucune étude n'a porté sur les interactions gènes-environnement potentiel entre H.
pylori infection et le locus génétiques ci-dessus pour le risque de CG. L'étude cas-contrôle indépendant en cours avec 335 cas de GC et 334 contrôles dans une population chinoise a été menée pour étudier les interactions possibles entre les trois SNP (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) et H. pylori de l'infection au risque de GC.

Population étudiée et la collecte de données du
Matériels et méthodes

Tous les participants à l'étude ont donné par écrit leur consentement éclairé avant que les échantillons sanguins ont été prélevés. L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de Tongji Medical College. Un total de 335 patients du GC ont été consécutivement inscrits de l'hôpital Tongji de l'Université Huazhong des Sciences et Technologies de Février 2011 pour Août 2012. Tous les cas ont été nouvellement diagnostiqués et histopathologique a confirmé adénocarcinome gastrique, sans une tumeur cancéreuse dans tout autre organe ou une thérapie antitumorale avant le prélèvement de l'échantillon sanguin. Les étapes tumeur-node-métastases (TNM) ont été évaluées selon le American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 6e édition. En outre, les patients qui avaient reçu de transfusion de sang au cours des 6 derniers mois ou qui reçoivent un traitement immunosuppresseur ont été exclus. Trois cent trente-quatre témoins sans cancer ont été choisis au hasard parmi les personnes qui ont été soumises à des examens de santé dans le même hôpital en même temps. Les critères d'inclusion pour les contrôles étaient l'absence d'antécédents de cancer et de fréquence correspondant aux cas par âge (± 5 ans) et le sexe. Tous les cas et les témoins étaient génétiquement sans rapport et limité à l'ethnie chinoise Han. Les données démographiques et épidémiologiques, y compris l'âge, le sexe, l'origine ethnique, l'indice de masse corporelle (IMC, calculé à partir du poids corporel en kilogrammes et la taille en mètres selon la formule: kg /m ^{2), le tabagisme et l'alcool statut, les antécédents médicaux et antécédents familiaux de cancer ont été enregistrés sur un questionnaire au moyen d'entrevues en face-à-face par un médecin qualifié ou étudiant en médecine. Après le recrutement, le sang veineux 5 ml périphérique a été obtenu à partir de chaque participant}

Sélection des SNPs et génotypage

Nous avons utilisé le National Center for Biotechnology Information (NCBI) de base de données Pubmed (http: /. /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Il y a beaucoup nouvellement identifié loci de susceptibilité à récemment publié Gwäss de GC en Chine [7-9]. Nous ne SNP situés sur les gènes liés à accueillir des réponses inflammatoires sélectionné. Comme cinq SNP sur le PLCE1 génique à 10q23 avaient fort déséquilibre de liaison par paires (LD) dans le GWAS [7], nous avons choisi les variantes non synonymes les plus significatifs. Par conséquent, trois de ces SNP, rs4072037 à 1q22, rs13361707 à 5p13 et rs2274223 à 10q23 ont été inclus dans cette étude. L'ADN génomique a été extrait à partir du sang périphérique en utilisant un kit d'ADN de sang entier Fuji (Fujifilm Corporation, Tokyo, Japon) en suivant les instructions du fabricant et stocké à -80 ° C jusqu'à utilisation. Trois SNP (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) ont tous été génotypés en utilisant un dosage TaqMan avec le système ABI 7900HT PCR en temps réel (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) comme décrit précédemment [17]. Le taux d'appel pour chaque SNP était > 95%. Les résultats de génotypage ont été analysées par SDS 2,3 discrimination allélique logiciel (Applied Biosystems). Dix pour cent des échantillons ont été choisis au hasard pour la répétition de génotypage et les résultats sont 100% concordante.

H. les tests sérologiques de pylori

Nous avons testé pour H. pylori
infection en utilisant un H. pylori
IgG immunosorbent assay (ELISA) kit lié à une enzyme (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, Chine) selon les instructions du fabricant. Les échantillons dont la densité optique (DO) des lectures supérieures à la valeur de seuil 10AU /ml ont été considérées comme ayant H. pylori
séropositivité. Nous avons également choisi au hasard 10% des échantillons et obtenu 95,5% de concordance sur les tests répétés.

L'analyse statistique

A χ ^{2 essai a été utilisé pour examiner la répartition des caractéristiques démographiques entre les GC et les groupes témoins en termes de sexe, d'âge, l'IMC, le tabagisme, la consommation d'alcool, et H. pylori
infection. Hardy-Weinberg pour chaque SNP a été évaluée à l'aide du χ 2 test de la bonté de l'ajustement entre les contrôles. La régression logistique a été utilisée pour analyser les ratios ajustés de cotes (RUP) et les intervalles de confiance à 95% (IC) des SNP étudiés, individuellement ou en combinaison, pour le risque de GC. Gene × interaction de l'environnement a été calculé en effectuant un test de Wald 1 degrés de liberté d'un paramètre d'interaction unique (× gène H. Pylori
infection) dans la régression logistique avec l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'alcool statut de covariables comme précédemment décrit ailleurs [18]. analyse de H Association. la sérologie et les génotypes de pylori a encore été stratifiées par stade tumoral TNM. La méthode de Benjamini et Hochberg a été utilisé pour ajuster les valeurs dans les tests multiples P
pour réduire au minimum la possibilité d'erreur de type 1. Toutes les analyses de données ont été effectuées avec SPSS pour Windows version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, et P
. ≪ 0,05 a été acceptée comme statistiquement significative
de}

Résultats Caractéristiques des sujets de l'étude

La fréquence répartition du sexe, l'âge, l'IMC, le tabagisme, la consommation d'alcool, H. pylori de l'infection, et les caractéristiques cliniques entre les cas de GC et les contrôles sont résumées dans le tableau 1. Deux caractéristiques, le tabagisme et H. pylori de l'infection, ont été significativement plus fréquents dans les cas avec GC que chez les témoins ( P
= 0,002 pour le tabagisme et P
= 0,0003 pour H. pylori
infection). Il n'y avait pas de différences significatives dans la répartition de l'âge, le sexe, l'IMC, et l'état de la consommation entre les cas et les témoins. Parmi les cas de GC 335, 78 (23,3%) ont été classés comme cardia GC et 257 (76,7%) comme non-cardia GC. Variables de plus, 96 cas (28,7%) ont présenté de stade I /II et 239 (71,3%) avec le stade III de la maladie /IV.

cas ( n
= 335)
Controls ( n
= 334)
P
valeur <sup>a
n

%
n
%
Age (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body Indice de masse (Kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI ou II9628.7III ou IV23971.3Table 1. Répartition des variables sélectionnées chez les patients avec des contrôles de GC et sans cancer.
aχ 2 test pour la distribution entre les cas et les témoins. CSV Télécharger CSV</sup>

Association de rs4072037, rs13361707 et rs2274223 avec risque de GC

Les distributions de génotypes de ces variantes parmi les contrôles étaient tous en accord avec Hardy-Weinberg ( P = 0,242
pour rs4072037, P
= 0,985 pour rs13361707 et P
= 0,184 pour rs2274223). Les fréquences génotypiques et alléliques des trois SNP entre les cas et les témoins et l'association avec le risque de GC sont présentés dans le tableau 2. Les personnes ayant chaque allèle variant des trois SNP étaient significativement associés à un risque modifié de GC après ajustement pour le sexe, l'âge , l'IMC, le tabagisme et le statut de boire, et H. La sérologie à des niveaux alléliques (OR ajusté = 0,51, IC à 95% de pylori: 0,37 à 0,69 pour rs4072037; OR ajusté = 1,46, IC à 95%: 1,17 à 1,82 pour r13361707 et ajustés OR = 1,31, IC à 95%: 1,00 -1.71 pour rs2274223). Cependant, selon les modèles dominants dans lesquels les génotypes avec un ou deux allèles variants ont été pris pour conférer le même risque de maladie que les génotypes large de type, aucune association significative n'a été observée entre rs2274223 et le risque de GC (OR ajusté = 1,33, IC à 95% : 0,97 à 1,84; P
= 0,079). En outre, l'analyse de sous-groupe stratifié par site de la tumeur a été créé pour évaluer l'association de variants génétiques des trois SNP présentant un risque de sous-type GC (tableau S1). Selon les modèles dominants, G porteurs de rs4072037 ont été systématiquement associés à diminué de manière significative le risque de GC entre autre des deux sous-groupes, alors que les transporteurs rs13361707-C ont été seulement associés à une augmentation significative du risque de non-cardia GC (OR ajusté = 1,74, IC à 95%: 1,17 à 2,57; P
= 0,006) et les transporteurs rs2274223-G étaient uniquement associés à un risque significativement élevé de cardia GC (OR ajusté = 2,28, IC à 95%: 1,38 à 3,80; P
= 0,001).
SNPs
génotypes
Contrôles ( n
= 334)
cas ( n
= 335)
P
valeur ^{a
ajusté OU a (IC à 95%)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (réf.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 x 10 -4 b0.50 (0,35 à 0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (réf.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 x 10 -5 c0.51 (0,37 à 0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007 b1.64 (1,14 à 2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (réf.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1,17 à 1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0,97 à 1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (réf.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047 c1.31 (1,00 à 1,71) Tableau 2. Répartition des génotypes et allèles des trois SNP (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) et de leur association avec le risque de GC.
aAdjusted pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'état de la consommation, et H. pylori de la sérologie des niveaux dominants alléliques models.cat génétique régression logistique model.bfor. CSV Télécharger CSV}

effets conjoints de H. pylori de la séropositivité et des variantes de rs4072037, rs13361707 et rs2274223 sur le risque de GC

Nous avons cherché à clarifier les effets des interactions potentielles entre les variantes des trois SNP et H. pylori
séropositivité au risque de GC (Tableau 3). Le risque de GC a été significativement augmentée chez les sujets avec H. pylori de l'infection (OR, 1,75; IC à 95%: 1,28 à 2,40) ajusté pour le sexe, l'âge, l'IMC, le tabagisme et l'état de la consommation (données non présentées). Par rapport aux personnes avec rs4072037 AG /génotypes GG et H. pylori de la séronégativité, ceux qui ont des génotypes AA et H. pylori de la séronégativité ont été trouvés à avoir un OR de 2,46 (IC 95%, 1,42 à 4,27) pour le risque de GC, ceux qui ont des génotypes AG /GG et H. pylori de la séropositivité ont été associés à un OR de 2,30 (IC 95%, 1,23 à 4,31) et ceux avec des génotypes AA et H. pylori de la séropositivité ont été associés à un OR de 3,95 (IC 95%, 2,29 à 6,79). De même, par rapport aux personnes avec rs13361707 génotypes TT et H. pylori de la séronégativité, le risque de GC a augmenté chez les personnes ayant TC génotypes /CC et H. pylori de la séronégativité (OR, 1,50; IC 95%, 0,90 à 2,50), et les génotypes TT et H. pylori de la séropositivité (OR, 1,51; IC 95%, 0,81 à 2,80). Le risque a été significativement plus élevée que dans le groupe avec TC génotypes /CC et H. pylori de la séropositivité (OR, 2,68; IC 95%, 1,62 à 4,43). En outre, par rapport aux personnes avec rs2274223 génotypes AA et H. pylori de la séronégativité, les individus avec les génotypes AG /GG et H. pylori de la séronégativité avait un risque presque inchangée de GC (OR, 1,01; IC 95%, 0,63 à 1,62), alors que le risque de GC a augmenté parmi ceux avec les génotypes AA et H. pylori de la séropositivité (OR, 1,44; IC 95%, 0,97 à 2,14), et les génotypes AG /GG et H. pylori de la séropositivité (OR, 2,45; IC 95%, 1,55 à 3,88). Le tableau 3 indique que le risque le plus élevé de GC a été trouvé dans les individus avec H. et séropositivité risque de génotypes de pylori pour chacun des trois SNP.
H. pylori
état
Génotypes de Contrôles (n = 334)
cas (n = 335)
ajusté OR (IC à 95%) ^{a
P
_{c
valeur a
n
%
n
%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (réf.) - AA11534.410932.52.46 (1,42 à 4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4.31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29 à 6,79) 6,5 x 10 -6G × E1.95 (1,41 à 2,69) de 4,9 × 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90 à 2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81 à 2,80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62 à 4,43) de 5,4 × 10 -4G × E1 0,95 (1,42 à 2,69) 3,9 x 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (réf.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63 à 1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97 à 2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55 à 3,88) de 3,7 × 10 -4G × E2.09 (1,41 à 3,10) 2,5 x 10 -4 bTable 3. Les effets conjoints de H . pylori de la séropositivité et des variantes des trois SNP sur le risque de GC.
Les valeurs P
corrigées par la méthode de Benjamini et Hochberg et ajustés pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'état de consommation d'alcool dans la régression logistique model.b valeurs des interactions entre les génotypes des trois polymorphismes et H P
. pylori de la sérologie dans le modèle de régression logistique ajustée pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'état de consommation d'alcool. G × E: gène × environnement. CSV Télécharger CSV}}

L'effet de la modification indique les interactions significativement multiplicatives entre H. pylori de la séropositivité et des variantes des trois SNP (OR = 1,95, IC 95%, 1,41 à 2,69 pour rs4072037; OR = 1,95, IC 95%, 1,42 à 2,69 pour rs13361707 et OR = 2.09,95% CI: 1.41 -3,10 pour rs2274223). De plus, les essais pour les interactions est restée significative (tous P
_{G × E < 0,05) pour les trois SNP et H. pylori de la sérologie.}

effet conjoint de H. pylori de la séropositivité et des variantes combinées des trois SNP sur le risque de GC

Considérant que les trois SNP ont tous été liés à l'hôte réponse immunitaire, nous avons étudié davantage l'effet conjoint des génotypes combinés des trois SNP et H. pylori
infection sur le risque de GC. Toutes les personnes ont en outre été regroupées sur la base du nombre de génotypes de risque, comme suit: (a) groupe à faible risque (génotype 0 ou 1 risque); (B) un groupe à risque moyen (deux génotypes de risque); et (c) un groupe à haut risque (trois génotypes de risque), comme indiqué dans le tableau 4. Les génotypes de risque de GC dans cette étude étaient AA de rs4072037, CT /CC de rs13361707 et AG /GG de rs2274223. Par rapport à ceux du groupe à faible risque avec H. pylori de la séronégativité, les individus d'autres groupes avaient tous un risque accru de GC, mais un risque de GC significative n'a été observée que pour ceux dans le groupe à haut risque avec H. pylori de la séronégativité (OR = 2,40; IC 95%, 1,26 à 4,63), un groupe à risque moyen avec H. pylori de la séropositivité (OR = 2,91; IC 95%, 1,75 à 4,84), et le groupe à haut risque avec H. pylori de la séropositivité (OR = 4,70; IC 95%, 2,49 à 8,86).
H. pylori
état
combinés trois SNP <sup>a
Controls ( n = 334)

cas ( n
= 335)
P
_{c
valeur b
ajusté OR (IC à 95%) b
n
%
n
%
group7221.63510.41.00 -Faible risque (réf.) - group7723.16419.10.0861.63 à risque moyen (0,96 à 2,77) -Haute -Risque group298.7339.90.0132.40 (1,26 à 4,63) + group60184513.40.1941.46 à faible risque (0,83 à 2,57) + group7221.610330.71.0 risque moyen × 10 -42,91 (1,75 à 4,84) + High- group247.25516.49.0 des risques × 10 -64,70 (2,49 à 8,86) Tableau 4. effet conjoint de H. pylori de la séropositivité et des variantes combinées des trois SNP sur le risque du groupe alow des risques de GC (génotype 0 ou 1 risque). groupe à risque moyen (2 génotypes de risque); groupe à haut risque (3 génotypes de risque); les génotypes de risque étaient AA de rs4072037, CT /CC de rs13361707, et AG /GG de rs2274223.b Les valeurs P
corrigées par la méthode de Benjamini et Hochberg et ajustés pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'état de consommation d'alcool dans le modèle de régression logistique. CSV Télécharger CSV}</sup>

Effet des interactions de H. pylori de la séropositivité et des variantes de trois SNP sur le risque de GC stratifiées par stade TNM

Nous avons effectué une analyse de sous-groupe stratifié par stade tumoral TNM pour évaluer les effets modificateurs de variantes des trois polymorphismes sur l'association entre H. pylori de la sérologie et le risque de GC (Tableau 5). Des interactions significatives ont été observées entre H. pylori de la séropositivité et les trois SNP les deux au début (I ou II) et la fin (III ou IV) GC étape (tous les P
_{G × E < 0,05). Les effets modificateurs des variantes de rs4072037 et rs2274223 sur le risque associé à H. pylori de la séropositivité était plus prononcée pour le stade I ou II par rapport au stade III ou IV GC. Cependant, pour rs13361707, l'effet modificateur n'a pas été sensiblement modifiée entre le début et la GC de stade tardif.
H. pylori
état
Génotypes
I ou II stade
III ou IV stade
Ca /Co (96/334)
P
c
valeur ^{a
ajusté (IC à 95%) a
Ca /Co (239/334)
P
c
valeur a
ajusté (IC à 95%) a
rs4072037-AG /GG4 /631.00 (réf.) 19 /631.00 (réf.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1,85 à 5,94) G × E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571.00 (réf.) 26 /571.00 (réf.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07 à 8,51) 24 /450.8051.14 (0,57 à 2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E b0.0071.91 (01.19 à 03.06) 1,7 x 10 -41,94 (1,38 à 2,74) rs2274223-AA22 /1101.00 (réf.) 60 /1101.00 (réf.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E B3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tableau 5. effets conjoints de H. pylori de la séropositivité et des variantes de trois SNP sur le risque de GC stratifiées par stade TNM.
Les valeurs P
corrigées par la méthode de Benjamini et Hochberg et ajustés pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'état de la consommation, et H. pylori
sérologie dans le modèle de régression logistique. Ca: cas; Co: controls.bInteractions entre les génotypes des trois polymorphismes et H. pylori de la sérologie dans le modèle de régression logistique ajustée pour l'âge, le sexe, l'IMC, le tabagisme et l'état de consommation d'alcool. G × E: gène × environnement. CSV Télécharger CSV}}

Discussion

Nous avons confirmé l'association de trois SNP GWAS-identifiés (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) avec GC sensibilité après ajustement pour le sexe, l'âge, l'IMC, le tabagisme et de boire le statut, et H. pylori
sérologie dans une étude cas-contrôle indépendant de 335 cas de GC et 334 contrôles dans une population chinoise. Les résultats étaient cohérents avec l'association dans les trois Gwäss [7-9] et d'autres études de réplication indépendantes publiées récemment en Chine [19-21]. Cependant, ces études tous manquaient de données au sujet de H. pylori
infection, et ne sont pas en mesure d'ajuster l'influence potentielle de H. pylori
infection. En outre, notre étude semble être la première réplication indépendante pour confirmer l'association entre rs13361707 et le risque de GC. Par ailleurs, l'analyse de la stratification de la localisation de la tumeur a montré des variants génétiques de rs13361707 n'ont été associés à une augmentation significative du risque de non-cardia GC, tandis que les variantes génétiques de rs2274223 ont été spécifiquement associés à une augmentation significative du risque cardia GC dans la présente étude.

Une autre nouvelle découverte dans notre étude était l'identification des interactions significativement multiplicatives entre les trois SNP et H. pylori
infection au risque de GC. Au meilleur de notre connaissance, ceci est la première étude d'association des loci génétiques GWAS identifiés pour le risque de GC en tenant compte de H. pylori
infection. Nous avons constaté que les trois SNP liés à l'inflammation (rs4072037, rs13361707 et rs2274223) dans le GWAS en synergie avec H. pylori de la séropositivité tendant vers le développement de la GC. La démonstration des interactions entre les trois variantes génétiques et H. pylori de l'infection nous amène à conclure que le risque de GC sera plus grande pour ceux qui ont des génotypes à haut risque et H. pylori
séropositivité. Les personnes ayant des génotypes à haut risque devraient être plus vigilants afin d'éviter et éradiquer H. pylori
infection. Une stratification supplémentaire a été réalisée pour chaque polymorphisme par stade tumoral TNM et nous avons constaté que les effets conjoints de H. pylori de la séropositivité et des variantes des trois SNP sur le risque de GC ont semblé être plus évident dans GC stade précoce pour rs4072037 et rs2274223 que GC stade avancé, mais n'a pas été sensiblement modifiée pour rs13361707. Cela suggère que les individus avec les génotypes de risque des deux SNP (rs4072037 et rs2274223) et H. pylori de l'infection pourrait être plus susceptibles de développer GC au stade précoce.

Dans cette population de la province du Hubei, en Chine, H. Le taux d'infection pylori était de 60,6% chez les cas et 47,7% chez les témoins, et une association positive a été identifiée entre H. pylori
infection et le risque de GC. H. pylori
pourrait affecter la tumorigenèse par de nombreuses voies, y compris gastrique prolifération des cellules épithéliales et de l'apoptose et la réponse inflammatoire. Dans la réponse inflammatoire, H. pylori
est non seulement capable d'activer les enzymes pro-inflammatoires COX, en particulier COX2, qui catalysent les étapes clés dans la formation des Prostaglandines inflammatoires [22], mais aussi pour activer la phospholipase A2, une enzyme qui catalyse la formation de l'acide arachidonique précurseur de la Prostaglandine [23,24]. La réponse inflammatoire induite par H. pylori
conduit à la production de substances mutagènes, telles que synthase inductible de l'oxyde nitrique, ou qui induit ERO espèces réactives de l'azote qui provoquent des lésions de l'ADN dans les cellules épithéliales gastriques [25,26]. Il a été montré que les polymorphismes des gènes de plusieurs facteurs inflammatoires, comme l'interleukine (IL) -1β [15], le facteur de nécrose tumorale (TNF) -α et l'IL-10 [16], affectent les niveaux d'expression de la protéine et sont associés à un risque accru de développer une hypochlorhydrie, une atrophie gastrique, et adénocarcinome gastrique lié à H. pylori
. Par ailleurs, de nombreuses études ont montré que des polymorphismes du gène, y compris des cytokines ou chimiokines gènes (par exemple, IL-1β, TNF-α, IL-10 et IL-8) et les gènes de la réponse immunitaire innée (par exemple, le récepteur de type Toll et mannose lectin2 contraignant) a répondu à H. pylori de l'infection, sont associés à la GC susceptibilité [27-30].

interactions gènes-environnement sont complexes, par conséquent, le mécanisme exact de régulation des interactions entre les trois variantes génétiques et H. pylori de l'infection est toujours incertaine. Certaines études ont montré que les trois polymorphismes GWAS identifiés à 1q22, 5p13 et 10q23 sont tous liés à des gènes qui sont importants dans les réponses immunitaires de l'hôte. Tout d'abord, dans rs4072037 MUC1 est connu pour déterminer un accepteur site d'épissage dans la région du peptide signal [31], et a un effet sur l'activité du promoteur de la protéine MUC1 dans l'épithélium gastrique [10]. En outre, MUC1 est un récepteur pour H. pylori
[32,33] et fournit une barrière protectrice, ce qui limite à la fois aiguë et chronique colonisation par H. pylori
, ainsi que de limiter l'inflammation induite par H. pylori de l'infection [33]. D'autres résultats ont montré que MUC1 longueur de l'allèle est associée à la susceptibilité à H. pylori de la gastrite et GC [34,35], et les souris déficientes en MUC1 sont plus sensibles à H. pylori, de la gastrite [33]. En second lieu, le rs13361707 SNP est situé dans le premier intron du PRKAA1 (codant pour la protéine kinase activée par l'AMP, sous-unité catalytique alpha 1) à 5p13.1. Plusieurs SNP dans la région 5p13.1 sont associés à la susceptibilité GC et les signaux de crête se sont produits au SNP indice de rs13361707 dans le GWAS [9]. Libioulle et al. [36] ont montré que des variants génétiques dans la région 5p13.1 sont proches du gène PTGER4, situé à une distance de 270 kb dans la direction du centromère, et ils ont une corrélation avec les taux d'expression quantitative de PTGER4.

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