PLoS ONE: Helicobacter pylori infekcije synergizes s tri povezana s upalom genetske varijante u GWASs povećati rizik od raka želuca u kineskoj populaciji

Sažetak

Pozadina

Tri nedavne studije udruga genoma širom (GWASs) su izvijestili da su tri SNP-a (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) nalazi se na gene vezane za domaćina upalni odgovor je vrlo značajan s osjetljivošću na želučani karcinom (GC) u kineskim stanovništvom. Helicobacter pylori pregled infekcija je također važan faktor rizika za GC kroz uzrokuju upalne reakcije u sluznici želuca. Međutim, bez studija je utvrdila postoje li potencijalni gen-okoliš interakcije između tih genetskih varijanti i H. pylori pregled, infekcije s rizikom GC. pregled

Metode

genotipiziran smo tri polimorfizama (rs4072037 na 1q22, rs13361707 na 5p13 i rs2274223 na 10q23) na 335 kineskih želučanog adenokarcinoma pacijenata i 334 kontrola. H. pylori pregled serologija se ispituje imunoenzimski testu. Multivarijabilni logistički regresijski modeli su korišteni za procjenu povezanosti između varijabli i rizika GC. Pregled

Rezultati

Potvrdili smo da su tri SNP-a (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) su značajno povezane s GC osjetljivosti. H. pylori pregled infekcije također značajno povećava rizik od GC. Osim toga, bilo je zajednički učinak između H. pylori pregled, infekcija i tri SNP na rizik od GC. Najviše povišen rizik od GC pronađen je u bolesnika s H. pylori pregled seropozitivnosti i AA genotipa za omjer rs4072037 [vjerojatnosti (OR), 3,95; 95% interval pouzdanosti (CI), 2,29-6,79], H. pylori
seropozitivnosti i CT /CC genotipova za rs13361707 (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43), H. pylori
seropozitivnosti i AG /GG genotipa za rs2274223 (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88) u usporedbi s onima s H. pylori
seronegativity i drugih genotipova svake SNP-a. Značajne interakcije uočene između H. pylori pregled seropozitivnosti i tri SNP-a (sve P pregled _{G × E < 0,05). rizika od GC pregled}

Zaključak pregled

Ovi rezultati pokazuju da su tri SNP-a (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) identificirani u GWASs može komunicirati s H. pylori pregled infekcija povećati rizik od GC pregled

Izvor:. Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu P, et al. (2013) Helicobacter pylori pregled Infekcija synergizes s tri povezana s upalom genetske varijante u GWASs povećati rizik od raka želuca u kineskoj populaciji. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10,1371 /journal.pone.0074976 pregled

Urednik: Qing-Yi Wei, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Sjedinjene Američke Države Netlogu

Primljeno: 28 siječnja 2013; Prihvaćeno: 12. kolovoz 2013; Objavljeno: 19. rujna 2013 pregled

Copyright: © 2013 Li i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (N0. 81071832, N0. 81272492). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca (GC) je svjetski bolest i drugi najčešći uzrok smrti od raka povezane s [1]. Incidencija GC varira geografski i 70% novih slučajeva i smrtnih slučajeva događa u zemljama u razvoju. U Kini, 0,4 milijuna novih slučajeva i 0,3 milijuna smrtnih slučajeva su procijenjeni za GC 2005 [2]; dakle, sprečavanje i suzbijanje ove malignosti ostaje ključni javnozdravstveni problem. To je široko prihvaćeno da želuca karcinogeneze multifaktorijalni proces koji se odnosi na način života (npr pušenje, niska povrća /potrošnja voća i visoka sol /unos nitrata), socioekonomski status, opasan anemija, Helicobacter pylori pregled infekcija, i domaćin genskih polimorfizama [3,4]. pregled

H. pylori pregled infekcija je uhodani faktor rizika u želučanom karcinogeneze i klasificiran je kao I razreda ljudski karcinogen od strane Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), na temelju epidemioloških dokaza [5]. Prevalencija H. pylori pregled je veći u razvoju nego razvijenim zemljama [6]. H. pylori pregled može pridržavati domaćin sluznicu želuca i izazvati prijelaz iz normalne sluznice do kronične površne gastritis, koji je tada povećava rizik od atrofični gastritis i intestinalne metaplazije, a na kraju dovodi do razvoja GC u nekim od zaraženih osoba tijekom mnogih godina [4]. Iako GC je povezana s H. pylori pregled infekcije u trbuhu, samo mali dio izloženih pojedinaca razviti ovu zajedničku malignosti u životu, što ukazuje na važnu ulogu domaćina genetskih čimbenika u etiologiji GC. pregled

Nedavno tri genome- široke strukovna udruga (GWASs) koji se odnose na GC u japanskom stanovništva objavljeni su [7-9]. Ove studije su odredile neke nove suscebtibilnosti lokusa za GC u velikom uzorku kineskog stanovništva. Ove osjetljivosti loci naknadno postati novi fokus istraživanja, a važno u razumijevanju patogeneze i prognozu GC [10,11]. U trenutnoj studiji, bili smo posebno zainteresirani za tri GWAS-identificiranih polimorfizama (SNP-ova) koji se nalaze na gene koji se odnose na host upalnih odgovora. Među njima, rs4072037 na 1q22 je sinonim SNP u drugom eksona mucin1 (MUC1), koja je povezana sa slabljenjem unutarstaničnih razina reaktivnih kisikovih (ROS), kao i epitela infektivnim i upalnih bolesti [12]. Rs13361707 je indeks SNP od nekoliko cijeloj 5p13.1 regije koje su povezane s GC susceptibilnost u GWAS [9], a nalazi se u neposrednoj blizini gena za prostaglandina E receptor 4 (PTGER4). PTGER4 prostaglandin (PG) E2 receptora koji je glavni produkt ciklooksigenaze (COX) -2, koji igra važnu ulogu u imunološkom odgovoru. Osim toga, rs2274223 lokaliziran na 26. eksona fosfolipaze C ε1 (PLCE1), član PLC obitelji proteina koji se odnosi na ekspresiju upalnih čimbenika tumorom upale [13]. Pregled

ima sve više prihvaćeno da je etiologija i mehanizam GC uključuju ne samo genetika ili ekoloških čimbenika na miru, ali i interakcije između njih [14]. Mnoge studije su pokazale da H. pylori pregled infekcija povezana sa polimorfizama nekih upalnih faktora mogu utjecati na rizik GC [15,16]. Međutim, prema našem najboljem saznanju, nema istraživanja su istražili potencijal gen-okoliš interakcije među H. pylori
infekcije i gornji genetski lokus riziku GC. Aktualni neovisni case-control studija s 335 GC slučajeva i 334 kontrola u kineskoj populaciji provedeno je istražiti moguće interakcije između tri SNP-a (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) i H. pylori pregled, infekcije s rizikom GC. pregled

materijali i postupci

U istraživanje je i prikupljanje podataka pregled

Svi sudionici studije pod uvjetom pismeni informirani pristanak prije nego što su uzorci krvi prikupljeni. Istraživanje je odobrilo Etičko povjerenstvo Tongji Medical College. Ukupno 335 GC pacijenata se sukcesivno od Tongji bolnice Huazhong Sveučilištu znanosti i tehnologije od veljače 2011. do kolovoza 2012. Svi predmeti su nedavno dijagnosticiran i patohistološki potvrdio želučane adenokarcinom, bez prethodnog malignog tumora na bilo koji drugi organ ili bilo liječenju tumora prije uzimanja uzorka krvi. Tumor-čvor-metastaza (TNM) stupnjevi su procijenjeni prema američkom Zajedničko povjerenstvo za rak raka inscenacije priručnik, 6. izdanje. Osim toga, pacijenti koji su primili bilo transfuziju krvi u posljednjih 6 mjeseci ili koji su primali imunosupresivna terapija su isključeni. Tri stotine i trideset i četiri kontrole raka bez nasumce je odabrano od pojedinaca koji su se podvrgavaju zdravstveni pregled u istoj bolnici u isto vrijeme. Kriteriji za uključivanje za kontrolu bilo odsustvo povijesti raka i frekvencijskom-podudaranje slučajeve po starosti (± 5 godina) i spol. Sve predmetima i kontrola su bili genetski nepovezanih i ograničena na Han kineske nacionalnosti. Demografske i epidemiološke informacije, uključujući dob, spol, nacionalnost, indeksa tjelesne mase (BMI, računajući od tjelesne težine u kilogramu i visine u metrima prema formuli: kg /m ^{2), pušenje i alkohol status, zdravstveno stanje i obiteljska anamneza raka zabilježeni su na upitnik preko face-to-face intervjua od strane obučenog liječnika ili student medicine. Nakon regrutacije, 5 ml periferne venske krvi dobivene od svakog sudionika pregled}

Izbor SNP-a genotipizacija Netlogu

koristi Nacionalnog centra za biotehnološke informacije (NCBI) 's PubMed baze podataka (http: /. /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Postoje mnogi Novoidentificirani osjetljivost loci u nedavno objavljenom GWASs GC u Kini [7-9]. Mi samo odabrani SNP-ova koji se nalaze na gene koji se odnose na host upalnih odgovora. Kao pet SNP o genskoj PLCE1 na 10q23 imala jak par-mudar poluge neravnoteže (LD) u GWAS [7], odabrali smo najznačajnije nonsynonymous varijante. Dakle, tri takve SNP, rs4072037 na 1q22, rs13361707 na 5p13 i rs2274223 na 10q23 bili uključeni u ovu studiju. Genomska DNK izolirana je iz periferne krvi pomoću Fuji cijela DNA u krvi kita (Fujifilm Corporation, Tokyo, Japan) prema uputama proizvođača i pohranjeni na -80 ° C do upotrebe. Tri SNP (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) bili genotipiziran pomoću TaqMan testa sa ABI 7900HT realnom vremenu PCR System (tnom City, CA, USA) kao što je prethodno opisano [17]. Stopa Poziv za svaku SNP je > 95%. Rezultati genotipiziranje su analizirani pomoću SDS-2,3 alelne diskriminacije programa (Applied Biosystems). Deset posto uzoraka nasumično odabrani su za ponavljanje genotipa i rezultati su bili 100% podudaraju. Pregled

H. pylori pregled serološko testiranje pregled

Mi smo testirali za H. pylori
infekcije pomoću H. pylori
IgG enzim imunosorpcije vezivanja (ELISA) kit (Shenzhen Yahuilong biotehnološka tvrtka, Shenzhen, Kina) u skladu s uputama proizvođača. Uzorci s optičke gustoće (OD) čitanja viša od granične vrijednosti od 10AU /ml smatraju da imaju H. pylori
seropozitivnosti. Također smo slučajno izabrali 10% uzoraka, a dobiveni 95,5% podudarnost na ponavljanje ispitivanja. Pregled

Statistička analiza pregled

χ ^{2 test korišten je za ispitivanje raspodjelu demografske karakteristike među GC i kontrolne skupine u pogledu spol, dob, BMI, pušenje, konzumacija alkohola, i H. pylori
infekcije. Hardy-Weinberg ravnoteže za svaku SNP je procijenjena korištenjem goodness-of-fit χ 2 test među kontrolama. Logistička regresija korištena je za analizu prilagođene omjer vjerojatnosti (OR ') i 95% intervala pouzdanosti (CIS) istraživanih SNP, pojedinačno ili u kombinaciji, za rizik od GC. Gene × interakcije okoliša je izračunata vodi 1-stupanj-o-slobodi Wald test jednog parametra interakcije (Gene × H. Pylori pregled infekcije) u logističke regresije s dobi, spola, BMI, pušenja i pijenja stanje kao kovarijanata kako je ranije opisano drugdje [18]. Analiza Udruga H. pylori pregled serološki i genotipova dalje je stratificiran prema TNM tumora fazi. Benjamini I Hochberg metoda se koristi za podešavanje P
vrijednosti u višestruko ispituju kako bi se smanjila mogućnost tip 1 pogreške. Sve analize podataka izvedeni su s SPSS za Windows, verzija 17,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Svi statistički testovi bili obostrani, i P pregled. ≪ 0.05 je prihvaćen kao statistički značajna pregled}

Rezultati

Karakteristike ispitanika pregled

Učestalost distribucija spol, dob, BMI, pušenja cigareta, konzumiranja alkohola, H. pylori pregled, infekcija i klinička obilježja između GC predmetima i kontrola sažeti su u tablici 1. dva svojstva, statusa i H pušenje. pylori pregled infekcije su znatno češće u slučajevima s GC nego u kontrolne skupine ( P pregled = 0.002 za pušenje i P pregled = 0,0003 H. pylori pregled infekcija). Nije bilo značajne razlike u raspodjeli dobi, spola, BMI i status piće među predmetima i kontrola. GC predmeta na 335, 78 (23,3%) su raspoređeni u cardia GC i 257 (76,7%) u obliku ne-cardia GC. Osim toga, 96 slučajeva (28,7%), predstavljeni s pozornice I /II i 239 (71,3%) s pozornice III /IV bolest. Pregled varijable

slučajevima ( N pregled = 335)
pregled, kontrola ( N pregled = 334) pregled, P pregled vrijednost ^{A
N pregled
%
N
%
Godine (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body Mass Index (kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI ili II9628.7III ili IV23971.3Table 1. Raspodjela odabranih varijabli u bolesnika s GC i raka bez kontrole. pregled aχ 2 test za raspodjelu između predmeta i kontrole. CSV Preuzmite CSV}

Udruga rs4072037, rs13361707 i rs2274223 s rizikom od GC Netlogu

genotipa distribucija ovih varijanti među kontrola bili su u skladu s Hardy-Weinberg ravnoteže ( P pregled = 0,242 za rs4072037, P pregled = 0,985 za rs13361707 i P pregled = 0,184 za rs2274223). Genotipa i alela frekvencije tri SNP-ova među predmetima i kontrole i povezanosti s rizikom GC prikazani su u Tablici 2. Osobe sa svake varijante alela tri SNP-ova su značajno povezane s promijenjenom rizikom od GC nakon usklađivanja spolu, dobi , BMI, pušenje i pijenje status, i H. pylori pregled serološki na alelskih razinama (korigirani OR = 0,51, 95% CI: 0,37 - 0,69 za rs4072037 podešen OR = 1,46, 95% CI: 1,17-1,82 za r13361707 i podesi OR = 1,31, 95% CI: 1,00 -1,71 za rs2274223). Međutim, pod dominantnim modelima u kojima genotipova s ​​jednom ili dvije varijante alela su pretpostavili da se stekne isti rizik od bolesti kao široka tipa genotipova, nije značajna povezanost uočena između rs2274223 i rizik od GC (korigirani OR = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84; P pregled = 0,079). Nadalje, podskupina analiza stratificiran prema tumora stranice osnovana je procijeniti povezanost genetskih varijanti tri SNP-ova s ​​rizikom od podtipa GC (tablica S1). Pod dominantnim modelima, G nositelji rs4072037 dosljedno su bili povezani sa značajno smanjenim rizikom od GC među oba dvije podgrupe, dok rs13361707-C nosači su povezana samo sa znatno povećanim rizikom od ne-cardia GC (prilagođen OR = 1,74, 95% CI: 1,17-2,57; P pregled = 0.006) i rs2274223-G nosači su samo povezani s jednom signifikantno povišenom riziku cardia GC (korigirani OR = 2,28, 95% CI: 1.38-3.80; P pregled = 0,001). pregled SNP pregled Genotipovi
kontrole ( N pregled = 334)
slučajevima ( N pregled = 335)
P pregled vrijednost ^{a pregled prilagoditi ili u (95% CI) pregled Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (ref.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1.5) 0.0170.28 (0,10 - 0,80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10 -4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 × 10 -5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0,99-2,12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1,34-3,26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007 b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0.001 c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0,91-1,75) GG8 (2.4) 16 (4.8) 0.0622.33 (0,96-5,65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (ref.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0.047 c1.31 (1,00-1,71) Tablica 2. Raspodjela genotipova i alela tri SNP-ova (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) i njihova povezanost s rizikom GC.
aAdjusted za dob, spol, BMI, pušenja i status za piće, i H. pylori pregled serološki u logističke regresije model.bfor dominantne razine genetski models.cat alela. CSV Preuzmite CSV}

Zajednički učinak H. pylori pregled seropozitivnosti i varijante rs4072037, rs13361707 i rs2274223 na rizik od GC Netlogu

cilj nam pojasniti učinke potencijalnih interakcija između varijanti tri SNP-ova i H. pylori
seropozitivnosti na rizik od GC (Tablica 3). Rizik za GC značajno je povećan u bolesnika s H. pylori pregled infekcija (OR, 1,75; 95% CI: 1,28-2,40) prilagođen za spol, dob, BMI, pušenja i status za piće (podaci nisu prikazani). U usporedbi s osobama s rs4072037 AG /GG genotipa i H. pylori pregled seronegativity, oni s AA genotipa i H. pylori pregled seronegativity je utvrđeno da imaju ili 2,46 (95% CI, 1.42-4.27) za rizik GC, one s AG /GG genotipova i H. pylori pregled seropozitivnosti su povezani s OR 2,30 (95% CI, 1.23-4.31) i oni s AA genotipa i H. pylori pregled seropozitivnosti bili povezani sa ili 3,95 (95% CI, 2,29-6,79). Slično tome, u usporedbi s osobama s rs13361707 TT genotipova i H. pylori pregled seronegativity, rizik od GC povećao među onima s TC /CC genotipova i H. pylori pregled seronegativity (OR, 1,50; 95% CI, 0,90-2,50), i TT genotipova i H. pylori pregled seropozitivnosti (OR, 1,51; 95% CI, 0,81-2,80). Rizik je jedino značajno povišene u skupini s TC /CC genotipova i H. pylori pregled seropozitivnosti (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43). Štoviše, u usporedbi s osobama s genotipova rs2274223 AA i H. pylori pregled seronegativity, osobe s AG /GG genotipova i H. pylori pregled seronegativity je gotovo nepromijenjen rizik od GC (OR, 1,01, 95% CI, 0.63-1.62), dok je rizik od GC povećao među onima s genotipova AA i H. pylori pregled seropozitivnosti (OR, 1,44; 95% CI, 0,97-2,14), a AG /GG genotipa i H. pylori pregled seropozitivnosti (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88). Tablica 3 pokazuje da je većina povišen rizik od GC je pronađena u pojedinaca s H. pylori pregled seropozitivnosti i rizika genotipova za svaki od tri SNP-a. pregled, H. pylori pregled statusa pregled genotipova pregled kontrole (n = 334)
Kućišta (n = 335) pregled, prilagoditi ili (95% CI) ^{A pregled P pregled _{c pregled vrijednost A
N
%
N
pregled%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) - AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6,5 × 10 -6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 × 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0.218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5,4 × 10 -4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3,9 × 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 × 10 -4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 × 10 -4 bTable 3. Zajednička učinci H , pylori pregled seropozitivnosti i varijante tri SNP-ova na rizik od GC.
P
vrijednosti ispravljene od strane Benjamini I Hochberg a postupak je prilagođen za dob, spol, BMI, pušenja i status za piće u logističke regresije model.b vrijednosti P
za interakcija između genotipova tri polimorfizama i h. pylori pregled serološki u logističke regresije prilagođen za dob, spol, BMI, pušenja i status za piće. G × E: gen × okruženju. CSV Preuzmite CSV}}

Modifikacije efekt ukazuje na značajno multiplikativnom interakcije između H. pylori pregled seropozitivnosti i varijante tri SNP-a (OR = 1,95, 95% CI, 1.41-2.69 za rs4072037; OR = 1,95, 95% CI, 1,42-2,69 za rs13361707 i OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 za rs2274223). Štoviše, ispitivanje interakcija ostala značajna (sve P pregled _{G × E < 0,05) za tri SNP-a H. pylori pregled serološki. pregled}

Zajednički učinak H. pylori pregled seropozitivnosti i kombinirani varijante tri SNP o riziku od GC Netlogu

S obzirom da su tri SNP-ovi su sve vezane za domaćina imuni odgovor, mi dodatno istražiti zajedničku učinak kombiniranih genotipova tri SNP-ova i H. pylori infekcije
na rizik GC. Svi pojedinci su dalje grupirane na temelju broja genotipova rizika, kako slijedi: (a) skupinu niskog rizika (0 ili 1 rizika genotipa); (B) skupinu srednje rizik (dva genotipa rizika); i (c) rizičnoj skupini (tri genotipa rizika), kao što je prikazano u tablici 4. genotipova rizika za GC u ovoj studiji bili su AA rs4072037, CT /CC od rs13361707 i AG /GG od rs2274223. U usporedbi s onima u low-rizičnoj skupini s H. pylori pregled seronegativity, pojedinci u drugim skupinama svi imali povećani rizik za GC, ali značajan rizik GC pronađeno je samo za one u rizičnoj skupini s H. pylori pregled seronegativity (OR = 2,40; 95% CI, 1,26-4,63), srednje rizičnu skupinu s H. pylori pregled seropozitivnosti (OR = 2,91; 95% CI, 1,75-4,84), a skupina visokog rizika s H. pylori pregled seropozitivnosti (OR = 4,70; 95% CI, 2,49-8,86). pregled, H. pylori pregled statusa pregled Kombinirani tri SNP <sup>A
kontrole ( n
= 334)
slučajevima ( n pregled = 335)
P pregled <sub>c pregled vrijednost b pregled prilagoditi ili (95% CI) b

n Netlogu %
n
%
niski rizika group7221.63510.41.00 (ref.) - group7723.16419.10.0861.63 srednje rizik (0,96 - 2,77) -Visoko -risk group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + group60184513.40.1941.46 niskog rizika (0,83-2,57) + group7221.610330.71.0 srednje rizik × 10 -42,91 (1,75-4,84) + High group247.25516.49.0 rizik × 10 -64,70 (2,49-8,86) Tablica 4. Zajednički učinak H. pylori pregled seropozitivnosti i kombinirani varijante tri SNP o riziku od GC pregled alow rizičnoj skupini (genotip 0 ili 1 rizika.); skupina srednje rizika (2 genotipova rizika); skupina visokog rizika (3 genotipova rizika); genotipovi rizika su AA rs4072037, CT /CC od rs13361707 i AG /GG od rs2274223.b P
vrijednosti ispravljene od strane Benjamini I Hochberg a postupak je prilagođen za dob, spol, BMI, pušenja i status za piće u logistički model regresije. CSV Preuzmite CSV</sub></sup>

Utjecaj međudjelovanja H. pylori pregled seropozitivnosti i varijante tri SNP o riziku GC stratificiran prema TNM stadij Netlogu

Izvršili smo analizu podskupina stratificiran prema TNM tumora fazi za procjenu Efekt modificiranja varijantama tri polimorfizama na povezanost između H. pylori pregled serološki i rizik od GC (Tablica 5). Značajne interakcije uočene između H. pylori pregled seropozitivnosti i tri SNP i na rani (I ili II) i kasne (III ili IV) faza GC (sve P pregled _{G × E < 0,05). U Efekt modificiranja varijanti rs4072037 i rs2274223 na rizik povezan s h. pylori pregled seropozitivnosti bilo izraženije za stage I. ili II u usporedbi s pozornice III ili IV GC. Međutim, za rs13361707, modificirajući učinak nije značajno promijenio između rane i kasne faze GC. Pregled, H. pylori pregled statusa pregled Genotipovi pregled I ili II faza
III ili IV stadiju
Ca /Co (96/334) pregled, P pregled c pregled vrijednost ^{A pregled korigirani OR (95% CI) A
Ca /Co (239/334) pregled P pregled c pregled vrijednost A pregled korigirani OR (95% CI) A pregled rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 x 10 -43,32 (1,85-5,94) G × E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0,57-2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E b0.0071.91 (1,19-3,06) 1,7 × 10 -41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0,47-2,15) 37 /680.9651.01 (0,60-1,69) + AA32 /1070,2441 0,48 (0,79-2,75) 83 /1070.1881.40 (0,91-2,16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E b3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tablica 5. Zajednički učinci H. pylori pregled seropozitivnosti i varijante tri SNP o riziku GC stratificiran prema TNM stadiju.
P
vrijednosti ispravljene od strane Benjamini I Hochberg a postupak je prilagođen za dob, spol, BMI, pušenja i status za piće, i H. pylori
serologiju u logističke regresije. CA: slučajevi; Co: controls.bInteractions između genotipova tri polimorfizama i H. pylori pregled serološki u logističke regresije prilagođen za dob, spol, BMI, pušenja i status za piće. G × E: gen × okruženju. CSV Preuzmite CSV}}

Rasprava pregled

potvrdilo je povezanost triju GWAS-identificiranih SNP (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) s GC osjetljivosti nakon prilagodbe za spol, dob, BMI, pušenja i status pije, i H. pylori
serologiju na neovisan case-control studiji 335 GC slučajeva i 334 kontrola u kineskoj populaciji. Rezultati su u skladu s udruge na tri GWASs [7-9] i druge nedavno objavljenih samostalnih replikacije studija u Kini [19-21]. Međutim, ove studije su svi nedostajali podaci o H. pylori
infekcije, a nisu bili u mogućnosti da se prilagodi za potencijalnog utjecaja H. pylori
infekcije. Osim toga, naša studija se vjeruje da je prva samostalna repliciranje kako bi potvrdili povezanost između rs13361707 i rizika od GC. Osim toga, raslojavanje Analiza položaja tumora pokazala genetske varijante rs13361707 su povezana samo sa znatno povećanim rizikom od ne-cardia GC, a genetske varijante rs2274223 su posebno povezane sa znatno povećanim rizikom od cardia GC u ovom istraživanju. Pregled

Još jedan roman nalaz našeg istraživanja bio je identifikacija značajno višestruke interakcije između tri SNP-a H. pylori
infekcije na rizik od GC. Koliko je nama poznato, ovo je prva studija udruga GWAS-identificiranih genetskog lokusa za GC rizika, uzimajući u obzir H. pylori
infekcije. Otkrili smo da su tri povezana s upalom SNP (rs4072037, rs13361707 i rs2274223) u GWAS synergized s H. pylori pregled seropozitivnosti teži ka razvoju GC. Demonstracija interakcija između triju genetskih varijanti i H. pylori pregled infekcija nas dovodi do zaključka da je rizik za GC će biti veća za one s genotipovima visokog rizika i H. pylori
seropozitivnosti. Pojedinci s genotipovima visokog rizika treba biti oprezan kako bi se izbjeglo i iskorijeniti H. pylori
infekcije. Daljnje raslojavanje je provedeno za svaku polimorfizam po TNM tumora fazi, a otkrili smo da je zajednički učinci H. pylori pregled seropozitivnosti i varijante tri SNP-ova na rizik od GC čini se da je više do izražaja u ranom stadiju GC za rs4072037 i rs2274223 od kasne faze GC, ali nije bio značajno promijenjen za rs13361707. To znači da pojedinci s genotipova rizika dva SNP-a (rs4072037 i rs2274223) i H. pylori pregled, infekcija može biti više vjerojatno da će razviti u ranoj fazi GC. pregled

U ovoj populaciji provincije Hubei, Kina, H. pylori pregled stopa infekcije je 60,6% među predmetima i 47,7% među kontrola i pozitivna povezanost između H. pylori
infekcija i rizik GC. H. pylori pregled može utjecati tumorigenesis kroz mnogo puteva, uključujući želučanog proliferaciju epitelnih stanica i apoptoze i upalnog odgovora. U upalnom odgovoru, H. pylori pregled nije samo u stanju aktivirati proinflamatornog COX enzima, posebno COX-2, koji kataliziraju ključnih koraka u stvaranju inflamatornih prostaglandina [22], ali i za aktiviranje fosfolipaze A2, enzim koji katalizira formiranje prostaglandina prekursora arahidonske kiseline [23,24]. Upalni odgovor induciran H. pylori pregled dovodi do proizvodnje mutagenih tvari, kao što su dušik-oksid sintazu, koji uzrokuje ROS ili reaktivnih dušika koji uzrokuju oštećenje DNK u želučanoj epitelnih stanica [25,26]. Pokazano je da taj gen polimorfizama nekoliko upalnih faktora, kao što su interleukin (IL) -1β [15], faktor nekroze tumora (TNF) -α i IL-10 [16], utječe na razinu ekspresije proteina, a povezani su s pojačan rizik od razvoja hypochlorhydria, želučani atrofije, te želučanog adenokarcinoma u vezi s H. pylori
. Osim toga, mnoge studije su izvijestili da je genski polimorfizmi, uključujući citokina ili kemokina gena (npr IL-1, TNF-a, IL-10 i IL-8) i urođene gene imunološkog odgovora (npr Toll-like receptora i mannose- vezivanje lectin2) odgovorio na H. pylori pregled infekcije su povezane s GC osjetljivosti [27-30]. pregled

Gene-okolina interakcije su složeni, dakle, točan mehanizam koji regulira interakcije između tri genetske varijante i H. pylori pregled infekcija je još uvijek nejasno. Neke studije su pokazale da su tri GWAS-identificirani polimorfizam na 1q22, 5p13 i 10q23 sve su povezane s gena koji su važni u domaćina imunih odgovora. Prvo, rs4072037 u MUC1 Poznato utvrditi primaoc stranice spajati signalnu peptidnu regiju u [31], i ima učinak na aktivnost promotora MUC1 u želučanom epitelu [10]. Štoviše, MUC1 je receptor za H. pylori pregled [32,33] i daje zaštitnu barijeru, što ograničava akutni i kronični kolonizaciju H. pylori pregled, kao i ograničavanje upalu izazvanu H. pylori pregled infekcija [33]. Ostali rezultati su pokazali da MUC1 duljina alela povezana s osjetljivošću na H. pylori pregled, gastritisa i GC [34,35] i miševi s nedostatkom MUC1 su više osjetljiv na H. pylori pregled gastritis [33]. Drugo SNP rs13361707 se nalazi u prvog introna PRKAA1 (kodira protein kinaze, AMP-aktivirane, a 1 katalitičku podjedinicu) na 5p13.1. Nekoliko SNP diljem 5p13.1 regiji povezani s GC osjetljivosti a vrhunac se dogodila na indeksu rs13361707 SNP u GWAS [9]. Libioulle et al. [36] su otkrili da genetske varijante u 5p13.1 regiji blizu PTGER4 gena, koji se nalazi 270 kb daleko u smjeru centromere, a oni u korelaciji s kvantitativnim razine ekspresije PTGER4.