PLoS ONE: Helicobacter-pylori-Infektion synergizes mit drei entzündungsbedingten Genetische Varianten im Gwäss Risiko von Magenkrebs in einem chinesischen Population

Abstrakt
erhöhen

Hintergrund

Drei aktuelle genomweite Assoziations Studien (Gwäss) haben berichtet, dass drei SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) bezogen auf die Gene befinden entzündliche Reaktion auf Host mit der Anfälligkeit für Magenkrebs (GC) in der chinesischen Bevölkerung signifikant assoziiert sind. Helicobacter pylori Infektion
ist auch ein wichtiger Risikofaktor für die GC durch Entzündungsreaktion in der Magenschleimhaut verursacht. Es wurde jedoch keine Studie festgestellt, ob es potenzielle Gen-Umwelt-Interaktionen zwischen diesen genetischen Varianten und H. pylori
Infektion auf das Risiko von GC.

Methoden

Wir genotypisierter drei Polymorphismen (rs4072037 bei 1q22, rs13361707 bei 5p13 und rs2274223 bei 10q23) in 335 chinesischen Adenokarzinom des Magens Patienten und 334 Kontrollen. H. pylori
Serologie wurde durch enzyme-linked immunosorbent assay untersucht. Multivariable logistische Regressionsmodelle wurden verwendet, um die Verbindung zwischen den Variablen und GC Risiko zu bewerten.

Ergebnisse |

Wir haben bestätigt, dass die drei SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) waren signifikant mit GC Anfälligkeit verbunden. H. pylori
Infektion erhöhte auch signifikant das Risiko von GC. Darüber hinaus gab es gemeinsame Wirkungen zwischen H. pylori
Infektion und die drei SNPs auf das Risiko von GC. Das erhöhte Risiko von GC wurde bei Patienten mit H gefunden. pylori
Seropositivität und AA-Genotypen für rs4072037 [Odds Ratio (OR) 3,95; 95% Konfidenzintervall (CI), 2,29-6,79], H. pylori
Seropositivität und CT /CC-Genotypen für rs13361707 (OR 2,68; 95% CI, 1,62-4,43), H. pylori
Seropositivität und AG /GG Genotypen für rs2274223 (OR 2,45; 95% CI, 1,55-3,88) im Vergleich zu denen mit H. pylori
Seronegativität und anderen Genotypen jeder SNP. Signifikante Wechselwirkungen zwischen H beobachtet. pylori
Seropositivität und die drei SNPs (alle P
_{G · E < 0,05). dem Risiko von GC}

Fazit

Diese Ergebnisse zeigen, dass die drei SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) in der Gwäss kann mit H identifiziert interagieren. pylori
Infektion das Risiko von GC zu erhöhen

Citation:. Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu Q, et al. (2013) Helicobacter pylori-Infektion
synergizes mit drei entzündungsbedingten Genetische Varianten im Gwäss Risiko von Magenkrebs in einem chinesischen Bevölkerung zu erhöhen. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10.1371 /journal.pone.0074976

Editor: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Vereinigte Staaten von Amerika

Received: 28. Januar 2013 beginnen; Akzeptiert: 12. August 2013 beginnen; Veröffentlicht: 19. September 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Arbeit wurde von National Natural Science Foundation of China unterstützt (N0. 81071832, N0. 81272492). Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebs (GC) ist eine weltweite Krankheit und die zweithäufigste Ursache der durch Krebs verursachten Todesfälle [1]. Die Inzidenz von GC variiert geographisch und 70% der neuen Fälle und Todesfälle ereignen sich in Entwicklungsländern. In China, 0,4 Millionen neue Fälle und 0,3 Millionen Todesfälle wurden im Jahr 2005 für die GC geschätzt [2]; daher verhindert und diese Bösartigkeit Kontrolle bleibt eine zentrale Frage der öffentlichen Gesundheit. Es ist weithin anerkannt, dass Magen-Karzinogenese eine multifaktorielle Prozess ist, der im Zusammenhang mit Lebensstil (zB Rauchen, niedrige Gemüse /Obst Verbrauch und hohe Salz /Nitrate intake), sozioökonomischer Status, perniziöse Anämie, Helicobacter pylori
Infektion, und Host genetischen Polymorphismen [3,4].

H. pylori
Infektion ist ein gut etabliertes Risikofaktor für Magen-Krebsentstehung und ist als Klasse I menschliches Karzinogen von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) auf der Grundlage epidemiologischer Evidenz eingestuft [5]. Die Prävalenz von H. pylori
höher ist in der Entwicklung als die entwickelten Länder [6]. H. pylori kann
haften Magenschleimhaut zu hosten und Übergang von der normalen Schleimhaut zu einer chronischen Gastritis oberflächlichen verursachen, die dann das Risiko der atrophischen Gastritis und intestinale Metaplasie erhöht, und schließlich führt zur Entwicklung von GC in einigen der infizierten Personen über viele Jahre [4]. Obwohl GC ist mit H verbunden. pylori
Infektion im Magen, nur ein kleiner Teil der exponierten Personen entwickeln, um diese gemeinsame Bösartigkeit in ihrem Leben, was auf die wichtige Rolle der Wirts genetische Faktoren bei der Entstehung von GC.

Vor kurzem drei genom weite Assoziationsstudien (Gwäss) GC in der chinesischen Bevölkerung im Zusammenhang veröffentlicht worden [7-9]. Diese Studien einige neue genetische Anfälligkeit Loci für GC in einer großen Stichprobe der chinesischen Bevölkerung identifiziert. Diese Suszeptibilitätsloci haben in der Folge ein neuer Schwerpunkt der Forschung geworden, und wichtig für das Verständnis der Pathogenese und Prognose von GC [10,11]. In der aktuellen Studie waren wir besonders daran interessiert, in den drei GWAS identifizierten Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), die auf Gene befinden sich im Zusammenhang mit Entzündungsreaktionen zu hosten. Unter ihnen rs4072037 bei 1q22 ist ein Synonym für SNP im zweiten Exon von mucin1 (MUC1), die mit der Dämpfung der intrazellulären Spiegel von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), sowie die epithelialen infektiösen und entzündlichen Erkrankungen [12] verbunden ist. Rs13361707 ist der Index SNP unter mehreren über den 5p13.1 Region, die mit GC Anfälligkeit in der GWAS assoziiert sind [9], und es liegt in der Nähe des Gens für Prostaglandin E-Rezeptor 4 (PTGER4). PTGER4 ist ein Prostaglandin (PG) E2-Rezeptor, der das Hauptprodukt von Cyclooxygenase ist (COX) -2, die eine wichtige Rolle bei der Immunantwort spielt. Außerdem wird rs2274223 bis 26. Exon von Phospholipase C ε1 lokalisiert (PLCE1), ein Mitglied der PLC-Proteinfamilie, die zur Expression von Entzündungsfaktoren in Tumor-assoziierten Entzündung verbunden ist [13].

Es hat wird zunehmend anerkannt, daß die Ätiologie und Mechanismus der GC beinhalten nicht nur Genetik oder Umweltfaktoren allein, sondern auch Wechselwirkungen zwischen ihnen [14]. Viele Studien haben gezeigt, dass H. pylori
Infektion mit Polymorphismen von einigen Entzündungsfaktoren, die das Risiko von GC zu beeinflussen [15,16]. Doch nach bestem Wissen unseren Erkenntnissen keine Studien haben die potenziellen Gen-Umwelt-Interaktionen zwischen H untersucht. pylori
Infektion und die obigen genetischen Loci auf das Risiko von GC. Die aktuelle unabhängige Fall-Kontroll-Studie mit 335 GC Fällen und 334 Kontrollen in einem chinesischen Bevölkerung wurde durchgeführt, um die möglichen Wechselwirkungen zwischen den drei SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) und H zu untersuchen. pylori
Infektion auf das Risiko von GC.

Materialien und Methoden

Studienpopulation und Datensammlung

Alle Studienteilnehmer, sofern informierte Zustimmung geschrieben, bevor Blutproben gesammelt wurden. Die Studie wurde von der Ethikkommission der Tongji Medical College zugelassen. Insgesamt 335 GC Patienten wurden nacheinander von der Tongji Hospital of Huazhong University of Science and Technology von Februar 2011 bis August 2012. Alle Fälle wurden neu diagnostiziert und histologisch bestätigt Adenokarzinom des Magens eingeschrieben, ohne vorherige bösartigen Tumor in jedem anderen Organ oder einer Anti-Tumor-Therapie vor Blutentnahme. Die Tumor-node-Metastase (TNM) Stufen wurden nach dem American Joint Committee on Cancer Cancer Staging-Handbuch, 6. Auflage ausgewertet. Darüber hinaus Patienten, die jede Bluttransfusion während der letzten 6 Monate erhalten hatten oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten, wurden ausgeschlossen. Dreihundert und vierunddreißig Krebs-freie Kontrollen wurden zufällig von Personen ausgewählt, die Gesundheitsprüfung im gleichen Krankenhaus zur gleichen Zeit befanden sich. Die Einschlusskriterien für die Kontrollen waren ohne Geschichte von Krebs und Frequenzanpassung an die Fälle nach Alter (± 5 Jahre) und Geschlecht. Alle Fälle und Kontrollen waren genetisch nicht verwandten und beschränkt sich auf Han-Chinesen Ethnizität. Demographische und epidemiologische Daten wie Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Body-Mass-Index (BMI aus dem Körpergewicht in Kilogramm und Höhe berechnet in Meter nach der Formel: kg /m ^{2), Rauchen und Alkoholstatus, Krankengeschichte und Familiengeschichte von Krebs wurden auf einem Fragebogen durch face-to-face-Interviews durch einen geschulten Arzt oder Medizinstudent aufgezeichnet. Nach Einstellung, 5 ml peripheren venösen Blut von jedem Teilnehmer erhalten wurde}

Auswahl von SNPs und Genotypisierung

Wir haben das National Center for Biotechnology Information (NCBI) verwendet 's Pubmed-Datenbank (http: /. /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). Es gibt viele neu identifizierten Suszeptibilitätsloci in kürzlich veröffentlichten Gwäss von GC in China [7-9]. Wir SNPs nur auf Gene befindet sich ausgewählte Zusammenhang Entzündungsreaktionen zu bewirten. Als fünf SNPs auf dem Gen PLCE1 bei 10q23 im GWAS starken paarweisen Kopplungsungleichgewicht (LD) hatte [7], wählten wir die wichtigsten nicht-synonymen Varianten. Daher drei solcher SNPs rs4072037 bei 1q22, rs13361707 bei 5p13 und rs2274223 an 10q23 wurden in die Studie einbezogen. Genomische DNA wurde aus peripherem Blut unter Verwendung eines Fuji Vollblut DNA-Kit (Fujifilm Corporation, Tokio, Japan) nach den Anweisungen des Herstellers und gelagert bei -80 ° C bis zum Gebrauch extrahiert. Drei SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) waren alle Genotypisierung unter Verwendung von TaqMan-Assay mit ABI 7900HT real-time PCR-System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), wie zuvor beschrieben [17]. Die Anrufrate für jeden SNP war > 95%. Die Genotypisierung Ergebnisse wurden unter Verwendung von SDS 2,3 Allelic Discrimination Software (Applied Biosystems). Zehn Prozent der Proben wurden zufällig für Wiederholungs Genotypisierung ausgewählt und die Ergebnisse waren 100% concordant.

H. pylori
serologische Tests

Wir testeten für H. pylori
Infektion mit einem H. pylori
IgG Enzyme Linked Immuno Assay (ELISA) Kit (Shenzhen Yahuilong Biotech-Unternehmen, Shenzhen, China) nach den Anweisungen des Herstellers. Proben mit der optischen Dichte (OD) größer als der Schwellenwert 10AU /ml wurden geprüft zu haben H. pylori
seropositiv. Wir wählten auch zufällig 10% der Proben und erhalten 95,5% Konkordanz auf die wiederholten Tests.

Die statistische Analyse

A χ ^{2-Test unter die Verteilung der demographischen Merkmale zu untersuchen, wurde verwendet, die GC und Kontrollgruppen in Bezug auf Geschlecht, Alter, BMI, Rauchen, Alkoholkonsum, und H. pylori
Infektion. Hardy-Weinberg-Gleichgewicht für jeden SNP wurde mit der Güte der Anpassung beurteilt χ 2-Test unter den Kontrollen. Die logistische Regression wurde verwendet, um bereinigten Odds Ratios (OR) und 95% Konfidenzintervall (CI) der untersuchten SNPs analysieren, einzeln oder in Kombination, für das Risiko von GC. Gene × Umwelt-Interaktion wurde durch die Durchführung einer 1-Grad-of-Freiheit Wald-Test eines einzelnen Wechselwirkungsparameter (gene × H. Pylori-Infektion
) in der logistischen Regression mit Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und Trinken berechnet Status als Kovariaten wie zuvor an anderer Stelle [18] beschrieben. Assoziationsanalyse von H. pylori
Serologie und Genotypen wurde weiter durch TNM Tumorstadium geschichtet. Benjamini und Hochberg wurde Methode anzupassen P
Werte in mehreren Tests, um die Möglichkeit von Typ-1-Fehler zu minimieren. Alle Daten-Analysen wurden mit SPSS für Windows, Version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Alle statistischen Tests wurden zweiseitig, und P
. ≪ 0,05 als statistisch signifikant angenommen wurde}

Ergebnisse |

Merkmale der Studienteilnehmer

Die Frequenz Verteilung von Geschlecht, Alter, BMI, Rauchen, Alkoholkonsum, H. pylori
Infektion und klinischen Merkmalen zwischen den GC Fällen und Kontrollen sind in Tabelle 1 Zwei Merkmale zusammengefasst, Raucherstatus und H. pylori
Infektion, waren signifikant häufiger bei Fällen mit GC als in der Kontrollgruppe ( P
= 0,002 für Raucherstatus und P
= 0,0003 für H. pylori
Infektion). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung von Alter, Geschlecht, BMI und Trinkstatus zwischen Fällen und Kontrollen. Von den 335 GC Fälle, 78 (23,3%) wurden als Cardia GC und 257 (76,7%) als nicht-Cardia GC eingestuft. Des Weiteren 96 Fällen (28,7%) mit Bühne präsentiert I /II und 239 (71,3%) im Stadium III /IV-Krankheit.
Variablen Bei
Fällen ( n
= 335)
Controls ( n
= 334)
P
Wert <sup>a
n

%
n
%
Alter (years)0.575<404212.53410.240–6020460.920461.1>608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body Mass-Index (kg /m 2) 0,806 < 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2 H. pylori
infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI oder II9628.7III oder IV23971.3Table 1. Verteilung der ausgewählten Variablen bei Patienten mit GC und Krebs-freie Kontrollen.
aχ 2 Test für die Verteilung zwischen den Fällen und Kontrollen. CSV CSV Download</sup>

Association of rs4072037, rs2274223 rs13361707 und mit dem Risiko von GC

Die Genotyp Verteilungen dieser Varianten bei den Kontrollen waren alle im Einklang mit Hardy-Weinberg-Gleichgewicht ( P
= 0,242 für rs4072037, P
= 0,985 für rs13361707 und P
= 0,184 für rs2274223). Der Genotyp und Allelfrequenzen der drei SNPs bei den Fällen und Kontrollen und die Assoziation mit dem Risiko von GC sind in Tabelle 2 Personen mit jeder Variante Allel der drei SNPs wurden mit veränderten Risiko von GC deutlich im Zusammenhang gezeigt nach der Anpassung nach Geschlecht, Alter , BMI, Rauchen und trinken Status und H. pylori
Serologie bei allelen Ebenen (adjustierte OR = 0,51, 95% CI: 0,37-0,69 für rs4072037, bereinigt OR = 1,46, 95% CI: 1,17-1,82 für r13361707 und adjustierte OR = 1.31, 95% CI: 1,00 -1,71 für rs2274223). Jedoch unter den herrschenden Modellen, in denen Genotypen mit einem oder zwei Variante Allele angenommen wurden die gleichen Krankheitsrisiko als Weit Typ Genotypen kein signifikanter Zusammenhang zwischen rs2274223 und das Risiko von GC beobachtet zu verleihen (eingestellt OR = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84; P
= 0,079). Darüber hinaus wurde durch Tumorstelle geschichtete Subgruppenanalyse gegründet, um die Assoziation von genetischen Varianten der drei SNPs mit dem Risiko des Subtyps GC (Tabelle S1) zu bewerten. Unter den herrschenden Modelle wurden G Träger von rs4072037 konsequent mit deutlich verringerten Risiko für GC unter beiden der zwei Untergruppen zugeordnet sind, während die rs13361707-C Träger nur mit einem signifikant erhöhten Risiko von nicht-Cardia GC (adjustierte OR = 1.74 verbunden waren, 95% CI: 1,17-2,57; P
= 0,006) und die rs2274223-G Träger wurden nur mit einem deutlich erhöhten Risiko von Cardia GC (adjustierte OR = 2,28, 95% CI verbunden: 1,38-3,80; P
= 0,001).
SNPs
Genotypen
Controls ( n
= 334) Hüllen ( n
= 335)
P
Wert ^{a
adjustierte OR ein (95% CI)
Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1.00 (ref.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 × 10 -4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1.00 (ref.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 x 10 -5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1.00 (ref. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007 b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1.00 (ref.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001 c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1.00 (ref. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079 b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1.00 (ref.) G125 (18.7) 154 (23.0) 0,047 c1.31 (1,00-1,71) Tabelle 2. Verteilung von Genotypen und Allele der drei SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) und ihre Verbindung mit GC Risiko.
aAdjusted für Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und trinken Status und H. pylori
Serologie in logistischer Regression model.bfor dominante genetische models.cat allelen Ebenen. CSV CSV Download}

Gemeinsame Effekte von H. pylori
Seropositivität und Varianten von rs4072037, rs2274223 rs13361707 und auf Risiko von GC

Wir wollten die Auswirkungen der möglichen Wechselwirkungen zwischen Varianten der drei SNPs und H zu klären. pylori
Seropositivität auf das Risiko von GC (Tabelle 3). Das Risiko für die GC wurde bei Patienten mit H deutlich erhöht. pylori-Infektion
(OR 1,75; 95% CI: 1,28-2,40), bereinigt um Geschlecht, Alter, BMI, Rauchen und Trinken Status (Daten nicht gezeigt). Im Vergleich zu Personen mit rs4072037 AG /GG Genotypen und H. pylori
Seronegativität, die mit AA-Genotypen und H. pylori
Seronegativität gefunden wurden eine OR von 2,46 zu haben (95% CI, 1,42-4,27) für die GC-Risiko, die mit AG /GG Genotypen und H. pylori
Seropositivität wurden mit einer OR von 2,30 (95% CI, 1,23-4,31) assoziiert und die mit AA-Genotypen und H. pylori
Seropositivität wurden mit einem OR von 3,95 (95% CI, 2,29 bis 6,79) verbunden sind. In ähnlicher Weise im Vergleich zu Personen mit rs13361707 TT Genotypen und H. pylori
Seronegativität, erhöht das Risiko von GC unter denen mit TC /CC-Genotypen und H. pylori
Seronegativität (OR 1,50; 95% CI, 0,90-2,50) und TT-Genotypen und H. pylori
Seropositivität (OR 1,51; 95% CI, 0,81-2,80). Das Risiko wurde nur signifikant mit TC /CC-Genotypen in der Gruppe erhöht und H. pylori
Seropositivität (OR 2,68; 95% CI, 1,62-4,43). Darüber hinaus, im Vergleich zu Personen mit rs2274223 AA-Genotypen und H. pylori
Seronegativität, Personen mit AG /GG Genotypen und H. pylori
Seronegativität hatte eine fast unveränderte Risiko von GC (OR 1,01; 95% CI, 0,63-1,62), während das Risiko von GC unter denen mit den AA-Genotypen erhöht und H. pylori
Seropositivität (OR 1,44; 95% CI, 0,97-2,14) und AG /GG Genotypen und H. pylori
Seropositivität (OR 2,45; 95% CI, 1,55-3,88). Tabelle 3 zeigt, dass die meisten erhöhten Risiko von GC wurde bei Personen mit H gefunden. pylori
Seropositivität und Risiko-Genotypen für jede der drei SNPs.
H. pylori
Status
Genotypen
Controls (n = 334)
Fälle (n = 335)
adjustierte OR (95% CI) ^{a
P
_{c
Wert a
n
%
n
%
Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) - AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0.003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6,5 x 10 -6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 x 10 -5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0.157 + TT4513.53911.61.51 (0,81-2,80) 0.218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5,4 × 10 -4G × E1 .95 (1,42-2,69) 3,9 x 10 -5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (ref.) - AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0.964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 AG) 0.105 + /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 × 10 -4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 x 10 -4 bTable 3. Gemeinsame Wirkungen von H . pylori
Seropositivität und Varianten der drei SNPs auf Risiko von GC.
a Werte P
korrigiert von Benjamini und Hochberg-Methode und korrigiert für Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und Trinken Status in logistischer Regression model.b P
Werte für Wechselwirkungen zwischen den Genotypen der drei Polymorphismen und H. pylori
Serologie in Modell der logistischen Regression angepasst für Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und Trinken Status. G · E: Gen × Umwelt. Download CSV CSV}}

Die Änderung Wirkung zeigt deutlich multiplicative Wechselwirkungen zwischen H. pylori
Seropositivität und Varianten der drei SNPs (OR = 1,95, 95% CI, 1,41-2,69 für rs4072037; OR = 1,95, 95% CI, 1,42-2,69 für rs13361707 und OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 für rs2274223). Darüber hinaus ist die Prüfung auf Wechselwirkungen signifikant blieben (alle P
_{G · E < 0,05) für die drei SNPs und H. pylori
Serologie.}

Gemeinsame Wirkung von H. pylori
Seropositivität und kombinierte Varianten von drei SNPs auf Risiko von GC

In Anbetracht, dass die drei SNPs wurden alle im Zusammenhang mit Immunantwort zu bewirten, haben wir untersucht weiter die gemeinsame Wirkung der kombinierten Genotypen der drei SNPs und H. pylori
Infektion auf das Risiko von GC. Alle Personen wurden weiter auf der Grundlage von Zahlen der Risiko Genotypen gruppiert, wie folgt: (a) Gruppe mit niedrigem Risiko (0 oder 1 Risiko-Genotyp); (B) mittlere Risikogruppe (zwei Risiko Genotypen); und (c) Hochrisikogruppe (drei Risiko Genotypen), wie in Tabelle 4 das Risiko Genotypen für GC in dieser Studie gezeigt, waren AA von rs4072037, CT /CC von rs13361707 und AG /GG von rs2274223. Im Vergleich zu den in der Gruppe mit niedrigem Risiko mit H. pylori
Seronegativität, Individuen in anderen Gruppen alle hatten ein erhöhtes Risiko für GC, aber ein bedeutender GC Risiko wurde nur für die in der Hochrisikogruppe mit H gefunden. pylori
Seronegativität (OR = 2,40; 95% CI, 1,26-4,63), mittlere Risikogruppe mit H. pylori
Seropositivität (OR = 2,91; 95% CI, 1,75-4,84) und Hochrisikogruppe mit H. pylori
Seropositivität (OR = 4,70; 95% CI, 2,49-8,86).
H. pylori
Status
Kombiniert drei SNPs <sup>a
Controls ( n
= 334)
Fällen ( n
= 335)
P
<sub>c
Wert b
adjustierte OR (95% CI) b
n

%
n
%
-Low-Risiko group7221.63510.41.00 (ref.) - Mittel Risiko group7723.16419.10.0861.63 (0,96-2,77) -High -Risiko group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + Low-Risk-group60184513.40.1941.46 (0,83-2,57) + mittlerem Risiko group7221.610330.71.0 × 10 -42,91 (1,75-4,84) + High- Risiko group247.25516.49.0 × 10 -64,70 (2,49-8,86) Tabelle 4. Gemeinsame Wirkung von H. pylori
Seropositivität und kombinierte Varianten von drei SNPs auf Risiko von GC
alow Risikogruppe (0 oder 1 Risiko-Genotyp). Medium Risikogruppe (2 Risiko Genotypen); Hochrisikogruppe (3 Risiko Genotypen); die Risiko Genotypen waren AA von rs4072037, CT /CC von rs13361707 und AG /GG von rs2274223.b Werte P und Videos Benjamini und Höchberg Methode korrigiert und angepasst für Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und Trinken Status logistischen Regressionsmodells. CSV CSV Download</sub></sup>

Wirkung von Interaktionen von H. pylori
Seropositivität und Varianten von drei SNPs auf GC Risiko von TNM-Stadium
geschichtet

Wir führten eine Analyse Untergruppe geschichtet nach TNM Tumorstadium die modifizierende Wirkung von Varianten der drei Polymorphismen auf die Assoziation zwischen H. pylori
Serologie und das Risiko von GC (Tabelle 5). Signifikante Wechselwirkungen zwischen H beobachtet. pylori
Seropositivität und die drei SNPs beide aus dem frühen (I oder II) und späten (III oder IV) Stufe GC (alle P
_{G · E < 0,05). Die modifizierenden Effekte der Varianten von rs4072037 und rs2274223 auf die Risiken im Zusammenhang mit H. pylori
seropositiv waren ausgeprägter bei der Stufe I oder II im Vergleich mit Stadium III oder IV GC. Doch für rs13361707 wurde die modifizierende Wirkung nicht merklich verändert zwischen Früh- und Spätstadium GC.
H. pylori
Status
Genotypen
I oder II Stufe
III oder IV Stufe
Ca /Co (96/334)
P
c
Wert ^{a
eingestellt OR (95% CI) a
Ca /Co (239/334)
P
c
Wert a
eingestellt OR (95% CI) a
rs4072037-AG /GG4 /631.00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) - AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 × 10 -43,32 (1,85-5,94) G · E b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571.00 (ref.) 26 /571.00 (ref.) - CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0,57-2,26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G · E b0.0071.91 (1,19-3,06) 1,7 x 10 -41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) - AG /GG13 /680,986 1,01 (0.47-2.15) 37 /680.9651.01 (0.60-1.69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G · E B3.2 × 10 -42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Tabelle 5. Gemeinsame Wirkungen von H. pylori
Seropositivität und Varianten von drei SNPs auf GC Risiko von TNM-Stadium geschichtet.
a Werte P
korrigiert von Benjamini und Hochberg-Methode und korrigiert für Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und Trinken Status, und H. pylori
Serologie in Modell der logistischen Regression. Ca: Fälle; Co: controls.bInteractions zwischen den Genotypen der drei Polymorphismen und H. pylori
Serologie in Modell der logistischen Regression angepasst für Alter, Geschlecht, BMI, Rauchen und Trinken Status. G · E: Gen × Umwelt. Download CSV CSV}}

Diskussion

bestätigt Wir haben die Vereinigung von drei GWAS identifizierten SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) mit GC Anfälligkeit nach Anpassung für Geschlecht, Alter, BMI, Rauchen und Status zu trinken, und H. pylori
Serologie in einer unabhängigen Fall-Kontroll-Studie von 335 GC Fälle und 334 Kontrollen in einem chinesischen Bevölkerung. Die Ergebnisse wurden im Einklang mit dem Verein in den drei Gwäss [7-9] und andere kürzlich veröffentlichte unabhängige Replikationsstudien in China [19-21]. Doch alle diese Studien fehlten Daten über H. pylori
Infektion und waren für den möglichen Einfluss von H einzustellen nicht in der Lage. pylori
Infektion. Darüber hinaus ist unsere Studie als eine der ersten unabhängigen Replikation, um die Assoziation zwischen rs13361707 und das Risiko von GC zu bestätigen. Außerdem Schichtung Analyse der Tumorlokalisation zeigten genetische Varianten von rs13361707 nur mit einem signifikant erhöhten Risiko von nicht-Cardia GC verbunden waren, während genetische Varianten von rs2274223 und zwar mit einem signifikant erhöhten Risiko für Cardia GC in der vorliegenden Studie verbunden waren.

Eine weitere neue Erkenntnis in unserer Studie war die Identifizierung erheblich multiplikative Wechselwirkung zwischen den drei SNPs und H. pylori Infektion
dem Risiko von GC. Nach bestem Wissen ist dies die erste Assoziationsstudie von GWAS identifizierten genetische Loci für GC Risiko unter Berücksichtigung der H. pylori
Infektion. Wir fanden heraus, dass die drei entzündungsbedingten SNPs (rs4072037, rs2274223 rs13361707 und) in der GWAS synergized mit H. pylori
in Richtung auf die Entwicklung von GC neigt Seropositivität. Die Demonstration von Wechselwirkungen zwischen den drei genetische Varianten und H. pylori
Infektion führt uns zu dem Schluss, dass das Risiko für die GC für diejenigen sein wird größer mit hohem Risiko Genotypen und H. pylori
seropositiv. Personen mit hohem Risiko Genotypen sollten wachsam sein, zu vermeiden und zu beseitigen H. pylori
Infektion. Weitere Schichtung wurde für jeden Polymorphismus von TNM Tumorstadium durchgeführt, und wir fanden, dass die gemeinsame Wirkung von H. pylori
Seropositivität und Varianten der drei SNPs auf das Risiko von GC erschien in GC im Frühstadium noch deutlicher zu sein für rs4072037 und rs2274223 als Late-Stage-GC, wurde aber für rs13361707 nicht merklich verändert. Dies deutet darauf hin, dass Personen mit den Risiko Genotypen der beiden SNPs (rs4072037 und rs2274223) und H. pylori
Infektion könnte eher im Frühstadium GC zu entwickeln.

In dieser Population der Provinz Hubei, China, H. pylori
Infektionsrate war 60,6% bei den Fällen und 47,7% bei den Kontrollen und eine positive Assoziation zwischen H identifiziert. pylori
Infektion und GC Risiko. H. pylori tumorigenesis durch viele Wege, einschließlich Magen-epithelialen Zell-Proliferation und Apoptose und die Entzündungsreaktion beeinflussen
könnte. In der Entzündungsreaktion, H. pylori
kann nicht nur proinflammatorische COX-Enzyme zu aktivieren, insbesondere COX2, das die wichtigsten Schritte bei der Bildung von entzündlicher Prostaglandine [22] katalysieren, sondern auch Phospholipase A2, ein Enzym zu aktivieren, die die Bildung der Prostaglandin-Vorläufer Arachidonsäure katalysiert [23,24]. Die entzündliche Reaktion induziert durch H. pylori
führt zur Erzeugung von mutagenen Substanzen wie induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase, die ROS oder reaktive Stickstoffspezies induziert, die DNA-Schädigung in den Magen-Epithelzellen hervorrufen [25,26]. Es wurde von mehreren Polymorphismen Entzündungsfaktoren, die Gen gezeigt, wie Interleukin (IL) -1β [15], Tumornekrosefaktor (TNF) -α und IL-10 [16], beeinflussen Niveaus der Proteinexpression und sind mit einem zugehörigen erhöhtes Risiko für die Entwicklung hypochlorhydria, Magen-Atrophie und Adenokarzinom des Magens im Zusammenhang mit H. pylori
. Außerdem haben viele Studien berichtet, dass Gen-Polymorphismen, einschließlich Cytokin oder Chemokin-Gene (zB IL-1β, TNF-α, IL-10 und IL-8) und die angeborene Immunantwort-Gene (zB Toll-like-Rezeptor und Mannose- Bindung lectin2) reagierte auf H. pylori
Infektion werden mit GC Suszeptibilität assoziiert [27-30].

Gen-Umwelt-Wechselwirkungen sind komplex, daher der genaue Mechanismus der Wechselwirkung zwischen den drei Genvarianten und H regulieren. pylori Infektion
ist noch unklar. Einige Studien haben gezeigt, dass die drei GWAS identifizierten Polymorphismen an 1q22, 5p13 und 10q23 sind alle an Genen verwandt, die in den Wirtsimmunreaktionen wichtig sind. Erstens, rs4072037 in MUC1 ist bekannt, eine Spleiß-Akzeptor-Stelle in den Signalpeptid-Region [31], um zu bestimmen, und hat einen Effekt auf die MUC1 Promotoraktivität im Magenepithel [10]. Darüber hinaus ist MUC1 ein Rezeptor für H. pylori
[32,33] und stellt eine Schutzbarriere, die von H sowohl akute als auch chronische Besiedlung begrenzt. pylori
sowie die Entzündung induziert durch H zu begrenzen. pylori
Infektion [33]. Weitere Ergebnisse der Studie haben gezeigt, dass MUC1-Allels Länge mit der Anfälligkeit für H zugeordnet ist. pylori
Gastritis und GC [34,35], und Mäuse einen Mangel an MUC1 sind anfälliger für H. pylori Gastritis
[33]. Zweitens wird die SNP rs13361707 liegt im ersten Intron von PRKAA1 (kodierend für Protein kinase, AMP-activated, alpha 1 katalytischen Untereinheit) bei 5p13.1. Mehrere SNPs über die 5p13.1 Region mit GC Suszeptibilität zugeordnet ist, und die Spitzensignale am rs13361707 Index SNP in der GWAS aufgetreten [9]. LIBIOULLE et al. [36] haben gefunden, daß genetische Varianten im 5p13.1 Region nahe dem PTGER4 Gen, 270 kb entfernt in Richtung des Zentromer und sie korrelieren mit quantitative Expressionsniveaus von PTGER4.

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• PLoS ONE: CCR7 Expression und intratumorale FOXP3 + regulatorischer T-Zellen sind korrelierte mit Gesamtüberlebenszeit und Lymphknotenmetastase in Magenkrebs