PLoS ONE: Polymorphismen und ein Haplotyp in Heparanase Gene Verbände mit der Progression und Prognose von Magenkrebs in einem nordchinesischen Bevölkerung

Abstrakt

Hintergrund

Human Heparanase spielt eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung und Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) in der Heparanase-Gen (HPSE) wurden mit Magenkrebs gezeigt werden, korreliert. Die vorliegende Studie untersuchte die Assoziationen zwischen den einzelnen SNPs oder Haplotypen in HPSE und Anfälligkeit, klinisch-pathologischen Parameter und die Prognose von Magenkrebs in einer großen Stichprobe der Han-Bevölkerung im Norden Chinas.

Methodik /wesentlichen Ergebnisse

wurde von 404 gesunden Kontrollpersonen aus Formalin fixierten und in Paraffin eingebetteten normalen Magen-Gewebeproben von 404 Patienten und aus dem Blut Genomic DNA extrahiert. Sechs SNPs wurden durch Matrix-unterstützte Laser-Desorption /Ionisation Time-of-flight-Massenspektrometrie genotypisiert. Ein Chi-Quadrat (χ2-Test) und unbedingten logistischen Regression wurden verwendet, um das Risiko von Magenkrebs zu analysieren; ein Log-Rank-Test und Modell wurden Proportional-Hazards Cox verwendet Überleben Analyse und eine Kaplan-Meier-Methode verwendet, Überlebenskurven zur Karte wurde zu erzeugen. Die mittleren Genotypisierung Erfolgsraten waren mehr als 99% in beiden Gruppen. Haplotyp-CA in den Block, bestehend aus rs11099592 und rs4693608 hatte eine größere Verteilung in der Gruppe von Borrmann Typen 3 und 4 (P = 0,037), die Gruppe von einer größeren Anzahl von Lymphknotenmetastasen (N3 vs N0 Gruppe, P = 0,046), und darüber hinaus wurde korreliert mit schlechten Überlebens (CG vs CA: HR = 0,645, 95% CI: 0,421 bis 0,989, P = 0,044). Darüber hinaus Genotypen rs4693608 AA und rs4364254 TT wurden mit schlechten Überleben (P = 0,030, HR = 1,527, 95% CI: 1,042-2,238 für rs4693608 AA; P = 0,013, HR = 1,546, 95% CI: 1,096-2,181 für rs4364254 TT). Es gab keine Korrelationen zwischen den einzelnen SNPs oder Haplotypen und Magenkrebsrisiko.

Schlussfolgerungen /Bedeutung

Eine funktionelle Haplotyp in HPSE gefunden wurde, die die wichtigen SNP rs4693608 enthalten. SNPs in HPSE eine wichtige Rolle bei Magenkrebs Progression und das Überleben spielen, und vielleicht ein molekularer Marker für die Prognose und Behandlung Werte sein kann

Citation:. Li AL, Song YX, Wang ZN, Gao P, Miao Y, Zhu JL, et al. (2012) Polymorphismen und ein Haplotyp in Heparanase Gene Verbände mit der Progression und Prognose von Magenkrebs in einem nordchinesischen Bevölkerung. PLoS ONE 7 (1): e30277. doi: 10.1371 /journal.pone.0030277

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Empfangen: 13. Oktober 2011; Akzeptiert: 12. Dezember 2011; Veröffentlicht: 20. Januar 2012

Copyright: © 2012 Li et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Arbeit wurde von der National Science Foundation of China (Nr 30972879 und Nr 81172370), ein spezialisierter Forschungsfonds für das Doktoratsstudium der Hochschulbildung (Nr 200801590006) und dem Natural Science Foundation der Provinz Liaoning (Nr 20092129) unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Magenkrebs ist die vierthäufigste Krebs weltweit und zweithäufigste Ursache der Krebssterblichkeit [1]. Trotz der Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung, ist die Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs bleibt düster [2]. Darüber hinaus ist Magenkrebs eine Erkrankung der Gen-Umwelt-Interaktionen und genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und Progression spielen [3]. Daher Entdeckung und Anwendung von Biomarkern mit traditionellen Krebsdiagnose, Inszenierung eingebaut, und die Prognose könnte die beste Option für die Regelung dieser lebensbedrohlichen Krankheit [4].

Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) gedacht worden zu attraktiv Biomarker in der Krebsrisikobewertung, Sieben, Inszenierung, sortieren oder sieben [5]. Auch wird das menschliche Genom einer Reihe von "Haplotyp Blöcke" zusammen, die nonrandom Vereinigungen von Allelen aufgrund des Kopplungsungleichgewichts (LD), und es ist möglich, eine große Menge an Informationen unter Berücksichtigung dieser Haplotyp Blöcke [6], [7 auszunutzen ]. Obwohl die Anwendung der einzelnen SNP-Analyse hat bisher begrenzt worden ist, Haplotyp-basierte Assoziationsstudie wurde als leistungsfähige und umfassende Ansatz vorgeschlagen ursächlichen genetischen Variation zugrunde liegenden komplexen Krankheiten zu identifizieren, [8], [9].

Heparanase ist das einzige Enzym ist bekannt, dass Säugetier Heparansulfat (HS) Proteoglykane in Basalmembranen und der extrazellulären Matrix [10] abbaut. Dies führt zu einer Demontage von extrazellulärem Barrieren, die Freisetzung von HS-gebundenen bioaktiven Faktoren und die Erzeugung von HS-Fragmente, die Wachstumsfaktor-Rezeptor-Bindung zu fördern und Signalisierungs [11], [12]. Heparanase ist stark mit Tumorprogression und Metastasierung, einschließlich das Überleben der Zelle, Invasion, Proliferation, Neovaskularisation, und die Schaffung eines wachstums permissive Mikro assoziiert [13], [14] und es hat sowohl prognostische und therapeutische Anwendungen [15]. Die Heparanase-Gen (HPSE), 1999 erstmals geklont wird auf dem Chromosom 4q21.3 [16] befindet. Es hat in der HPSE Gen auf SNPs wenige Studien. Molekulare epidemiologische Studien wurden in verschiedenen israelischen jüdischen Bevölkerung [17] Verteilung Unterschiede in SNPs in HPSE gezeigt. Verbände zu Tumorsuszeptibilität auch, einschließlich hämatologischen Malignitäten und Magenkrebs nachgewiesen worden, aber die Ergebnisse sind nicht übereinstimmend [18] - [20]. Darüber hinaus hat Shirley Ralphand [21] ein HPSE Haplotyp gezeigten Stadien in Ovarialkarzinom und Yue korrelierte et al. [20] haben gezeigt wurden SNPs zu klinischen Parametern und Überlebensrate korreliert. Insbesondere zeigte die Studie, dass die SNPs in HPSE mit Heparanase Expressionsniveaus verbunden waren und die Grundlage für weitere Studien über den Zusammenhang zwischen SNPs und Krankheit [22]. Allerdings wurden diese Assoziationsstudien für kleine Proben.

Vor kurzem Hennig G [23] und Horn H [24] beobachtete hohe Genotypisierung Erkennungsraten (93,5% und 94-97%) und eine perfekte Konkordanzrate von 100% mit der DNA von normalen Formalin fixierten extrahiert, in Paraffin eingebettetem Gewebe (FFPETs) im Vergleich zu Keimbahn DNA unter Verwendung von Matrix-unterstützte Laser-Desorption /Ionisation Time-of-flight Massenspektrometrie (MALDI-TOF MS). Außerdem anderen Berichten auch hohe Genotypisierung Erkennungsraten und eine perfekte Konkordanzrate mit nachgewiesener FFPET abgeleiteten DNA einschließlich Jahrzehnte alten Blöcke im Vergleich zu Blut von demselben Individuum mit anderen Methoden, auch in genomweiten Genotypisierung [25] - [28]. Es wurde festgestellt, daß FFPET abgeleitete DNA für die genetische Polymorphismus-Analyse ausreichte. In der vorliegenden Studie haben wir eine große Sammlung von FFPET stammende DNA-Proben von Patienten und aus Blut gewonnene DNA von Kontrollen in einem MALDI-TOF-MS-Methode die möglichen Verbindungen zwischen sechs SNPs (rs4693602, rs6856901, rs4364254, rs11099592 Genotyp und studieren , rs4693608 und rs4328905) oder Haplotypen in HPSE und Tumorsuszeptibilität, klinisch-pathologischen Parameter und das Überleben von Magenkrebs mit einer großen Stichprobe der Han-Bevölkerung in nord-China. Als Ergebnis wurden einzelne SNPs und Haplotypen zu zeigen Assoziationen mit der Progression und Prognose von Magenkrebs gefunden.

Ergebnisse

• PLoS ONE: S100A6 Protein negativ Reguliert CacyBP /SIP-vermittelte Hemmung der Magenkrebs-Zellproliferation und Tumorigenesis
• PLoS ONE: Eine Meta-Analyse von Interleukin-8 -251 Promoter Polymorphismus Verbunden mit Magenkrebs Risk