PLOS ONE: Valor pronóstico de la Tamaño del tumor en pacientes con cáncer gástrico Remanente:? Es la séptima etapa de la UICC suficiente para predecir el pronóstico de

Extracto

Antecedentes

La 7ª etapa de la UICC N puede ser no aptos para el cáncer gástrico remanente (RGC) porque la enfermedad original y operación anterior por lo general causan drenaje linfático anormal. Sin embargo, la importancia pronóstica del sistema de estadificación TNM actual en RGC no se ha estudiado.
Fueron revisados ​​

Métodos

Los datos prospectivos de 153 pacientes que se sometieron a RGC gastrectomía curativa desde enero 1995 hasta agosto 2009. Todos los pacientes fueron clasificados según el tamaño del tumor (< 3 cm como N0; > 3 &Amp; ≤ 5 cm como N1; > 5 &Amp; ≤7 cm como N2; y > 7 cm como N3). La supervivencia global se estimó mediante el método de Kaplan-Meier, y cocientes de riesgo (CR) se calcularon utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox.

Resultados

tamaños de los tumores varió de 1,0 a 15,0 cm (mediana 5,0 cm). El tamaño del tumor, la profundidad de la invasión y de los ganglios linfáticos (LN) metástasis fueron importantes factores pronósticos basados ​​tanto en los análisis univariados y multivariados (P < 0,05). En el análisis de supervivencia, la séptima edición de la clasificación TNM de la UICC-proporcionó una clasificación detallada; Sin embargo, algunos subgrupos de la clasificación TNM de la UICC-no tenían significativamente diferentes tasas de supervivencia. La combinación de la séptima edición clasificación T y la clasificación sugerida N, con resultados ideales riesgo relativo (RR) y el valor P, era distintivo para subgrupo las tasas de supervivencia a excepción de la IA frente IB y II A versus IIB. Un sistema de clasificación modificado basado en el tamaño del tumor, predice la supervivencia con mayor precisión que el sistema de estadificación TNM convencional.

Conclusiones

En la CGR, el tamaño del tumor es un factor pronóstico independiente y un sistema TNM modificado basado en el tamaño del tumor predice con exactitud la supervivencia

Visto:. J Lu, Huang Cm, Zheng Ch, Li P, Xie Jw, Wang JB, et al. (2014) Valor pronóstico del tamaño del tumor en pacientes con cáncer gástrico Remanente: es la séptima etapa de la UICC suficiente para predecir el pronóstico? PLoS ONE 9 (12): e115776. doi: 10.1371 /journal.pone.0115776

Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América

Recibido: 16 Septiembre, 2014; Aceptado: November 26, 2014; Publicado: December 30, 2014

Derechos de Autor © 2014 Lu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel

Financiación:. Este trabajo fue patrocinado por Key Clínica Programa nacional especiales disciplina Construcción de China (Nº [2012] 649). Los proveedores de fondos no tiene función alguna en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Antecedentes

cáncer gástrico Remanente (RGC) se definió originalmente como un cáncer gástrico detecta más de 5 años después de una gastrectomía distal por una enfermedad benigna, y fue descrita por primera vez en 1922 [1] - [2]. Recientemente, en los países del Este, este término se ha utilizado para definir todos los cánceres que se originan desde el estómago remanente después de la gastrectomía parcial, independientemente de la enfermedad o la operación inicial, e incluye la recurrencia local en el muñón gástrico después de gastrectomía parcial por cáncer gástrico [3] . Por lo tanto, en el presente estudio, RGC se define como un adenocarcinoma del estómago se producen 10 o más años después de la gastrectomía por enfermedad benigna o cáncer [4]. Como el tiempo de los aumentos de resección gástrica iniciales, la incidencia de cáncer remanente también aumenta [5]. La incidencia de RGC oscila entre el 2,4% y el 6% de todos los pacientes con cáncer gástrico en los centros occidentales [6], y es 1-2% en Japón [7]. Debido a su baja incidencia, no hay información sobre el pronóstico limitado disponible para ayudar a guiar el tratamiento de pacientes con RGC.

Los ganglios linfáticos (LN) metástasis es el patrón más común de metástasis RGC, y linfadenectomía regional se recomienda como parte de gastrectomía radical [8], [9]. Se reconoció recientemente que el número total de los LN metastásicos es un indicador pronóstico más fiable que las estaciones linfáticos positivos anatómicas [10]. La categoría N, basada en el número total de los LN metastásicos, y la estadificación TNM son los más importantes factores pronósticos en el cáncer gástrico. Desde 1997, el requisito de 15 o más nodos diseccionados para un examen patológico para evaluar con precisión el estado de la metástasis ganglionar e inhibir la migración etapa fue propuesto por la UICC y la AJCC [11]. Sin embargo, debido a la eliminación de gastrectomía parcial inicial de los LN, el número total de los LN y la tasa de metástasis LN perigástrica fueron menores que para el cáncer gástrico convencional, y puede ser mucho más difícil de adquirir 15 o más ganglios linfáticos durante las operaciones de RGC [ ,,,0],9], [12]. La mayoría de los estudios se han centrado en el pronóstico de la CGR, basado en el sistema de la UICC /AJCC TNM, y no se han realizado estudios previos en el propio estadio TNM. Por lo tanto, la idoneidad de la Etapa N UICC de cáncer gástrico para la predicción de la supervivencia global de RGC tenía que ser reconsiderada.

En pacientes con cáncer de pulmón, de mama o cáncer de tiroides, el tamaño del tumor es uno de los principales componentes de la esquema de clasificación TNM del cáncer, que se suma a la metástasis de los ganglios linfáticos y metástasis a distancia [13]. Sin embargo, el valor pronóstico del tamaño del tumor en pacientes con cáncer gástrico sigue siendo controvertida [14]. Recientemente, algunos autores [15], [16] han demostrado que el tamaño del tumor es un indicador pronóstico independiente en el cáncer gástrico y el tamaño del tumor es un factor pronóstico sencillo y práctico en pacientes con cáncer gástrico. Nuestro estudio anterior sugiere que el tamaño del tumor podría complementar la estadificación clínica en el futuro [17].

En este estudio, se analizaron retrospectivamente los tamaños de los tumores de los pacientes que se sometieron a gastrectomía RGC curativos y evaluaron la importancia pronóstica del tamaño del tumor. El otro objetivo principal del presente estudio fue evaluar las diferencias de supervivencia entre los subgrupos en el sistema de clasificación actual; hemos desarrollado un sistema TNM modificado basado en el tamaño del tumor y, así, comparamos las curvas de supervivencia entre los dos sistemas (el séptimo sistema UICC vs el sistema modificado).

Métodos y Materiales

La ética comité de Fujian Union hospital de la Universidad médica aprobó este estudio retrospectivo. Los registros de pacientes /información se convierte en anónima y DE-identificado antes del análisis. escrito el consentimiento informado fue proporcionada por los participantes (o los familiares /cuidadores en el caso de los niños) por sus historias clínicas para ser utilizado en este estudio.

CGR, se define como un carcinoma del estómago se producen 10 o más años después de la gastrectomía distal por enfermedad benigna o cáncer [4], [18]. Una latencia mínima de 10 años se eligió para evitar efectos espurios debido a un diagnóstico defectuoso de los cánceres recurrentes y el carcinoma latente, que no fueron detectados en la operación inicial [19].

entre Enero de 1995 y ago 2009, por 3021 pacientes con carcinoma gástrico fueron tratados en el Departamento de Cirugía gástrica, Fujian Union hospital de la Universidad médica. Durante ese período, 172 pacientes (5,7%) fueron sometidos a resección quirúrgica de las CGR. Entre ellos, se excluyeron 19 pacientes con insuficiencia de datos clínicos y /o histopatológicos, cánceres primarios dobles, metástasis a distancia, la gastrectomía proximal (no-distal) o resección no curativa para enfermedades iniciales. Las historias clínicas de 153 pacientes fueron revisados ​​por la información siguiente: los factores demográficos, el diagnóstico de la enfermedad inicial, de reconstrucción de la primera operación, el método de seguimiento, características de la RGC (histología, forma bruta, LNS cosechados, el tamaño del tumor y de la etapa ), y el seguimiento de datos. Los hallazgos clínicos, patológicos y quirúrgicos para los pacientes de CGR, se recogieron retrospectivamente a partir de nuestra base de datos prospectiva adquirida.

De acuerdo con las enfermedades gástricas iniciales en cada paciente, de RGC fue clasificado ya sea como un RGC después de una gastrectomía distal para benigna enfermedad (RGC-B) o como RGC después del cáncer gástrico (RGC-C). La histología se clasificó como diferenciado (papilar, bien diferenciado, moderadamente diferenciado y carcinoma) o indiferenciado (pobremente diferenciado, adenocarcinoma mucinoso y carcinoma de células en anillo de sello) [3]. El tipo bruto se registró de acuerdo con la Clasificación japonesa de carcinoma gástrico [20]. clasificación TNM se aplicó de acuerdo con las directrices de la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) (7ª edición de 2010) [21]. El tamaño del tumor se midió de acuerdo con la Clasificación japonesa de carcinoma gástrico [20], y se midió el diámetro del tumor más largo y se utiliza en este estudio como se informó en un estudio anterior [17].

Seguimiento y supervivencia el análisis

después de la operación, los pacientes fueron examinados en las visitas de seguimiento cada 3 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses a partir de entonces. En cada una de seguimiento, se determinó el antígeno carcinoembrionario (CEA) y el antígeno carbohidrato 19-9 (CA 19-9) en sangre. tomografía computarizada toracoabdominal y pélvica o ecografía abdominal se realizó cada 3-6 meses. Gastroscopia se realizó anualmente. Todos los pacientes que sobrevivieron fueron seguidos durante más de cinco años. La supervivencia global (OS), que se define como el tiempo desde la operación a la muerte o final del seguimiento, se utilizó como una medida de pronóstico. El período de seguimiento medio de los 153 pacientes fue de 47,2 meses, que van desde 2 hasta 186 meses.

Para el análisis estadístico se utilizaron las pruebas de Chi-cuadrado para las variables categóricas. Las curvas de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon con la prueba de log-rank. Todas las variables estadísticamente significativas observadas en el análisis univariado fueron incluidos en el análisis de supervivencia multivariante utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. El riesgo relativo (RR) es la relación entre el riesgo de muerte por cáncer en el grupo expuesto al factor de que en el grupo no expuesto. Se calculó el RR con el modelo de riesgos proporcionales de Cox en el análisis de supervivencia SPSS utilizando el procedimiento por pasos de regresión logística hacia adelante. las estimaciones de la exactitud de predicción se compararon entre la etapa de la UICC-TNM y el modelo de estadios TNM modificado, que incluyen el tamaño del tumor. La razón de riesgo y su intervalo de confianza del 95% (IC) fueron evaluados para cada factor. Un valor de P < 0,050 (dos caras) se consideró estadísticamente significativo. El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS versión 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

> Características clinicopatológicas de remanente gástrico cáncer

Las características detalladas de los 153 pacientes se enumeran en la Tabla 1, la cohorte constaba de 111 (72,5%) hombres y 42 (27,5%) del sexo femenino; La mediana de edad fue de 61 años (rango 41-80 años). Sus enfermedades primarias fueron el cáncer gástrico (121; 79,1%) y la enfermedad benigna (32; 20,9%). El tipo del método de reconstrucción de la primera gastrectomía Billroth I era (108; 70,6%) y Billroth II (45; 29,4%). De acuerdo con la histología de la CGR, 114 (74,5%) casos fueron diferenciadas y 39 (25,5%) eran indiferenciada. La profundidad de la invasión de 153 pacientes fue pT1 en 16 (10,4%) pacientes, pT2 en 30 (19,6%) pacientes, pT3 en 49 (32,0%) pacientes, y pT4 en 58 (37,9%) pacientes. Sesenta y siete (43,7%), 31 (20,3%), 42 (27,5%), y 13 (8,5%) pacientes tuvieron N Etapas de N0, N1, N2, N3, respectivamente. En este estudio, 7 (4,6%), los tumores fueron Borrmann tipo I, 45 (29,4%) Borrmann tipo II, 84 (54,9%) Borrmann tipo III y 17 (11,1%) Tipo de Borrmann IV.

El tamaño del tumor

El tamaño tumoral osciló entre 1,0 y 15,0 cm (media de 5,4 cm y 5,0 cm de media). A continuación, el tamaño del tumor se clasificó en cuartiles como ≤3 cm, > 3 & ≤ 5 cm, > 5 &Amp; ≤7 cm, y > 7 cm.

Análisis univariante

La tasa de supervivencia a 5 años global (SG) fue del 34,6% para los 153 pacientes. Además del tamaño del tumor, los factores de pronóstico importantes incluyen la profundidad de la invasión de los ganglios linfáticos y de estado. La Tabla 1 muestra los resultados del análisis univariado de los factores pronósticos.

Análisis multivariado

análisis de supervivencia multivariante, incluyendo todos los factores pronósticos estadísticamente significativas mencionadas en el análisis univariado, se llevó a cabo para determinar los factores pronósticos independientes para RGC. El análisis multivariado con el modelo de riesgo proporcional de Cox mostró que el tamaño del tumor fue un factor pronóstico independiente al igual que la profundidad de la invasión y el estado de los ganglios linfáticos (Tabla 2).

comparación de la supervivencia según la etapa de la UICC-TNM y modificado estadio TNM

de acuerdo con la 7ª etapa de la UICC-TNM, la tasa de SG a 5 años de los pacientes en estadios IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB y IIIC fueron 86,7%, 58,8%, 40,0 %, 31,8%, 18,2%, 13,3% y 7,7%, respectivamente (Fig. 1). Sin embargo, el número de casos con menos de 15 LN eliminados fue alta (59, 38,6%), y el número de casos con más de 7 LN metastásicos fue baja (13, 8,5%) en este estudio. Por lo tanto, puede ser razonable utilizar un punto de corte de 15 LN totales y 7 LN metastásicas como es requerido por la UICC-TNM. Entonces construyó un estadio TNM modificado (etapa MTNM) basado en el tamaño del tumor (< 3 m como N0; > 3 & ≤5 cm como N1; > 5 & ≤7 cm como N2; y > 7 cm como N3) en lugar de la etapa de ganglio linfático actual (UICC N etapa). Los pacientes con estadios IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB y IIIC MTNM presentados con tasas de supervivencia a 5 años de 91,7%, 85,7%, 52,0%, 38,9%, 14,8%, 8,7% y 5,6%, respectivamente ( Figura 2). Los todos los subgrupos de la séptima edición del sistema de estadificación TNM en base a los LN metastásicos no distinguen entre diferentes significativamente las tasas de supervivencia, a excepción de la etapa IIB frente IIIA (p = 0,027). Sin embargo, las curvas de supervivencia acumulativas de acuerdo con la etapa modificado se separaron bien, a excepción de IA frente IB y IIA IIB frente a (P = 0,648 y P = 0,369, respectivamente). a continuación, se demostró la etapa más apropiado N basado en el tamaño del tumor (Tabla 3).

La predicción de los 5 años de supervivencia global

La precisión del sistema de estadificación TNM de la UICC 7º en la predicción de la 5- tasa de SG año fue de 73,9%, mientras que el estadio TNM modificado basado en el tamaño del tumor aumenta la exactitud de la predicción de la tasa de SG a 5 años a 77,8%, y el sistema de clasificación modificado predice con mayor precisión la supervivencia (Tabla 4).

Discusión

CGR a menudo se detectan en etapas avanzadas y tienen mal pronóstico con tasas de supervivencia a 5 años que van del 40% al 60% [22], [23]. Basándonos en nuestra experiencia, la tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 34,6% y parece ser peor que en el reciente serie occidental [6], [24], pero este resultado podría estar relacionado con la tasa relativamente baja de enfermedad en estadio temprano (10,4 %) en comparación con Di et [6] al, que informó que la tasa de enfermedad en estadio temprano fue del 25% y la tasa de supervivencia a 5 años también fue de aproximadamente el 35% de los pacientes con formas avanzadas. Un estudio realizado por Thorban et al [25] también apoyó la conclusión de que los pacientes con enfermedad en estadio de CGR UICC IA tienen una considerablemente mejor pronóstico que los pacientes con tumores avanzados. En consecuencia, la realización de exámenes endoscópicos anuales de seguimiento de toda la vida después de la gastrectomía inicial debe hacerse hincapié, y el diagnóstico endoscópico de las lesiones tempranas pueden ofrecer la mejor esperanza de curación.

LN metastásicos son un factor pronóstico bien establecida para carcinoma gástrico [25]. A pesar de que no somos capaces de estudiar el patrón de un tumor linfático extendido en este estudio retrospectivo, otros han investigado este fenómeno [5], [26]. Muchos investigadores han sugerido que la CGR y terceros tumores gástricos primarios superiores tienen diferente extensión linfática [6], [27], [28]. Como Di et al [29] informaron en un estudio anterior, los principales desagües flujo linfático desde un tumor localizado en el tercio superior del estómago en nodos a lo largo de la curvatura menor, el cardias derecha, la arteria gástrica izquierda y la arteria celíaca. Sin embargo, en RGC, estas vías linfáticas han sido cortadas. gastrectomía parcial previa suele causar fuga linfática, el bloqueo y la regeneración del flujo linfático alrededor del muñón gástrico, así como induce la formación linfático anormal [30]. De hecho, la eliminación completa del estómago remanente más linfadenectomía D2 sigue siendo el procedimiento óptimo. Sin embargo, la linfadenectomía adecuada formal en pacientes con RGC para la estadificación (al menos 15 ganglios linfáticos) puede ser más difícil debido a la resección gástrica antes [5].

estadificación del cáncer ideal debe no sólo proporcionan una indicación del pronóstico y un marco para las decisiones de tratamiento, sino que también debe permitir la evaluación del tratamiento con comparaciones significativas entre los distintos tratamientos o las mismas modalidades de tratamiento de acuerdo a los diferentes grupos [31]. El sistema de estadificación del tumor nodo de metástasis (TNM), que incorpora la profundidad del tumor, la afectación ganglionar, y el estado metastásico de tumores sólidos y cáncer, incluyendo RGC puesta en escena [3], [5], [7], es ampliamente aceptado. Desde 2010, la 14ª edición del sistema de estadificación Asociación Japonesa del Cáncer Gástrico (JGCA) dio a conocer oficialmente una clasificación anatómica ganglionar abandonado y adoptado la clasificación numérica idéntico al sistema /AJCC TNM de la UICC; cuando se utiliza el sistema actual puesta en escena de la UICC N, se requieren más de 15 ganglios linfáticos recuperados para la estadificación óptima [20]. En muchos estudios, el séptimo sistema de clasificación de la UICC N ha sido superior a la 5ª /6ª UICC N y estadio N japonesa para la predicción de pronóstico del cáncer gástrico mediante análisis multivariado de regresión de Cox [32]. Sin embargo, debido a la gastrectomía distal inicial y la eliminación de los LN, el número total de los LN y el nivel de los LN metastásicos perigástricos fue menor que el cáncer gástrico convencional [5], [9], [27]. Estos resultados también se ponen de manifiesto en el estudio de Rabin et al [12]. Nuestros resultados fueron consistentes con los resultados de estudios anteriores. La explicación más probable es que se basa en el hecho de que un número considerable de nodos se había cosechado durante la resección primaria.

Algunos autores han señalado que la migración etapa puede ser un problema con los sistemas de estadificación TNM [33], [34 ]. Si el número o el nivel de los ganglios linfáticos recuperados es insuficiente, la migración etapa se observa en 10% a 15% de los casos [35]. Por otro lado, el número de ganglios linfáticos metastáticos (MLN) puede ser subestimado si sólo unos pocos nódulos linfáticos se retiran [36]. En nuestro estudio pequeño de la muestra, el número de MLN fue ≥7 en unos pocos pacientes (13 /153,8.5%), y el número total de los LN cosechadas fue ≥15 en algunos pacientes (94 /153,61.4%). Se examinó la estratificación pronóstica de acuerdo con la séptima Staging Manual UICC /AJCC Cancer dentro de cada etapa. Sin embargo, inesperadamente, las curvas de supervivencia acumulativas de acuerdo con cada una de las etapas de edición TNM séptimo se separaron insuficientemente. Pero no hemos podido demostrar una diferencia significativa en la tasa de supervivencia a 5 años entre cada subgrupo a excepción de IIB y IIIA.

Entre varios factores clínico-patológicas, el tamaño del tumor se puede medir fácilmente antes o durante la operación sin necesidad de herramientas especiales [37]. En un estudio japonés [37], el tamaño del tumor se correlaciona fuertemente con los parámetros de la progresión del tumor, tales como la profundidad de la invasión, el grado de metástasis en los ganglios linfáticos, y la etapa de la enfermedad. Wang et al [38] sugiere que el tamaño del tumor podría reflejar de manera eficiente y fiable el estado de los ganglios linfáticos. Hemos demostrado anteriormente que [16] el tamaño del tumor es un factor pronóstico de la estadificación preoperatoria N en estadio T2-T4a cáncer gástrico avanzado. Saito et al [39] informaron de que el tamaño del tumor podría ser un buen indicador en la predicción de sitio de recurrencia, así como servir como un simple factor de predicción de la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico. En este estudio, el análisis multivariado reveló que el tamaño del tumor influenciada de forma independiente la supervivencia del paciente. Estos resultados indican que el tamaño del tumor proporciona información importante sobre el potencial maligno de los tumores
.

Curiosamente, en este estudio, el análisis multivariante de Cox mostró que la novela clasificación N. basado en el tamaño del tumor fue superior a la clasificación séptima edición N como un factor pronóstico independiente. Por lo tanto, nos supondrá que la 7ª etapa de la UICC N podría ser un factor pronóstico inadecuada y que debería ser evaluado y mejorado para ayudar a los cirujanos racionalmente estiman el estadio TNM. A partir del análisis de pronóstico de sistemas de clasificación actuales para el cáncer gástrico, que primero propuesto un sistema de estadificación novela que se combinó con la séptima edición T y la clasificación M y la clasificación N sugerido basado en el tamaño del tumor. Todas las clases en la clasificación final sugerido se asociaron con diferencias significativas en las tasas de supervivencia acumulada a excepción de IA y IB, así como IIA y IIB, entre los que no hay diferencia significativa. Desde esta perspectiva, el novedoso sistema de estadificación demostró una mejor discriminación de la actual clasificación TNM de la UICC. Por otra parte, en el presente estudio, el sistema de estadificación TNM sugerido aumenta la precisión de la predicción pronóstica en un 3,9% con un IC del 95% de 0,8 a 7,0%.

Un sistema de estadificación del cáncer precisa es crucial en la práctica clínica. Se puede ayudar a los médicos a medida que seleccionar los planes de tratamiento y se comparan los resultados del tratamiento entre instituciones y países [40]. Aunque nuestro tamaño de la muestra era pequeña, se encontró que una clasificación TNM novela, compuesta de la séptima edición de la clasificación y la clasificación T N modificado basado en el tamaño del tumor, pueden proporcionar una mejor estratificación de pronóstico que los sistemas actuales para pacientes RGC. Desde un punto de vista clínico, los resultados actuales son importantes y pueden mejorar el poder pronóstico del sistema de estadificación TNM actual, en última instancia, el perfeccionamiento de la selección de pacientes que pueden beneficiarse más de tratamientos adyuvantes.

Las limitaciones de este estudio incluyen su diseño retrospectivo y el hecho de que sólo se incluyeron algunas revisiones de CGR, de una sola institución. Futuros estudios son necesarios en gran escala para validar nuestros resultados. Sin embargo, el sistema TNM propuesto ofrece un método sencillo y fiable para estratificar la supervivencia del paciente RGC en los estadios II y III, y que no requiere ninguna técnica o biomarcadores especiales.

Reconocimientos

Los autores gracias al personal médico que contribuyó al éxito de este tratamiento del paciente.

• PLOS ONE: la ingesta de vitamina reducir el riesgo de cáncer gástrico: Meta-análisis y revisión sistemática de los estudios aleatorios y observacionales
• PLOS ONE: Suero de OPN expresión para la identificación de cáncer gástrico y gastritis atrófica y sus Factores que influyen