PLOS ONE: valor prognóstico do tamanho do tumor em pacientes com câncer gástrico Remnant: é a fase Sétimo UICC suficiente para predizer o prognóstico

Abstract

Fundo

O estágio 7ª UICC N podem ser inadequados para câncer gástrico remanescente (RGC), porque a doença original e operação anterior geralmente causam drenagem linfática anormal. No entanto, o significado prognóstico do sistema de estadiamento TNM atual em RGC não foi estudado.

Métodos

prospectiva dos dados de 153 pacientes RGC submetidos a gastrectomia curativa a partir de janeiro de 1995 a agosto 2009 foram revisados. Todos os pacientes foram classificados de acordo com o tamanho do tumor (< 3 cm como N0; > 3 & ≤ 5 cm como N1; > 5 & ≤7 cm como N2; e > 7 cm como N3). A sobrevida global foi estimada pelo método de Kaplan-Meier, e taxas de risco (HRS) foram calculados utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox.

Resultados

Os tamanhos dos tumores variou de 1,0 a 15,0 cm (mediana 5,0 cm). O tamanho do tumor, profundidade de invasão e metástases em linfonodos (LN) foram fatores prognósticos significativos com base em ambas as análises univariada e multivariada (P < 0,05). Na análise de sobrevida, a sétima edição classificação UICC TNM-forneceu uma classificação detalhada; no entanto, alguns subgrupos da classificação UICC-TNM não têm significativamente diferentes taxas de sobrevivência. A combinação da sétima edição classificação T e a classificação sugerida N, com risco relativo ideal resultados (RR) e valor P, era distintivo para subgrouping as taxas de sobrevivência, exceto para o IA contra IB e II A versus IIB. Um sistema de estadiamento modificada com base no tamanho do tumor, previu sobrevivência mais precisão do que o sistema de estadiamento TNM convencional.

Conclusões

Em RGCs, tamanho do tumor é um fator prognóstico independente e um sistema TNM modificada com base em o tamanho do tumor é capaz de predizer a sobrevivência

Citation:. Lu J, Huang Cm, Zheng Ch, Li P, Xie Jw, Wang Jb, et al. (2014) Valor prognóstico do tamanho do tumor em pacientes com câncer gástrico Remnant: é o sétimo UICC Stage suficiente para predizer o prognóstico? PLoS ONE 9 (12): e115776. doi: 10.1371 /journal.pone.0115776

editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América

Recebido: 16 de setembro de 2014; Aceito: 26 de novembro de 2014; Publicação: 30 de dezembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Lu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:. Este trabalho foi patrocinado pela Clínica programa de Disciplina Especialidade Construção Key Nacional da China (No. [2012] 649). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Fundo

câncer gástrico Remnant (RGC) foi inicialmente definido como um cancro gástrico detectou mais de 5 anos após a gastrectomia distal para doença benigna, e foi descrita pela primeira vez em 1922 [1] - [2]. Recentemente, em países orientais, este termo tem sido utilizado para definir todos os cânceres decorrentes do estômago remanescente após a gastrectomia parcial, independentemente da doença inicial ou operação, e inclui recorrência local no coto gástrico após gastrectomia parcial para o câncer gástrico [3] . Portanto, no presente estudo, RGC é definido como um adenocarcinoma do estômago que ocorre 10 anos ou mais após a gastrectomia para doença benigna ou cancro [4]. À medida que o tempo de aumentos iniciais ressecção gástrica, a incidência de cancro remanescente também aumenta a [5]. A incidência de RGC varia entre 2,4% e 6% de todos os doentes com cancro gástrico em centros Ocidentais [6], e é de 1-2% no Japão [7]. Devido à sua baixa incidência, não há informações de prognóstico limitado disponível para ajudar a orientar o tratamento de pacientes com RGC.

linfonodos (LN) metástase é o padrão metastático mais comum de RGC, e linfadenectomia regional é recomendado como parte de gastrectomia radical [8], [9]. foi recentemente reconheceu-se que o número total de linfonodos metastáticos é um indicador de prognóstico mais fiáveis ​​do que as estações anatómicas linfáticos positivos [10]. A categoria N, com base no número total de linfonodos metastáticos, e estadiamento TNM são os fatores prognósticos mais importantes no câncer gástrico. Desde 1997, a exigência de 15 ou mais dissecados nós para um exame patológico para avaliar com precisão o status da metástase nodal e inibir a migração do estádio foi proposto pela UICC e AJCC [11]. No entanto, por causa da remoção gastrectomia parcial inicial de LNs, o número total de linfonodos e a taxa de metástases LN perigastric foram menores do que para o cancro gástrico convencional, e pode ser muito mais difícil de adquirir 15 ou mais nódulos linfáticos durante as operações de RGC [ ,,,0],9], [12]. A maioria dos estudos têm-se centrado no prognóstico de RGC baseado no sistema UICC /AJCC TNM, e não há estudos anteriores foram realizados sobre o próprio palco TNM. Assim, a adequação da UICC N Estágio do câncer gástrico para prever a sobrevida global de RGC teve de ser reconsiderada.

Em pacientes com pulmão, mama ou câncer de tireóide, o tamanho do tumor é um dos principais componentes do TNM esquema de estadiamento do câncer, o que é, além de metástases em linfonodos e metástases à distância [13]. No entanto, o valor prognóstico do tamanho do tumor em doentes com cancro gástrico permanece controverso [14]. Recentemente, alguns autores [15], [16] demonstraram que o tamanho do tumor é um indicador independente de prognóstico no câncer gástrico, e o tamanho do tumor é um fator prognóstico simples e prático em pacientes com câncer gástrico. Nosso estudo anterior sugeriu que o tamanho do tumor pode complementar o estadiamento clínico no futuro [17].

Neste estudo, analisamos retrospectivamente os tamanhos dos tumores dos pacientes RGC submetidos gastrectomias curativos e avaliaram o significado prognóstico do tamanho do tumor. O outro objetivo principal do presente estudo foi avaliar as diferenças de sobrevivência entre os subgrupos do sistema atual de estadiamento; desenvolvemos um sistema TNM modificado com base no tamanho do tumor, bem como, em comparação as curvas de sobrevivência entre os dois sistemas (sétimo sistema UICC vs o sistema modificado).

métodos e materiais

A ética comissão de Fujian Medical University Hospital União aprovou este estudo retrospectivo. registros de pacientes /informações foram anônimas e de-identificados antes da análise. consentimento informado por escrito foi fornecido pelos participantes (ou parente mais próximo /cuidador no caso de crianças) para seus registros clínicos para ser usado neste estudo.

RGC foi definido como um carcinoma do estômago que ocorre 10 ou mais anos após a gastrectomia distal para doença benigna ou câncer [4], [18]. A latência mínima de 10 anos, foi escolhido para evitar efeitos espúrios devido ao diagnóstico errado de cancros recorrentes e carcinoma latente, que não foram detectados na operação inicial [19].

Entre janeiro 1995 e agosto 2009, 3021 pacientes com carcinoma gástrico foram tratados no Departamento de Cirurgia gástrica, Fujian Medical University Union Hospital. Durante esse período, 172 pacientes (5,7%) foram submetidos à ressecção cirúrgica para RGC. Entre eles, foram excluídos 19 pacientes com insuficiência de dados clínicos e /ou histopatológicos, duplos cânceres primários, metástases à distância, proximal gastrectomia (não-distal) ou ressecção não curativa para doenças iniciais. Os registros médicos de 153 pacientes foram revistos para a seguinte informação: os fatores demográficos, diagnóstico da doença inicial, de reconstrução da primeira operação, método de seguimento, as características do RGC (histologia, tipo bruto, LNs colhidas, tamanho do tumor e estágio ), e follow-up de dados. Os achados clínicos, patológicos e cirúrgicos para os pacientes RGC foram coletados retrospectivamente a partir de nossa base de dados prospectivamente adquiridas.

De acordo com as doenças gástricas iniciais de cada paciente, RGC foi classificada como um RGC após uma gastrectomia distal para benigna doença (RGC-B) ou como RGC seguinte cancro gástrico (RGC-C). A histologia foi categorizada como diferenciado (papilar, bem diferenciado e carcinoma moderadamente diferenciado) ou indiferenciado (pouco diferenciado, adenocarcinoma mucinoso e carcinoma de células anel de sinete) [3]. O tipo bruto foi constituída de acordo com a Classificação japonesa de carcinoma gástrico [20]. classificação TNM foi aplicado de acordo com as orientações da União Internacional Contra o Câncer (UICC) (7ª Edição, 2010) [21]. O tamanho do tumor foi medido de acordo com a Classificação japonesa de carcinoma gástrico [20], eo diâmetro do tumor maior foi medido e usado neste estudo como já relatado em um estudo anterior [17].

Acompanhamento e sobrevivência análise

no pós-operatório, os pacientes foram examinados em visitas de acompanhamento a cada 3 meses para os primeiros 2 anos e cada 6 meses depois. Em cada seguimento, foram determinados o antígeno carcinoembrionário (CEA) e antígeno 19-9 níveis (CA 19-9). tomografia computadorizada tóraco e pélvica ou ultrassonografia abdominal foi realizada a cada 3-6 meses. Gastroscopia realizados anualmente. Todos os pacientes sobreviventes foram acompanhados por mais de cinco anos. A sobrevivência global (OS), definido como o tempo de operação para a morte ou final do seguimento, foi usado como uma medida de prognóstico. O período médio de acompanhamento de 153 pacientes foi de 47,2 meses, variando de 2 a 186 meses.

Para a análise estatística, os testes Qui-quadrado foram usados ​​para variáveis ​​categóricas. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e foram comparados com o teste log-rank. Todas as variáveis ​​estatisticamente significativas observadas na análise univariada foram incluídos na análise de sobrevida multivariada, utilizando o modelo de riscos proporcionais de Cox. O risco relativo (RR) é a relação entre o risco de morte por cancro no grupo exposto ao factor para que no grupo não exposto. Calculou-se a RR com o modelo de riscos proporcionais de Cox na análise de sobrevivência SPSS usando o procedimento passo a passo de regressão logística para a frente. estimativas precisão da previsão foram então comparadas entre o estágio UICC-TNM e modelo estágio TNM modificado, que incluem o tamanho do tumor. A taxa de risco e intervalo de confiança de 95% (Cl) foram avaliados para cada fator. Um valor de P < 0,050 (frente e verso) foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Resultados

Características clínico-patológicos do Remnant câncer gástrico

As características detalhadas dos 153 pacientes estão listadas na Tabela 1, a coorte consistiu de 111 (72,5%) do sexo masculino e 42 (27,5%) do sexo feminino; a idade média foi de 61 anos (intervalo 41-80 anos). Suas doenças primárias eram câncer gástrico (121; 79,1%) e doença benigna (32; 20,9%). O tipo de método de reconstrução da primeira gastrectomia foi Billroth I (108; 70,6%) e Billroth II (45; 29,4%). De acordo com a histologia do CGR, 114 (74,5%) casos foram diferenciados e 39 (25,5%) foram indiferenciada. A profundidade invasão de 153 pacientes foi pT1 em 16 (10,4%) pacientes, pT2 em 30 (19,6%) pacientes, pT3 em 49 (32,0%) pacientes, e pT4 em 58 (37,9%) pacientes. Sessenta e sete (43,7%), 31 (20,3%), 42 (27,5%), e 13 (8,5%) pacientes tiveram Estágios N de N0, N1, N2, e N3, respectivamente. Neste estudo, 7 (4,6%) tumores foram Borrmann tipo I, 45 (29,4%) Borrmann tipo II, 84 (54,9%) Borrmann tipo III e 17 (11,1%) Tipo de Borrmann IV.

O tamanho do tumor

O tamanho do tumor variou entre 1,0 e 15,0 cm (média de 5,4 cm e mediana 5,0 cm). O tamanho do tumor foi depois classificado em quartis como ≤3 cm, > 3 & ≤ 5 cm, > 5 & ≤7 cm, e >. 7 cm

Análise univariada

A taxa de 5 anos a sobrevida global (OS) foi de 34,6% para todos os 153 pacientes. Além do tamanho do tumor, os factores de prognóstico importantes incluíram a profundidade de estado invasão e nó de linfa. Tabela 1 mostrou achados da análise univariada para fatores prognósticos.

Análise Multivariada

A análise multivariada, incluindo todos os fatores prognósticos estatisticamente significativos mencionados na análise univariada, foi realizada para determinar os fatores prognósticos independentes para RGC. A análise multivariada com o modelo de riscos proporcionais de Cox mostrou que o tamanho do tumor foi um fator prognóstico independente como foram a profundidade de invasão e estado dos linfonodos (Tabela 2).

Comparação de Sobrevivência De acordo com a UICC-TNM Palco e modificada TNM Stage

de acordo com a 7ª fase UICC-TNM, a taxa oS 5 anos de pacientes em estágios IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB e IIIC foram 86,7%, 58,8%, 40,0 %, 31,8%, 18,2%, 13,3%, e 7,7%, respectivamente (Fig. 1). No entanto, o número de casos com menos de 15 LNs removido foi elevada (59, 38,6%), e o número de casos com mais do que 7 linfonodos metastáticos era baixa (13, 8,5%) neste estudo. Portanto, pode ser razoável utilizar um limite de 15 linfonodos totais e 7 linfonodos metastáticos como exigido pela UICC-TNM. Em seguida, construiu uma fase TNM modificado (fase mTNM) com base no tamanho do tumor (< 3 m como N0; > 3 & ≤5 cm como N1; > 5 & ≤7 cm como N2; e > 7 cm, conforme N3) em vez da fase de linfonodo actual (fase UICC N). Pacientes com estágios IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB e IIIC mTNM apresentados com taxas OS 5 anos de 91,7%, 85,7%, 52,0%, 38,9%, 14,8%, 8,7% e 5,6%, respectivamente ( Fig. 2). Os todos os subgrupos da sétima edição sistema de estadiamento TNM com base em linfonodos metastáticos não distinguiu entre significativamente diferentes taxas de sobrevivência, exceto para o estádio IIB contra IIIA (P = 0,027). No entanto, as curvas de sobrevivência cumulativa de acordo com a fase modificada foram bem separados, com excepção para IA contra IB e IIA IIB contra (P = 0,648 e P = 0,369, respectivamente). Em seguida, demonstrou o estágio mais apropriado N com base no tamanho do tumor (Tabela 3).

Prevendo o de 5 anos a sobrevida global

A precisão do sistema de estadiamento TNM 7ª UICC em predizer o 5- taxa SO ano foi de 73,9%, enquanto que a fase TNM modificada com base no tamanho do tumor aumentou a precisão da predição da taxa oS 5 anos para 77,8%, e o sistema de paragem previsto modificado de forma mais precisa a sobrevivência (Tabela 4).

Discussão

RGCs são frequentemente detectada em estágios avançados e têm mau prognóstico, com taxas de sobrevida em 5 anos variando de 40% a 60% [22], [23]. Com base em nossa experiência, a taxa de sobrevida global em 5 anos foi de 34,6% e parece ser pior do que na recente série ocidental [6], [24], mas este resultado pode estar relacionado com a taxa relativamente baixa de doença em estágio inicial (10,4 %) em comparação com Di et [6] al, que informou que a taxa de doença em estágio inicial foi de 25% ea taxa de sobrevida em 5 anos foi também cerca de 35% para pacientes com formas avançadas. Um estudo realizado por Thorban et al [25] também apoiou a constatação de que pacientes com doença em estágio RGC UICC IA têm um prognóstico consideravelmente melhor do que pacientes com tumores avançados. Consequentemente, a realização de exames endoscópicos de acompanhamento anuais ao longo da vida após a gastrectomia inicial deve ser enfatizado, e diagnóstico endoscópico de lesões precoces podem oferecer a melhor esperança para a cura.

linfonodos metastáticos são um fator de prognóstico bem estabelecido para carcinoma gástrico [25]. Embora não somos capazes de estudar o padrão de tumor linfático espalhar neste estudo retrospectivo, outros investigaram este fenômeno [5], [26]. Muitos pesquisadores têm sugerido que os RGCs e tumores gástricos primários terceiros superiores têm disseminação linfática diferente [6], [27], [28]. Como Di et al [29] informou em um estudo anterior, os principais drenos de escoamento linfática de um tumor localizado no terço superior do estômago para nós ao longo da curvatura menor, o cárdia direita, a artéria gástrica esquerda, e a artéria celíaca. No entanto, em RGC, estas vias linfáticas foram cortadas. Anterior gastrectomia parcial geralmente provoca fugas linfático, bloqueio, e a regeneração do fluxo linfático em torno do coto gástrico, bem como induz a formação linfática anormal [30]. Com efeito, a remoção completa do estômago remanescente mais linfadenectomia D2 ainda é o processo óptimo. No entanto, formal, linfadenectomia adequada em pacientes com RGC para estadiamento (pelo menos 15 linfonodos) pode ser mais difícil por causa da ressecção gástrica antes [5].

estadiamento do câncer ideal deve não só fornecer uma indicação do prognóstico e uma estrutura para decisões de tratamento, ele também deve permitir a avaliação do tratamento com comparações significativas entre os diferentes tratamentos ou as mesmas modalidades de tratamento de acordo com grupos diferentes [31]. O sistema tumor-metástase (TNM), que incorpora a profundidade do tumor, envolvimento ganglionar e estado metastático para tumores sólidos e câncer, incluindo RGC estadiamento [3], [5], [7], é amplamente aceito. Desde 2010, a 14ª edição do (JGCA) sistema de estadiamento japonesa gástrico Cancer Association lançado oficialmente uma classificação nodal anatômica abandonada e adotada classificação numérica idêntica ao sistema /AJCC TNM UICC; quando se utiliza o actual sistema de estadiamento UICC N, mais de 15 nódulos linfáticos recuperados são necessários para estadiamento óptima [20]. Em muitos estudos, o sistema de estadiamento 7ª UICC N foi superior à 5ª /6ª etapa UICC N e estágio N japonês para a previsão de prognóstico do câncer gástrico utilizando Cox análise multivariada de regressão [32]. No entanto, por causa da gastrectomia distal inicial e a remoção de LNs, o número total de linfonodos e o nível de linfonodos metastáticos perigastric foi menor do que o cancro gástrico convencional [5], [9], [27]. Estes resultados também são demonstradas no estudo de Rabin et al [12]. Os resultados foram consistentes com os resultados de estudos anteriores. A explicação mais provável é baseada no fato de que um número substancial de nós tinha sido colhidas durante a ressecção primária.

Alguns autores observaram que a migração estágio pode ser um problema com sistemas TNM [33], [34 ]. Se o número ou a nível dos nódulos linfáticos obtidos é insuficiente, a migração de fase é observada em 10% a 15% dos casos [35]. Por outro lado, o número de nódulos linfáticos metastáticos (MLNs) pode ser subestimada, se apenas alguns nódulos linfáticos são removidos [36]. No nosso estudo amostra pequena, o número de MLNs foi ≥7 em alguns pacientes (13 /153,8.5%), e o número total de LNs colhidas foi ≥15 em alguns doentes (94 /153,61.4%). Foi examinada a estratificação prognóstica de acordo com o sétimo Staging Manual do UICC /câncer AJCC dentro de cada fase. No entanto, inesperadamente, as curvas de sobrevivência cumulativos de acordo com cada um dos sétima etapas edição TNM foram insuficientemente separados. Nós não conseguiu demonstrar uma diferença significativa na taxa de sobrevida em 5 anos entre cada subgrupo exceto para IIB e IIIA.

Entre os vários fatores clínico-patológicas, o tamanho do tumor pode ser facilmente medidos antes ou durante a operação sem a necessidade de ferramentas especiais [37]. Num estudo japonês [37], o tamanho do tumor foi fortemente correlacionado com os parâmetros de progressão tumoral, tais como a profundidade da invasão, grau de linfonodo metástases, e estágio da doença. Wang et al [38] sugeriu que o tamanho do tumor poderia eficiente e confiável refletir o status do nó de linfa. Nós já demonstrou que [16] o tamanho do tumor é um preditor de estadiamento N pré-operatória em estágio T2-T4a avançado câncer gástrico. Saito et al [39] informou que o tamanho do tumor pode ser um bom indicador na previsão de recorrência local, bem como servir como um simples preditor de sobrevida de pacientes com câncer gástrico. Neste estudo, a análise multivariada revelou que o tamanho do tumor influenciado de forma independente a sobrevivência do paciente. Estes resultados indicam que o tamanho do tumor fornece informações importantes sobre o potencial de malignidade de tumores.

Interessantemente, no presente estudo, a análise multivariada de Cox mostrou que a nova classificação N com base no tamanho do tumor foi superior para a classificação sétima edição N como um fator prognóstico independente. Portanto, presume-se que a 7ª fase UICC N pode ser um fator prognóstico inadequado e que devem ser avaliados e melhorados para ajudar cirurgiões racionalmente estimar o estágio TNM. A partir da análise de prognóstico de sistemas de estadiamento atuais para câncer gástrico, foi proposto pela primeira vez um sistema de estadiamento romance que foi combinado com a sétima edição T ea classificação M ea classificação N sugerido com base no tamanho do tumor. Todas as classes na classificação final sugeriu foram associados com diferenças significativas nas taxas de sobrevivência cumulativos, exceto para IA e IB, bem como IIA e IIB, entre os quais não houve diferença significativa. A partir desta perspectiva, o novo sistema de estadiamento demonstrou melhor discriminação do que o atual classificação UICC TNM. Além disso, no presente estudo, o sistema TNM sugeriu aumentou a precisão da previsão de prognóstico de 3,9% com um IC 95% de 0,8-7,0%.

Um sistema de estadiamento do câncer precisa é crucial na prática clínica. Ele pode ajudar os médicos como eles selecionam os planos de tratamento e comparar os resultados de tratamento entre instituições e países [40]. Embora o tamanho da amostra foi pequeno, descobrimos que uma classificação romance TNM, composto da sétima edição classificação T e classificação N modificada com base no tamanho do tumor, pode fornecer uma melhor estratificação do prognóstico do que os sistemas atuais para pacientes RGC. Do ponto de vista clínico, os resultados atuais são importantes e podem melhorar o poder prognóstico do sistema de estadiamento TNM atual, em última análise, refinando a seleção de pacientes que podem beneficiar mais de tratamentos adjuvantes.

As limitações deste estudo incluem seu desenho retrospectivo eo fato de que nós incluímos apenas algumas revisões RGC partir de uma única instituição. Futuros estudos de grande escala são necessários para validar os nossos resultados. No entanto, o sistema de estágio TNM proposta oferece um método simples e confiável para estratificar a sobrevida do paciente RGC em estágios II e III, e não necessita de quaisquer técnicas especiais ou biomarcadores.

Agradecimentos

Os autores agradecer ao pessoal médico que contribuíram para o sucesso desta gestão paciente.

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