PLoS ONE: CYP2E1 RsaI /PstI polimorfismo y el cáncer gástrico Susceptibilidad: Meta-análisis basado en 24 estudios de casos y controles

Extracto

Antecedentes

En informes anteriores implican CYP2E1 RsaI /PstI polimorfismo como un posible factor de riesgo para varios tipos de cáncer. Los estudios publicados sobre la relación de los polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI con la susceptibilidad al cáncer gástrico son controvertidos. Este estudio tuvo como objetivo determinar con precisión esta relación.

Métodos

Los meta-análisis que evaluaron la asociación de variaciones CYP2E1 RsaI /PstI con cáncer gástrico se llevaron a cabo. Los análisis de subgrupos en el origen étnico, el tabaquismo, el consumo de alcohol, y también se realizaron fuente de controles. Se identificaron los estudios elegibles hasta Mar de 2012.

Resultados

Después de buscar y rigurosa selección, se seleccionaron 24 estudios de casos y controles que comprenden 3022 casos y 4635 controles para el análisis. Los datos globales no indicaron las asociaciones significativas de polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI con el riesgo de cáncer gástrico [c2 c1 vs.: odds ratio (OR) = 1,06; 95% intervalo de confianza (IC) = 0,88 a 1,28; C2C2 vs. c1c1: OR = 1,23; 95% CI = 0,78-1,92; C2C2 C1C2 + vs c1c1: OR = 0,93; IC del 95% = 0,79 a 1,10]. Se observaron resultados similares en los análisis de subgrupos en el origen étnico, estado bebiendo, y la fuente de los controles. Sin embargo, en el análisis de subgrupos en el consumo de tabaco, se encontró un incremento marcado en el riesgo de cáncer entre los fumadores de largo plazo (C2C2 C1C2 + vs c1c1: OR = 1,39; IC del 95% = 1,00-1,92).

conclusión

polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI pueden modificar la susceptibilidad a cáncer gástrico entre los individuos que tienen una historia de tabaquismo. Se necesitan estudios grandes y bien diseñados para confirmar esta conclusión

Visto:. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, J Ling, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 RsaI /PstI polimorfismo y el cáncer gástrico Susceptibilidad : Meta-análisis basado en 24 estudios de casos y controles. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10.1371 /journal.pone.0048265

Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, Japón

Recibido: Abril 23, 2012; Aceptado 21 de septiembre de 2012; Publicado: 5 Noviembre 2012

Derechos de Autor © 2012 Zhuo et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar

Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

el cáncer gástrico es uno de los cánceres más comunes en. el mundo, que representan el 8% del total de casos de cáncer y que resulta en un 10% del total de muertes. Más del 70% de los nuevos casos y muertes se producen en países en desarrollo [1]. Los mecanismos de la carcinogénesis gástrica son todavía desconocidos. investigaciones epidemiológicas anteriores indican que fumar, beber, y Helicobacter pylori
pueden ser factores de riesgo para el cáncer gástrico [2], [3]. Sin embargo, sólo una pequeña proporción de las personas expuestas a estos factores ambientales llegar a desarrollar cáncer gástrico, lo que indica que los factores genéticos del huésped puede tener funciones importantes en la carcinogénesis gástrica. Por lo tanto, la interacción de factores genéticos con factores ambientales pueden contribuir a una mayor susceptibilidad carcinoma gástrico [4].

Sólo se han identificado algunos polimorfismos de genes asociados con el riesgo de cáncer gástrico. enzimas que metabolizan están implicadas en la bioactivación y destoxificación de xenobióticos. El citocromo P4502E1 (CYP2E1), un miembro de la superfamilia de citocromo P450, es una enzima inducible por etanol que metabólicamente activa diversos carcinógenos, tales como benceno, cloruro de vinilo, y N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Se cree que la activación de nitrosaminas estar relacionada con el desarrollo de diversos tipos de cáncer [7]. Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido en el gen CYP2E1. polimorfismos RsaI /PstI, que están en completo desequilibrio de ligamiento, en la región del promotor flanqueante 5 'de CYP2E1 se consideran para afectar a la activación de la transcripción del gen CYP2E1 [8]. Los polimorfismos resultan en tres genotipos, es decir, de tipo salvaje homocigotos (c1c1), heterocigotos (C1C2) y homocigotos genotipos (C2C2) variantes.

Numerosos estudios sobre la posible asociación de polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI con gástrica se han realizado riesgo de cáncer. Sin embargo, los resultados son controvertidos. Ya sea CYP2E1 RsaI /PstI variaciones genéticas pueden elevar el riesgo de cáncer gástrico sigue siendo incierto. Por lo tanto, en este estudio, se realizó un metanálisis cuantitativo que incluía los datos publicados hasta marzo de 2012. Esta cobertura aumenta el poder estadístico para determinar con precisión la relación entre los polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI y el riesgo de cáncer gástrico.

materiales y Métodos

1 Literatura estrategia de búsqueda de

Hemos llevado a cabo búsquedas en Medline, EMBASE, OVID, Sciencedirect, e Infraestructura chino Nacional del conocimiento (CNKI) sin una limitación del lenguaje, que cubre todos los artículos publicados hasta a Mar 2012. se utilizaron las siguientes palabras clave: El citocromo P4502E1
, CYP2E1
, gástrica
, neoplasia
, cáncer
, variación
, y polimorfismo
. Todos los estudios fueron recuperados buscados y las bibliografías fueron revisados ​​más de otras publicaciones pertinentes. Los artículos de revisión y las bibliografías de otros estudios relevantes identificados se realizaron búsquedas manuales para identificar los estudios elegibles adicionales.
Criterios

2 de inclusión

Se utilizaron los siguientes criterios para la selección de la literatura. En primer lugar, el estudio debe referirse a la asociación de los polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI con el riesgo de cáncer gástrico. En segundo lugar, el estudio debe ser observacional (casos y controles o de cohortes). En tercer lugar, el estudio deberá indicar el tamaño de la muestra, los odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC), así como la distribución genética o la información que puede ayudar a inferir los resultados. Después de la búsqueda rigurosa, se revisaron todos los papeles sobre la base de los criterios anteriores para su posterior análisis.

3 Extracción de datos

Los datos se extrajeron cuidadosamente todas las publicaciones elegibles por dos de los autores (Zhuo y Zhang) independiente de acuerdo con los criterios de inclusión antes mencionados. Para las evaluaciones en conflicto, se llegó a un acuerdo después de una discusión. Cuando no se llega a un consenso, otro de los autores fue que se le consulte para resolver la disputa, y luego una decisión final fue hecha sobre la base de una mayoría de votos. La información extraída se introducen en una base de datos.

4 Análisis estadístico

Las RUP de los polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI y el riesgo de cáncer gástrico se estimaron para cada estudio. Los OR agrupados se determinaron para un modelo alélico contraste (c2 alelo alelo vs. c1), un modelo de comparación homocigoto (C2C2 vs. c1c1), y un modelo dominante (C2C2 C1C2 + vs c1c1). Para detectar cualquier posible sesgo de tamaño de la muestra, el OR y su IC del 95% para cada estudio se trazan en función del número de participantes. La I
valor -squared se usó como un índice para la prueba de heterogeneidad [9], con valores de menos de 25%, indicando baja, 25% a 50%, indicando moderada, y mayor que 50% que indica una alta heterogeneidad. También se realizó una prueba de Q-estadística basada en chi-cuadrado para evaluar la heterogeneidad. Si el valor de p
para la prueba Q fue más de 0,1, RUP se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel) [10]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (DerSimonian y Laird) [11]. La importancia de las RUP agrupados se determinó por el Z-test. El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se evaluó mediante la prueba exacta de Fisher. sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos en embudo [12], en el que el error estándar de log (OR) de cada estudio se representó frente a su log (OR). Una parcela asimétrica indica un posible sesgo de publicación. La simetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger [13]. El análisis estadístico se realizó utilizando el software del programa STATA 11.0 (Stata Corporation, Texas, EE.UU.).

Características: Resultados de la

1 Estudio

Las publicaciones pertinentes se recuperaron y se proyectarán de manera preliminar. Como se muestra en la Figura 1, se identificaron 79 publicaciones, entre las que se excluyeron 46 documentos irrelevantes. Por lo tanto, 33 publicaciones fueron elegibles. Se descartaron dos artículos de revisión [14], [15] y un documento sobre las lesiones gástricas precancerosas [16]. También se excluyeron dos estudios no de casos y controles [17], [18] y un estudio sin información detallada [19]. Como resultado, se seleccionaron 27 publicaciones que contienen 28 estudios de casos y controles para la extracción de datos y la evaluación. En particular, un estudio llevado a cabo en Brasil [20] incluyó dos subgrupos distintos, a saber, brasileños y japoneses, respectivamente. En consecuencia, los datos se extrajeron y se consideran como dos estudios solitarios para el análisis. Posteriormente, tres estudios [21], [22], [23] y el mencionado estudio brasileño [20] fueron descartados aún más debido a las distribuciones genéticas de los controles se desviaron significativamente de la HWE. Por último, se incluyeron 24 estudios de casos y controles en el meta-análisis [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46].

Dieciséis publicaciones fueron escritos en Inglés [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], siete en china [40], [41], [42] , [43], [44], [45], [46], y uno en español [35]. La información relevante aparece en la Tabla 1. El primer autor, se presentan el número y características de los casos y controles para cada estudio, y otra información necesaria.

Los artículos seleccionados incluyeron dos grupos de caucásicos [34], [36], diecinueve de los asiáticos [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] , [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], y tres de etnias mixtas [32], [35], [38].

la distribución de los genotipos CYP2E1 RsaI /PstI y los métodos de genotipificación de los estudios incluidos se presentan en la Tabla 2. las distribuciones genéticas de los grupos de control en todos los estudios fueron consistentes con el HWE. Las distribuciones genéticas de la variante C2C2 y C1C2 en seis estudios incluidos se combinaron como C2C2 C1C2 + [25], [31], [33], [36], [39], [44]. Las distribuciones genéticos detallados no estaban disponibles en la literatura primaria.

Los datos en relación con el consumo de tabaco se obtuvieron a partir de cinco estudios [26], [27], [34], [36], [42] (Tabla 3) . En cuanto al consumo de alcohol, la información fue extraída de cinco estudios [26], [27], [31], [36], [42] (Tabla 4). Los estudios con respecto a fumar y beber sólo proporcionaron las distribuciones combinadas genéticos (C2C2 C1C2 +) para los genotipos variantes en lugar de los genotipos distintos.

2 Prueba de la heterogeneidad

Tal como se muestra en la Tabla 5, se analizaron la heterogeneidad para el contraste de alelos (alelo c2 vs. alelo c1), la comparación homocigoto (C2C2 vs. c1c1), y la dominante (C2C2 C1C2 + vs c1c1) modelos, respectivamente. Los estudios que proporcionaron las distribuciones combinadas genéticos (C2C2 C1C2 +) en lugar de los genotipos separados sólo se incluyeron en el modelo dominante

heterogeneidades señalizados para los datos globales fueron encontrados en tres modelos (c2 c1 vs.:. I
^{2 = 59,0%; P = 0,001 para
Q-test; C2C2 vs. c1c1: I
2 = 43,2%; P = 0,034
para Q-test; C2C2 C1C2 + vs c1c1: I
2 = 52,6%; P = 0,001 para
Q-test), respectivamente. Sin embargo, el análisis de subgrupos reveló reduce o elimina las heterogeneidades en varios subgrupos.}

3 metanálisis Resultados

Los principales resultados del meta-análisis se enumeran en la Tabla 5. Para el total de los datos incluidos 3022 casos y 4635 controles, las RUP agrupados para el contraste alélica, la comparación homocigotos, y los modelos dominantes fueron de 1,06 (IC del 95% = 0,88-1,28), 1,23 (IC del 95% = 0,78-1,92) y 0,93 (95% CI = 0,79-1,10), respectivamente. Estos resultados indican que las variaciones CYP2E1 RsaI /PstI pueden tener poca relación con el aumento o disminución de la susceptibilidad carcinoma gástrico (Figura 2).
Análisis de subgrupos

Teniendo en cuenta el posible impacto de los factores de confusión en los resultados generales, hemos realizado más. En la literatura primaria, sólo la información detallada sobre el origen étnico, la fuente de los controles, el tabaquismo y el estado de la bebida eran suficientes para el análisis. Por lo tanto, los análisis de subgrupos en estos temas se llevaron a cabo. En el análisis de subgrupos en el origen étnico, ninguna asociación significativa se encontró en los subgrupos asiáticos, caucásicos, o mixto en el origen étnico (Figura 3). Se observaron resultados similares en el análisis de subgrupos de la fuente de los controles. No hay aumento o disminución de riesgo se encontró en los subgrupos de los hospitales y de la población basados ​​en (Figura 4). Sin embargo, en los subgrupos de estado del hotel, se encontró un incremento marcado en el riesgo de cáncer entre los fumadores de largo plazo (OR = 1,39; IC del 95% = 1,00-1,92; P = 0,481
de heterogeneidad), pero no entre los no Fumar Los (OR = 0,90; IC del 95% = 0,58-1,39; P = 0,498
de heterogeneidad) (Figura 5). Este hallazgo sugiere que la interacción de los polimorfismos CYP2E1 con fumar cigarrillos puede aumentar ligeramente la susceptibilidad carcinoma gástrico. En el análisis de subgrupos en el consumo de alcohol, no se observó asociación entre los bebedores a largo plazo o no bebedores (Figura 5B).

4 Análisis de Sensibilidad

Cuando se cambiaron los modelos de efectos, el significado de los datos globales de los tres modelos no fue alterado estadísticamente (datos no mostrados). Se realizó un análisis de sensibilidad unidireccional [47] para evaluar la estabilidad de los meta-análisis. Las significancias estadísticas de los resultados generales no cambiaron cuando se omitió un solo estudio (datos no mostrados), lo que indica la estabilidad de los resultados.

5 Bias Diagnóstico

gráficos de embudo se crearon para evaluar posibles sesgos de publicación. A continuación, se realizaron pruebas de regresión lineal de Egger para evaluar las simetrías de las parcelas. Los gráficos de embudo parecían ser simétrica para los datos globales (Figura 6A). Los resultados de las pruebas de la Egger también indicaron la ausencia de sesgos de publicación (Figura 6B) (c2 c1 vs.: t = -0.76
, P Hotel > 0,05; C2C2 vs. c1c1: t = -0.48
, P Hotel > 0,05; C2C2 C1C2 + vs c1c1: t = -1.35
, P Hotel > 0,05 ).

Discusión

Los resultados mostraron que los polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI pueden no estar correlacionadas con el riesgo de cáncer gástrico. Se encontraron resultados similares en los subgrupos estratificados por el origen étnico, la fuente de los controles, y el estado de la bebida. Sin embargo, en el análisis de subgrupos en el consumo de tabaco, los datos indicaron un aumento en el riesgo de cáncer gástrico en los fumadores de largo plazo.

Un metanálisis anterior por Boccia et al. [48] ​​que incluía 13 estudios antes de año 2006 muestra un aumento de riesgo de cáncer gástrico en los asiáticos. El estudio también indica que las interacciones de CYP2E1 polimorfismo con fumar tienen poca relación con el riesgo de cáncer gástrico, en contraste con el presente, meta-análisis actualizado. En el presente estudio, se seleccionaron 24 estudios de casos y controles relacionados con 3022 casos y 4635 controles. En los análisis primarios, se seleccionaron 28 estudios de casos y controles. Sin embargo, no se encontraron resultados inestables para los datos globales cuando se realizó un análisis de sensibilidad. Estudios cuyas distribuciones genética de los controles se desvían significativamente de la HWE se descartó, teniendo en cuenta que la desviación puede contribuir al sesgo [49]. Como era de esperar, se obtuvieron resultados estables; por lo tanto, la credibilidad y la solidez de los resultados se incrementaron significativamente.

En el análisis de subgrupos en el origen étnico, no se encontró una asociación significativa entre los asiáticos, caucásicos, y se mezcla en el origen étnico subgrupos, de acuerdo con los datos generales. variaciones étnicas en varios genes entre diferentes grupos étnicos pueden influir en la susceptibilidad del cáncer gástrico [50], [51]. CYP2E1 variaciones difieren entre los diferentes grupos étnicos [52]. Por lo tanto, las variaciones de CYP2E1 pueden ejercer influencias sobre el riesgo de cáncer gástrico entre diferentes razas. Sin embargo, los datos del presente estudio sugieren que las interacciones de los polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI con variaciones étnicas pueden ejercer poca influencia en la susceptibilidad al cáncer gástrico. En el presente meta-análisis, se obtuvieron sólo dos grupos de caucásicos. Los resultados pueden deberse a la casualidad ya que el número limitado de estudios incluidos y los pequeños tamaños de muestra puede dar lugar a la potencia estadística suficiente para evaluar un efecto menor. Por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con precaución. Se necesitan más investigaciones con muestras de gran tamaño con respecto a los caucásicos para aclarar los posibles efectos de CYP2E1 variaciones étnicas en el riesgo de cáncer gástrico.

En el análisis de subgrupos de la fuente de los controles, aumentó significativamente y la disminución no se observaron riesgos de cáncer gástrico en la hospitalización y los subgrupos basado en la población. controles basados ​​en el hospital pueden no ser siempre verdad en nombre de la población en general, y por lo tanto pueden subestimar el riesgo de cáncer gástrico. Por lo tanto, puede existir un sesgo de selección. Otros estudios utilizando los controles adecuados con los estrictos criterios de coincidencia y grandes tamaños de muestra son importantes para reducir estos sesgos de selección. Sin embargo, los datos del presente metanálisis indicaron que los sesgos de selección apenas se ven afectados los resultados.

El tabaquismo es un importante factor de riesgo para el cáncer gástrico. Los datos de este metanálisis mostraron un incremento marcado en el riesgo de cáncer gástrico entre los fumadores de largo plazo, en contraste con los resultados de Boccia et al. [48]. El humo del tabaco contiene muchos carcinógenos, como el benzopireno y nitrosamina. Estos compuestos son metabolizados por las enzimas de fase I-incluidas las enzimas de la familia CYP, y se convierten en metabolitos inactivos por las enzimas de fase II. En informes anteriores mostraron que los alelos mutantes de CYP2E1 han aumentado la actividad transcripcional [53]. El hábito de fumar puede acelerar significativamente el metabolismo chlorzoxazona y mejorar la actividad de CYP2E1 [54], [55], que puede activar un notable número de carcinógenos y por lo tanto dar lugar a un mayor riesgo de carcinoma gástrico entre los fumadores a largo plazo. Este hallazgo puede explicar la capacidad de CYP2E1 polimorfismo de aumentar el riesgo de cáncer entre los fumadores de largo plazo. Sin embargo, sólo cinco de los estudios incluidos proporcionaron datos suficientes sobre el consumo de tabaco con tamaños de muestra relativamente limitados. Por lo tanto, los datos pueden subestimar el riesgo de carcinoma gástrico y deben ser interpretados con precaución.

En el análisis de subgrupos en el consumo de alcohol, no se encontró mayor riesgo de cáncer en los bebedores a largo plazo o no bebedores. CYP2E1 puede metabolizar y activar muchos sustratos toxicológicos, incluyendo el etanol, para convertirse en productos más reactivos, tóxicos. Por lo tanto, sus niveles pueden estar elevados después del tratamiento del alcohol crónico o agudo [56]. Por lo tanto, el efecto de las interacciones entre el polimorfismo CYP2E1 y el consumo de alcohol en el riesgo de cáncer debe observarse. Un reciente meta-análisis sobre el cáncer hepatocelular sugirió que los polimorfismos Pst I /Rsa pueden elevar la susceptibilidad al cáncer entre los bebedores a largo plazo [57]. Sin embargo, sólo cinco estudios con tamaños de muestra limitados relativos al estado bebiendo se incluyeron en el presente estudio, con posibles sesgos generados. Se requieren más investigaciones sobre el efecto de las interacciones de CYP2E1 polimorfismo y beber en el cáncer gástrico para hacer frente a esta controversia
.

En el presente meta-análisis, se observaron evidentes heterogeneidades entre los estudios para los datos globales en los tres modelos genéticos; Por lo tanto, se utilizaron modelos de efectos aleatorios. En los análisis de subgrupos, heterogeneidades eliminados también fueron encontrados en el análisis de subgrupos de raza caucásica y etnias mixtas, así como en los controles basados ​​en el hospital. Sin embargo, las heterogeneidades significativas se encuentran todavía en el análisis de subgrupos de los asiáticos y los controles basados ​​en la población. Los datos sugirieron que las heterogeneidades pueden ser multifactorial. Además de la etnia y la fuente de los controles, otros factores como la edad, sexo y tipos histológicos también pueden contribuir a las heterogeneidades.

El sesgo de publicación es un factor importante que debe ser considerado en un meta-análisis. Nos utilizaron gráficos en embudo para evaluar los posibles sesgos de publicación. A continuación, se realizó la prueba de regresión lineal de Egger para evaluar sus simetrías. Los resultados no sugieren sesgos evidentes, lo que indica la solidez y la credibilidad de los resultados.

Varias limitaciones deben ser tratados. En primer lugar, en este meta-análisis, los artículos primarios sólo proporcionaron datos sobre los caucásicos, asiáticos y razas mixtas. La mayor parte de los estudios en cuestión asiáticos y sólo dos estudios relacionados caucásicos. Los datos con respecto a otros grupos étnicos, como los africanos, no estaban disponibles. En segundo lugar, los análisis de subgrupos de la edad, sexo, tipo histológico, y otros factores (como H. Pylori
infección, un importante factor de riesgo para el cáncer gástrico) no se llevaron a cabo en el presente estudio porque los datos pertinentes no estaban disponibles en la literatura primaria. En tercer lugar, los tamaños de muestra para una proporción de los estudios incluidos eran relativamente pequeñas; los criterios de coincidencia para los casos y los controles eran también no estricta. Por lo tanto, puede existir sesgo. Entre los estudios incluidos, otros genes, como GSTM1 y NAT2 eran de preocupación en varios papeles. Sin embargo, las interacciones entre CYP2E1 RsaI /PstI y otros polimorfismos del gen pueden encontrarse en uno solo de los estudios incluidos [31]. Por lo tanto, las interacciones gen-gen no pueden llevarse a cabo como un análisis de subgrupos debido a la información insuficiente. Se necesitan más investigaciones con muestras de mayor tamaño y coinciden con los criterios estrictos en vista de los factores de confusión más para hacer frente a las posibles asociaciones.

En resumen, aunque los datos globales no revelaron una asociación significativa de CYP2E1 RsaI /PstI con el polimorfismo el riesgo de cáncer gástrico, el análisis de subgrupos indicó que el alelo variante c2 de CYP2E1 RsaI /PstI puede modificar la susceptibilidad carcinoma gástrico entre los individuos que tienen una historia de tabaquismo.

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