PLoS ONE: CYP2E1 Rsa /PstI Polymorphisme et cancer gastrique Susceptibilité: méta-analyses Basé sur 24 Case-Control Studies

Résumé

Contexte

Les rapports précédents impliquent CYP2E1 Rsa /PstI polymorphisme comme possible facteur de risque de plusieurs cancers. Les études publiées sur la relation entre les polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI avec la susceptibilité au cancer gastrique sont controversées. Cette étude visait à déterminer avec précision cette relation.

Méthodes

Les méta-analyses qui ont évalué l'association des variations CYP2E1 Rsa /PstI atteints de cancer gastrique ont été menées. Sous-groupe des analyses sur l'appartenance ethnique, le tabagisme, la consommation d'alcool, et la source de contrôle ont également été réalisées. Les études admissibles jusqu'à mars 2012 ont été identifiés.

Résultats

Une fois la recherche et la sélection rigoureuse, 24 études cas-témoins comprenant 3022 cas et 4635 contrôles ont été sélectionnés pour l'analyse. Les données globales ont échoué à indiquer les associations significatives de polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI avec le risque de cancer gastrique [c2 vs c1: odds ratio (OR) = 1,06; intervalle de 95% de confiance (IC) = 0,88 à 1,28; C2C2 vs. c1c1: OR = 1,23; IC à 95% = 0,78 à 1,92; C2C2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 0,93; IC à 95% = 0,79 à 1,10]. Des résultats similaires ont été observés dans le sous-groupe des analyses sur l'origine ethnique, le statut potable, et la source des contrôles. Cependant, dans l'analyse du sous-groupe sur l'usage du tabac, une augmentation de la limite du risque de cancer a été trouvé parmi les fumeurs à long terme (C2C2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 1,39; IC à 95% = 1,00 à 1,92).

Conclusion

polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI peuvent modifier la susceptibilité au cancer gastrique chez les personnes qui ont des antécédents de tabagisme. Des études de grande taille et bien conçues sont nécessaires pour confirmer cette conclusion

Citation:. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 Rsa /PstI Polymorphisme et cancer gastrique Susceptibilité : méta-analyses Basé sur 24 études cas-témoins. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10.1371 /journal.pone.0048265

Editeur: Masaru Katoh, National Cancer Center, le Japon

Reçu le 23 Avril 2012; Accepté le 21 Septembre 2012; Publié 5 Novembre, 2012 |

Droit d'auteur: © 2012 Zhuo et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Les auteurs ont pas de soutien ou de financement pour signaler

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

le cancer gastrique
introduction est l'un des cancers les plus communs dans. le monde, ce qui représente 8% des cas de cancer totaux et résultant en 10% du total des décès. Plus de 70% des nouveaux cas et des décès surviennent dans les pays en développement [1]. Les mécanismes de la cancérogenèse gastrique sont encore inconnus. enquêtes épidémiologiques antérieures indiquent que le tabagisme, l'alcool, et Helicobacter pylori
infection peuvent être des facteurs de risque de cancer gastrique [2], [3]. Néanmoins, seule une faible proportion des personnes exposées à ces facteurs environnementaux finissent par développer un cancer gastrique, indiquant que les facteurs génétiques de l'hôte peut avoir des fonctions critiques dans la carcinogenèse gastrique. Par conséquent, les interactions entre les facteurs génétiques avec les facteurs environnementaux peuvent contribuer à l'augmentation de la sensibilité carcinome gastrique [4].

Seuls quelques polymorphismes des gènes associés au risque de cancer de l'estomac ont été identifiés. enzymes métabolisant sont impliqués dans la bioactivation et la détoxification des xénobiotiques. P4502E1 cytochromes (CYP2E1), un membre de la superfamille du cytochrome P450 est une enzyme inductible par l'éthanol qui active métaboliquement divers agents cancérigènes, tels que le benzène, le chlorure de vinyle et de N-dimethylnitrosamines [5], [6]. L'activation de nitrosamines est censé être lié au développement de divers cancers [7]. Plusieurs polymorphismes nucléotidiques dans le gène CYP2E1 ont été identifiés. polymorphismes Rsal /PstI, qui sont en déséquilibre de liaison complet, dans la région du promoteur flanquant 5 'du CYP2E1 sont considérés affecter l'activation de la transcription du gène CYP2E1 [8]. Les polymorphismes entraînent trois génotypes, à savoir, de type sauvage homozygote (c1c1), hétérozygote (C1C2) et variantes homozygotes (C2C2) génotypes.

De nombreuses études sur l'association possible de polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI avec gastrique le risque de cancer ont été menées. Cependant, les résultats sont controversés. Que CYP2E1 Rsal /PstI variations génétiques peuvent augmenter le risque de cancer gastrique reste incertain. Ainsi, dans cette étude, nous avons effectué une méta-analyse quantitative qui comprenait les données publiées jusqu'à Mars 2012. Cette couverture a augmenté la puissance statistique pour déterminer avec précision la relation entre les polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI et le risque de cancer de l'estomac.

Matériels et méthodes

1 Stratégie de recherche

Nous avons effectué des recherches dans Medline, Embase, OVID, Sciencedirect et Infrastructure Connaissance nationale chinoise (CNKI) sans limitation de la langue, couvrant tous les articles publiés jusqu'à Mar 2012. Les mots-clés suivants ont été utilisés: cytochrome P4502E1
, CYP2E1
, gastrique, néoplasme
, cancer
, variation
et polymorphisme
. Toutes les études recherchés ont été récupérés et les bibliographies ont ensuite été vérifiées pour d'autres publications pertinentes. Les articles de revue et les bibliographies d'autres études pertinentes identifiées étaient une recherche manuelle pour identifier les études admissibles supplémentaires.
Critères

2 Inclusion

Les critères suivants ont été utilisés pour la sélection de la littérature. Premièrement, l'étude devrait concerner l'association des polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI avec le risque de cancer gastrique. Deuxièmement, l'étude doit être observationnelle (cas-témoins ou cohorte). Troisièmement, l'étude doit indiquer la taille de l'échantillon, odds ratios (OR) et leurs intervalles de confiance à 95% (IC), ainsi que la distribution génétique ou les informations qui peuvent aider à déduire les résultats. Après une recherche rigoureuse, nous avons examiné tous les documents sur la base des critères ci-dessus pour une analyse ultérieure.

3 Extraction de données

Les données ont été soigneusement extrait de toutes les publications admissibles par deux des auteurs (Zhuo et Zhang) de manière indépendante, conformément aux critères d'inclusion ci-dessus. Pour les évaluations contradictoires, un accord a été conclu après une discussion. Lorsqu'un consensus ne peut être atteint, un autre auteur devait être consulté pour résoudre le différend, puis une décision finale a été prise sur la base de la majorité des voix. Les informations extraites ont été entrées dans une base de données.

4 Analyse statistique

Les RUP de polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI et le risque de cancer gastrique ont été estimés pour chaque étude. Les RUP regroupées ont été déterminées pour un modèle de contraste allélique (c2 allèle vs c1 allèle), un modèle de comparaison homozygote (C2C2 vs. c1c1), et un modèle dominant (C2C2 + c1c2 vs. c1c1). Pour détecter les biais possibles de taille de l'échantillon, l'OR et son IC à 95% pour chaque étude ont été tracées en fonction du nombre de participants. Le I
valeur -squared a été utilisé comme un indice pour le test d'hétérogénéité [9], avec des valeurs inférieures à 25% indiquant une faible, 25% à 50% indiquant modérée, et plus de 50% indiquant une forte hétérogénéité. Un test Q-statistique à base de chi-carré a également été réalisée pour évaluer l'hétérogénéité. Si le valeur P
pour le test Q a été plus de 0,1, ORs ont été regroupées selon le modèle à effets fixes (Mantel-Haenszel) [10]; autrement, le modèle à effets aléatoires (DerSimonian et Laird) a été utilisé [11]. La signification des ORs regroupées a été déterminée par le test Z. L'équilibre de Hardy-Weinberg (HWE) a été évaluée par le test exact de Fisher. Le biais de publication a été évaluée par inspection visuelle des graphiques en entonnoir [12], dans lequel l'erreur type de log (OR) de chaque étude a été tracée en fonction de son journal (OR). Une parcelle asymétrique indiqué possible biais de publication. La symétrie du graphique en entonnoir a en outre été évaluée par le test de régression linéaire de Egger [13]. L'analyse statistique a été réalisée en utilisant le logiciel STATA 11,0 programme (Stata Corporation, Texas, États-Unis).

Résultats
Caractéristiques de

1 Étude

Les publications pertinentes ont été récupérés et préalablement sélectionnés. Comme on le voit sur la figure 1, 79 publications ont été identifiées, parmi lesquelles 46 des papiers non pertinents ont été exclus. Ainsi, 33 publications étaient admissibles. Deux articles de revue [14], [15] et un document sur les lésions précancéreuses gastriques [16] ont été rejetées. Deux études non-cas-témoins [17], [18] et une étude sans information détaillée [19] ont également été exclus. En conséquence, 27 publications contenant 28 études cas-témoins ont été sélectionnés pour l'extraction de données et d'évaluation. Notamment, une étude menée au Brésil [20] comportait deux sous-groupes distincts, à savoir, du Brésil et du Japon, respectivement. Par conséquent, les données ont été extraites et considérées comme deux études solitaires pour analyse. Ensuite, trois études [21], [22], [23] et l'étude brésilienne mentionnée [20] ont encore été rejetées parce que les distributions génétiques des contrôles nettement dévié du HWE. Enfin, 24 études cas-témoins ont été inclus dans les méta-analyses [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44 ], [45], [46].

Seize publications ont été écrites en anglais [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], sept en chinois [40], [41], [42] , [43], [44], [45], [46], et un en espagnol [35]. Les informations pertinentes sont énumérées dans le Tableau 1. Le premier auteur, le nombre et les caractéristiques des cas et des témoins pour chaque étude, et d'autres informations nécessaires sont présentées.

Les articles sélectionnés comprenaient deux groupes de Caucasiens [34], [36], dix-neuf des Asiatiques [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] , [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], et trois d'ethnies mixtes [32], [35], [38].

les distributions des génotypes CYP2E1 Rsa /PstI et les méthodes des études incluses de génotypage sont présentées dans le tableau 2. les distributions génétiques des groupes de contrôle dans toutes les études étaient conformes à la HWE. Les distributions génétiques de variante C2C2 et C1C2 dans six études incluses ont été combinées en C2C2 + c1c2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. Les distributions génétiques détaillées ne sont pas disponibles dans la littérature primaire.

Les données relatives à l'usage du tabac ont été obtenus à partir de cinq études [26], [27], [34], [36], [42] (tableau 3) . Quant à la consommation d'alcool, l'information a été extrait de cinq études [26], [27], [31], [36], [42] (tableau 4). Les études concernant le tabagisme et boire seulement à condition que les distributions combinées génétiques (C2C2 + C1C2) pour des variantes de génotypes plutôt que les génotypes distincts.

2 Test de Hétérogénéité

Comme le montre le tableau 5, nous avons analysé l'hétérogénéité du contraste allélique (c2 allèle vs c1 allèle), comparaison de homozygote (C2C2 vs. c1c1) et dominante (C2C2 + c1c2 vs. c1c1) modèles, respectivement. Les études qui ont fourni les distributions combinées génétiques (C2C2 + C1C2) plutôt que les génotypes distincts ont été inclus seulement dans le modèle dominant

hétérogénéités marquées pour l'ensemble des données ont été trouvées dans trois modèles (c2 vs c1:. I
^{2 = 59,0%; P
= 0,001 pour Q-test; C2C2 vs. c1c1: I
2 = 43,2%; P
= 0,034 pour Q-test; C2C2 + c1c2 vs. c1c1: I
2 = 52,6%; P
= 0,001 pour Q-test), respectivement. Toutefois, le sous-groupe des analyses a révélé réduit ou supprimé hétérogénéités dans plusieurs sous-groupes.}

3 méta-analyse Résultats

Les principaux résultats de la méta-analyse sont indiqués dans le tableau 5. Pour l'ensemble des données, y compris 3022 cas et 4635 contrôles, les RUP regroupées pour le contraste allélique, comparaison de homozygote et les modèles dominants étaient de 1,06 (IC à 95% = 0,88 à 1,28), 1,23 (IC à 95% = 0,78 à 1,92) et 0,93 (IC à 95% = 0,79 à 1,10), respectivement. Ces résultats indiquent que les variations CYP2E1 Rsa /PstI peuvent avoir peu de lien avec une augmentation ou une diminution de la sensibilité de carcinome gastrique (Figure 2).
Analyse sous-groupe

Compte tenu de l'impact potentiel des facteurs de confusion sur les résultats globaux, nous avons encore réalisé. Dans la littérature primaire, seules les informations détaillées sur l'origine ethnique, la source des contrôles, le tabagisme et l'état de la consommation étaient suffisantes pour l'analyse. Par conséquent, les analyses sous-groupe sur ces questions ont été effectuées. Dans l'analyse de sous-groupe sur l'appartenance ethnique, aucune association significative n'a été trouvée dans les sous-groupes d'Asie, du Caucase, ou mixte-ethnicité (figure 3). Des résultats similaires ont été observés dans l'analyse du sous-groupe sur la source des commandes. Aucune augmentation ou une diminution du risque a été trouvé dans les sous-groupes basés sur la population hôpitaux et (Figure 4). Cependant, dans les sous-groupes de statut de tabagisme, une augmentation de la limite du risque de cancer a été trouvé parmi les fumeurs à long terme (OR = 1,39; IC à 95% = 1,00 à 1,92; P
= 0,481 pour l'hétérogénéité), mais pas chez les non -smokers (OR = 0,90; IC à 95% = 0,58 à 1,39; P
= 0,498 pour l'hétérogénéité) (figure 5A). Cette constatation suggère que l'interaction des polymorphismes CYP2E1 à la cigarette peut augmenter légèrement le carcinome gastrique susceptibilité. Dans l'analyse du sous-groupe sur la consommation d'alcool, aucune association n'a été observée chez les buveurs à long terme ou non-buveurs (figure 5B).

4 Analyse de sensibilité

Lorsque les modèles d'effet ont été modifiés, la signification des données globales pour les trois modèles n'a pas été statistiquement modifiés (données non présentées). Unidirectionnel analyse de sensibilité [47] a été réalisée pour évaluer la stabilité de la méta-analyse. Les significations statistiques des résultats globaux ne changent pas lorsqu'une seule étude a été omis (données non présentées), ce qui indique la stabilité des résultats.

5 Bias Diagnostics

parcelles Funnel ont été créés pour évaluer biais de publication possibles. Ensuite, les tests de régression linéaire de Egger ont été réalisées pour évaluer les symétries des parcelles. Les parcelles d'entonnoir semblaient être symétrique pour l'ensemble des données (figure 6A). Les résultats des tests de Egger ont également indiqué l'absence de publication des biais (figure 6B) (c2 vs c1: t
= -0.76, P
> 0,05; C2C2 vs. c1c1: t
= -0.48, P
> 0,05; C2C2 + c1c2 vs. c1c1: t
= -1.35, P
> 0,05 ).

Discussion

Les résultats ont montré que les polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI ne peuvent pas être corrélées avec le risque de cancer gastrique. Des résultats similaires ont été trouvés dans les sous-groupes stratifiés selon l'origine ethnique, source de contrôle, et l'état de consommation d'alcool. Cependant, dans l'analyse du sous-groupe sur l'usage du tabac, les données indiquent un risque accru de cancer de l'estomac chez les fumeurs à long terme.

Une méta-analyse précédente par Boccia et al. [48] ​​qui comprenait 13 études avant l'année 2006 montre un risque accru de cancer de l'estomac chez les Asiatiques. L'étude a également indiqué que les interactions du CYP2E1 polymorphisme avec le tabagisme ont peu de lien avec le risque de cancer de l'estomac, en contraste avec le présent, mis à jour méta-analyse. Dans la présente étude, 24 études cas-témoins portant sur 3022 cas et 4635 contrôles ont été sélectionnés. Dans nos analyses primaires, 28 études cas-témoins ont été sélectionnés. Cependant, les résultats instables pour les données globales ont été trouvés lors d'une analyse de sensibilité a été réalisée. Les études dont les distributions génétique des contrôles dévient de façon significative à partir du HWE ont été mis au rebut, étant donné que l'écart peut contribuer à polarisation [49]. Comme prévu, des résultats stables ont été obtenus; ainsi, la crédibilité et la solidité des résultats ont été significativement augmentés.

Dans l'analyse de sous-groupe sur l'appartenance ethnique, aucune association significative n'a été observée chez les Asiatiques, les Caucasiens, et mixte ethnicité sous-groupes, en ligne avec l'ensemble des données. variations ethniques dans divers gènes entre différentes ethnies peuvent influencer la sensibilité gastrique du cancer [50], [51]. variations de CYP2E1 diffèrent entre les différents groupes ethniques [52]. Ainsi, les variations CYP2E1 peuvent exercer des influences différentes sur le risque de cancer de l'estomac chez les différentes races. Néanmoins, les données de la présente étude suggèrent que les interactions des polymorphismes CYP2E1 Rsa /PstI avec des variations ethniques peuvent exercer peu d'influence sur la susceptibilité au cancer gastrique. Dans la présente méta-analyse, seuls deux groupes de Caucasiens ont été obtenus. Les résultats peuvent être dus au hasard parce que le nombre limité d'études incluses et la petite taille de l'échantillon peut donner lieu à une puissance statistique suffisante pour évaluer un effet mineur. Ainsi, les résultats doivent être interprétés avec prudence. D'autres études avec de grandes tailles d'échantillon concernant les Caucasiens sont nécessaires pour clarifier les effets possibles de CYP2E1 variations ethniques sur le risque de cancer de l'estomac.

Dans l'analyse de sous-groupe sur la source des contrôles, a augmenté et diminué les risques de cancer gastrique n'a pas été observé de manière significative dans le milieu hospitalier et la population à base de sous-groupes. contrôles en milieu hospitalier ne sont pas toujours vraiment au nom de la population générale, et peuvent donc sous-estimer le risque de cancer de l'estomac. Par conséquent, le biais de sélection peut exister. D'autres études utilisant des contrôles appropriés avec des critères correspondants stricts et les grandes tailles d'échantillon sont importants pour réduire ces biais de sélection. Toutefois, les données de la présente méta-analyse a indiqué que les biais de sélection guère affecté les résultats.

Le tabagisme est un important facteur de risque établi pour le cancer gastrique. Les données de notre méta-analyse ont montré une augmentation de la limite du risque de cancer de l'estomac chez les fumeurs à long terme, en contraste avec les résultats de Boccia et al. [48]. La fumée de tabac contient de nombreux agents cancérigènes, tels que le benzopyrène et nitrosamine. Ces composés sont métabolisés par les enzymes de phase I, y compris les enzymes de la famille des CYP, et convertis en métabolites inactifs par les enzymes de phase II. Les rapports précédents ont montré que les allèles mutants de CYP2E1 ont augmenté l'activité transcriptionnelle [53]. Le tabagisme peut accélérer significativement le métabolisme de chlorzoxazone et d'améliorer l'activité de CYP2E1 [54], [55], ce qui peut nettement activer un certain nombre de substances cancérigènes et ainsi entraîner un risque accru de cancer de l'estomac chez les fumeurs à long terme. Cette constatation peut expliquer la capacité du CYP2E1 polymorphisme d'augmenter le risque de cancer chez les fumeurs à long terme. Cependant, seulement cinq des études incluses ont fourni des données suffisantes sur l'usage du tabac avec des tailles d'échantillon relativement limitées. Par conséquent, les données peuvent sous-estimer le risque de cancer de l'estomac et doivent être interprétées avec prudence.

Dans l'analyse du sous-groupe sur la consommation d'alcool, le risque de cancer aucune augmentation n'a été trouvée chez les buveurs à long terme ou non-buveurs. CYP2E1 peut métaboliser et activer de nombreux substrats toxicologiques, y compris l'éthanol, à devenir plus réactifs, les produits toxiques. Ainsi, les niveaux peuvent être élevés après traitement de l'alcoolisme chronique ou aiguë [56]. Par conséquent, l'effet des interactions entre les CYP2E1 polymorphisme et la consommation d'alcool sur le risque de cancer est à noter. Une méta-analyse récente sur le cancer hépatocellulaire a suggéré que les polymorphismes Pst I /Rsa peuvent élever la prédisposition au cancer chez les buveurs à long terme [57]. Cependant, seuls cinq études avec des tailles d'échantillon limitées concernant l'état de la consommation ont été inclus dans la présente étude, avec les biais possibles générés. D'autres études sur les effets des interactions de CYP2E1 polymorphisme et de boire sur le cancer de l'estomac sont nécessaires pour résoudre cette controverse.

Dans la présente méta-analyse, évidentes hétérogénéités entre les études pour l'ensemble des données ont été observées dans les trois modèles génétiques; ainsi, les modèles aléatoires à effet ont été utilisés. Dans les analyses de sous-groupe, les hétérogénéités enlevés ont également été trouvés dans l'analyse du sous-groupe du Caucase et d'ethnies mixtes, ainsi que sur les contrôles en milieu hospitalier. Néanmoins, des hétérogénéités importantes ont encore été dans l'analyse du sous-groupe sur les Asiatiques et les contrôles basés sur la population. Les données suggèrent que les hétérogénéités peuvent être multifactorielle. En plus de l'appartenance ethnique et la source des contrôles, d'autres facteurs tels que l'âge, le sexe et les types histologiques peuvent également contribuer aux hétérogénéités.

Le biais de publication est un facteur important qui doit être pris en compte dans une méta-analyse. Nous avons utilisé des parcelles d'entonnoir pour évaluer les biais de publication possibles. Ensuite, le test de régression linéaire de Egger a été réalisée afin d'évaluer leurs symétries. Les résultats ne suggèrent pas les préjugés évidents, ce qui indique la robustesse et la crédibilité des résultats.

Plusieurs limites doivent être adressées. Tout d'abord, dans cette méta-analyse, les articles primaires seulement ont fourni des données sur les Caucasiens, les Asiatiques et les ethnies mixtes. La plupart des études concernées Asiatiques et seulement deux études concerne les Caucasiens. Les données concernant les autres groupes ethniques, tels que l'Afrique, ne sont pas disponibles. Deuxièmement, sous-groupe des analyses sur l'âge, le sexe, les types histologiques, et d'autres facteurs (tels que H. Pylori
infection, un facteur de risque important pour le cancer gastrique) ne sont pas menées dans la présente étude, car les données pertinentes ne sont pas disponibles dans la littérature primaire. Troisièmement, les tailles d'échantillon pour une partie des études incluses étaient relativement faibles; les critères de correspondance pour les cas et les témoins étaient pas non plus stricte. Ainsi, le biais peut exister. Parmi les études incluses, d'autres gènes tels que GSTM1 et NAT2 étaient de préoccupation dans plusieurs journaux. Cependant, les interactions entre CYP2E1 Rsal /PstI et autres polymorphismes génétiques peuvent être trouvés dans une seule des études incluses [31]. Par conséquent, les interactions gène-gène ne peut être effectuée comme une analyse de sous-groupe en raison de l'insuffisance des informations. D'autres études avec des échantillons plus importants et les critères correspondants stricts en vue des facteurs plus confondants sont nécessaires pour aborder les associations possibles.

En résumé, bien que les données globales n'ont pas révélé une association significative de CYP2E1 Rsa /PstI polymorphisme avec le risque de cancer gastrique, le sous-groupe des analyses a indiqué que l'allèle variant c2 de CYP2E1 Rsa /PstI peut modifier la sensibilité gastrique de carcinome chez les personnes qui ont des antécédents de tabagisme.

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