PLoS ONE: CYP2E1 RsaI /PstI polimorfismo e câncer gástrico de susceptibilidade: Meta-análises com base em 24 de Casos e Controles Studies

Abstract

Fundo

Os relatórios anteriores implicam CYP2E1 RsaI /PstI polimorfismo como um possível fator de risco para vários tipos de câncer. estudos publicados sobre a relação dos polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI com a susceptibilidade ao câncer gástrico são controversos. Este estudo teve como objetivo determinar esta relação com precisão.

Métodos

As meta-análises que avaliaram a associação de variações CYP2E1 RsaI /PstI com câncer gástrico foram realizadas. Análises de subgrupos na etnia, tabagismo, consumo de álcool, e uma fonte de controles também foram realizadas. Foram identificados estudos elegíveis até março 2012.

Resultados

Depois de pesquisa rigorosa e de triagem, foram selecionados 24 estudos de caso-controle que compreende 3022 casos e 4635 controles para análise. Os dados globais não indicou as associações significativas de polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI com o risco de câncer gástrico [c2 vs. c1: odds ratio (OR) = 1,06; intervalo de confiança de 95% (CI) = 0,88-1,28; c2c2 vs. c1c1: OR = 1,23; IC95% = 0,78-1,92; c2c2 + C1C2 vs. c1c1: OR = 0,93; IC95% = 0,79-1,10]. Resultados semelhantes foram observados no subgrupo análises sobre etnia, estado potável e fonte de controles. No entanto, na análise de subgrupo sobre tabagismo, um aumento marginal no risco de câncer foi encontrado entre os fumantes de longo prazo (c2c2 + C1C2 vs. c1c1: OR = 1,39; IC95% = 1,00-1,92).

conclusão

polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI podem modificar a suscetibilidade ao câncer gástrico entre os indivíduos que têm uma história de fumar. estudos grandes e bem desenhados são necessários para confirmar esta conclusão

Citation:. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 RsaI /PstI Polimorfismo e câncer gástrico Susceptibilidade : Meta-Análises baseadas em 24 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10.1371 /journal.pone.0048265

editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japão

Recebido: 23 Abril de 2012; Aceito: 21 de setembro de 2012; Publicação: 05 de novembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Zhuo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer gástrico é um dos cancros mais comuns nos. o mundo, representando 8% do total de casos de cancro e resultando em 10% do total de mortes. Mais de 70% dos novos casos e mortes ocorrem nos países em desenvolvimento [1]. Os mecanismos da carcinogénese gástrica ainda são desconhecidos. investigações epidemiológicas anteriores indicam que fumar, beber, e infecção por Helicobacter pylori
podem ser fatores de risco para o câncer gástrico [2], [3]. No entanto, apenas uma pequena proporção das pessoas expostas a esses fatores ambientais eventualmente desenvolver câncer gástrico, indicando que fatores genéticos do hospedeiro podem ter funções críticas na carcinogênese gástrica. Portanto, as interacções entre factores genéticos com os factores ambientais podem contribuir para a susceptibilidade aumentada carcinoma gástrico [4].

Apenas alguns polimorfismos de genes associados ao risco de cancro gástrico foram identificados. enzimas que metabolizam estão envolvidos na bio-activação de xenobióticos e desintoxicação. Citocromo P4502E1 (CYP2E1), um membro da superfamília do citocromo P450, é uma enzima induzível etanol que metabolicamente activa várias substâncias cancerígenas, tais como benzeno, cloreto de vinilo, e N-dimethylnitrosamines [5], [6]. Acredita-se que a activação de nitrosaminas para ser relacionada com o desenvolvimento de vários cancros [7]. Vários polimorfismos de nucleotídeo único no gene CYP2E1 foram identificados. polimorfismos Rsal /PstI, que estão em desequilíbrio de ligação completo, na região flanqueadora 5'-promotor de CYP2E1 são considerados para afectar a activação da transcrição do gene CYP2E1 [8]. Os polimorfismos resultar em três genótipos, ou seja, do tipo selvagem homozigoto (c1c1), heterozigotos (C1C2), e homozigotos genótipos (c2c2) variantes.

numerosos estudos sobre a possível associação dos polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI com gástrica o risco de cancro têm sido realizados. No entanto, os resultados são controversos. Se CYP2E1 RSAI /PstI variações genéticas podem elevar o risco de câncer gástrico permanece incerto. Assim, neste estudo, foi realizada uma meta-análise quantitativa, que incluiu dados publicados até março de 2012. Esta cobertura aumentou o poder estatístico para determinar com precisão a relação entre polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI e risco de câncer gástrico.

materiais e Métodos

1 Literatura Estratégia de Pesquisa

Foram realizadas buscas em Medline, EMBASE, Ovídio, ScienceDirect, e Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional (CNKI), sem uma limitação de linguagem, abrangendo todos os trabalhos publicados até a Mar 2012. foram utilizadas as seguintes palavras-chave: citocromo P4502E1
, CYP2E1
,
gástrica, neoplasia
, câncer
, variação
, e polimorfismo
. Todos os estudos pesquisados ​​foram recuperados e as bibliografias foram ainda verificadas para outras publicações relevantes. artigos de revisão e as bibliografias de outros estudos relevantes identificados foram pesquisados ​​para identificar estudos adicionais elegíveis.

2 critérios de inclusão

Os seguintes critérios foram utilizados para a seleção literatura. Em primeiro lugar, o estudo deverá abranger a associação de polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI com o risco de câncer gástrico. Em segundo lugar, o estudo deve ser observacional (caso-controle ou coorte). Em terceiro lugar, o estudo deve indicar o tamanho da amostra, odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC), bem como a distribuição genética ou as informações que podem ajudar a inferir os resultados. Após rigorosa pesquisa, analisamos todos os papéis com base nos critérios acima para uma análise mais aprofundada.

3 Data Extraction

Os dados foram cuidadosamente extraídos de todas as publicações elegíveis por dois dos autores (Zhuo e Zhang) de forma independente, em conformidade com os critérios de inclusão acima mencionados. Para avaliações conflitantes, um acordo foi alcançado depois de uma discussão. Quando um consenso não pode ser alcançado, outro autor estava a ser consultado para resolver a disputa, e em seguida uma decisão final foi feita com base em uma maioria de votos. A informação extraída foi introduzido numa base de dados.

4 Statistical Analysis

As RUP de polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI e risco de câncer gástrico foram estimados para cada estudo. As RUP reunidas foram determinados para um modelo de contraste alélicas (alelo c2 vs. alelo c1), um modelo de comparação homozigoto (c2c2 vs. c1c1), e um modelo dominante (c2c2 + C1C2 vs. c1c1). Para detectar qualquer possível viés tamanho da amostra, o OR e seu IC 95% para cada estudo, foram comparados com o número de participantes. O I
valor -squared foi utilizada como um índice para o teste de heterogeneidade [9], com valores inferiores a 25%, indicando baixa, de 25% a 50%, indicando moderada, e maior do que 50%, indicando elevada heterogeneidade. Um teste Q-estatística baseada em qui-quadrado também foi realizada para avaliar a heterogeneidade. Se o valor P
para a Q-teste foi mais do que 0,1, RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeito fixo (Mantel-Haenszel) [10]; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório (DerSimonian e Laird) [11]. A significância das RUP reunida foi determinada pelo teste-Z. O equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) foi avaliada pelo teste exato de Fisher. Publicação de polarização foi avaliada por inspecção visual das parcelas funil [12], no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OU). Uma trama assimétrica indicada possível viés de publicação. A simetria do gráfico de funil foi ainda avaliada pelo teste de regressão linear de Egger [13]. A análise estatística foi realizada utilizando o programa STATA 11.0 (Stata Corporation, Texas, EUA).

Resultados

1 estudar as características

publicações relevantes foram recuperados e preliminarmente selecionados. Como mostrado na Figura 1, foram identificadas 79 publicações, entre as quais 46 papéis irrelevantes foram excluídos. Assim, 33 publicações foram elegíveis. Dois artigos de revisão [14], [15] e um documento sobre lesões gástricas pré-cancerosas [16] foram descartados. Também foram excluídos dois estudos não-caso-controle [17], [18] e um estudo sem informações detalhadas [19]. Como resultado, foram selecionadas 27 publicações contendo 28 estudos de caso-controle para a extração de dados e avaliação. Notavelmente, um estudo realizado no Brasil [20] envolvidas dois subgrupos distintos, a saber, brasileiro e japonês, respectivamente. Consequentemente, os dados foram extraídos e considerado como dois estudos solitários para análise. Em seguida, três estudos [21], [22], [23] e o mencionado estudo brasileiro [20] foram posteriormente descartada porque as distribuições genéticas dos controlos significativamente desviado do HWE. Por último, 24 estudos de caso-controle foram incluídos nas meta-análises [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] 44 [32],,,,,,,,,,, [ ], [45], [46].

Dezesseis publicações foram escritas em Inglês [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [36], [37], [38], [39], sete em chinês [40], [41], [42] , [43], [44], [45], [46], e um em espanhol [35]. As informações relevantes está listado na Tabela 1. O primeiro autor, o número e as características dos casos e controles para cada estudo, e outras informações necessárias são apresentadas.

Os artigos selecionados incluiu dois grupos de caucasianos [34], [36], dezenove dos asiáticos [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33], [37] , [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], e três de etnias mistas [32], [35], [38].

as distribuições dos genótipos CYP2E1 Rsal /PstI e os métodos de genotipagem dos estudos incluídos são apresentados na Tabela 2. as distribuições genéticas dos grupos de controlo em todos os estudos foram consistentes com o HWE. As distribuições genéticas de c2c2 variante e C1C2 em seis estudos incluídos foram combinados como c2c2 + C1C2 [25], [31], [33], [36], [39], [44]. As distribuições genéticas detalhadas não estavam disponíveis na literatura primária.

Os dados sobre tabagismo foram obtidos a partir de cinco estudos [26], [27], [34], [36], [42] (Tabela 3) . Como para o consumo de álcool, informação foi extraída cinco estudos [26], [27], [31], [36], [42] (Tabela 4). Os estudos sobre fumar e beber só forneceu as distribuições combinadas genéticas (c2c2 + C1C2) para genótipos variantes, em vez de os genótipos separados.

2 Teste de heterogeneidade

Como mostrado na Tabela 5, foram analisados a heterogeneidade para o contraste alélicas (alelo c2 vs. alelo c1), a comparação homozigoto (c2c2 vs. c1c1), e dominante (c2c2 + C1C2 vs. c1c1) modelos, respectivamente. Estudos que forneceram as distribuições combinadas genéticas (c2c2 + C1C2) em vez de os genótipos distintos foram incluídas apenas no modelo dominante

heterogeneidades marcadas para os dados globais foram encontrados em três modelos (c2 vs. c1:. I
^{2 = 59,0%; P
= 0,001 para Q-teste; c2c2 vs. c1c1: I
2 = 43,2%; P
= 0,034 para a Q-teste; c2c2 + C1C2 vs. c1c1: I
2 = 52,6%; P
= 0,001 para Q-teste), respectivamente. No entanto, o subgrupo análises revelaram reduzida ou removida heterogeneidades em vários subgrupos.}

3 Meta-análise dos resultados

Os principais resultados da meta-análise são apresentados na Tabela 5. Para os dados em geral, incluindo 3022 casos e 4635 controles, as RUP combinadas para o contraste alélicas, a comparação homozigoto e modelos dominantes eram 1,06 (IC 95% = 0,88-1,28), 1,23 (IC 95% = 0,78-1,92) e 0,93 (95% CI = 0,79-1,10), respectivamente. Estes resultados indicaram que as variações CYP2E1 RsaI /PstI pode ter pouca associação com maior ou menor susceptibilidade carcinoma gástrico (Figura 2).
Análises de subgrupos

Considerando o potencial impacto dos fatores de confusão sobre os resultados globais, nós ainda realizada. Na literatura primária, apenas as informações detalhadas sobre etnia, fonte de controles, tabagismo e estado de beber foram suficientes para a análise. Assim, análises de subgrupos sobre estas questões foram realizadas. Na análise de subgrupo na etnia, não houve associação significativa foi encontrada nos subgrupos Asiático, Caucasiano, ou parda (Figura 3). Resultados similares foram observados na análise de subgrupos na fonte de controlos. Não há aumento ou diminuição do risco foi encontrado nos subgrupos baseados em população hospitalar e (Figura 4). No entanto, nos subgrupos tabagismo, um aumento marginal no risco de câncer foi encontrado entre os fumantes de longo prazo (OR = 1,39; IC95% = 1,00-1,92; P
= 0,481 para heterogeneidade), mas não entre os não -smokers (OR = 0,90; IC95% = 0,58-1,39; P
= 0,498 para heterogeneidade) (Figura 5A). Esta descoberta sugere que a interacção de polimorfismos CYP2E1 com fumo de cigarro pode aumentar ligeiramente a susceptibilidade carcinoma gástrico. Na análise de subgrupo sobre o consumo de álcool, nenhuma associação foi observada em bebedores de longo prazo ou não-bebedores (Figura 5B).

4 Análise de Sensibilidade

Quando os modelos de efeitos foram alteradas, o significado do conjunto de dados para os três modelos não foi estatisticamente alterada (dados não apresentados). análise de sensibilidade unidirecional [47] foi realizada para avaliar a estabilidade da meta-análise. Os significados estatísticos dos resultados globais não se alterou quando qualquer único estudo foi omitido (dados não mostrados), indicando a estabilidade dos resultados.

5 de Bias Diagnostics

parcelas do funil foram criados para avaliar possíveis vieses de publicação. Em seguida, os testes de regressão linear de Egger foram realizados para avaliar as simetrias das parcelas. As parcelas funil parecia ser simétrica para os dados globais (Figura 6A). Os resultados dos testes do Egger também indicou a ausência de viés de publicação (Figura 6B) (c2 vs. c1: t
= -0,76, P Art > 0,05; c2c2 vs. c1c1: t
= -0,48, P Art > 0,05; c2c2 + C1C2 vs. c1c1: t
= -1,35, P Art > 0,05 ).

Discussão

Os resultados mostraram que os polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI não podem ser correlacionados com o risco de câncer gástrico. Resultados semelhantes foram encontrados nos subgrupos estratificados por etnia, fonte de controles e status de beber. No entanto, na análise de subgrupo sobre tabagismo, os dados indicaram aumento do risco de câncer gástrico em fumantes de longo prazo.

Uma meta-análise anterior Boccia et al. [48], que incluiu 13 estudos antes do ano 2006 mostra um aumento do risco de câncer gástrico em asiáticos. O estudo também indicou que as interações de polimorfismo de CYP2E1 com fumantes têm pouca associação com o risco de câncer gástrico, em contraste com o presente, meta-análise atualizada. No presente estudo, foram selecionados 24 estudos de caso-controle, envolvendo 3022 casos e 4635 controles. Em nossas análises primárias, foram selecionados 28 estudos de caso-controle. No entanto, os resultados instáveis ​​para os dados globais foram encontrados quando uma análise de sensibilidade foi realizada. Estudos cujas distribuições genética dos controlos afastam significativamente das HWE foram descartadas, uma vez que o desvio pode contribuir para a polarização [49]. Como esperado, os resultados estáveis ​​foram obtidos; Assim, a credibilidade ea robustez dos resultados foram significativamente aumentados.

Na análise de subgrupo na etnia, não houve associação significativa foi encontrada entre os asiáticos, caucasianos, e parda subgrupos, de acordo com os dados globais. variações étnicas em vários genes entre diferentes etnias podem influenciar a susceptibilidade câncer gástrico [50], [51]. variações CYP2E1 diferem entre as várias etnias [52]. Assim, variações CYP2E1 podem exercer diferentes influências sobre o risco de câncer gástrico entre as diferentes raças. No entanto, os dados do presente estudo sugerem que as interações de polimorfismos CYP2E1 RsaI /PstI com variações étnicas podem exercer pouca influência na suscetibilidade ao câncer gástrico. No presente meta-análise, foram obtidos apenas dois grupos de caucasianos. Os resultados podem ser devido ao acaso, porque o número limitado de estudos incluídos e amostras de pequenas dimensões pode dar origem a um poder estatístico insuficiente para avaliar um efeito menor. Assim, os resultados devem ser interpretados com cautela. Investigações posteriores com grandes tamanhos de amostra em relação caucasianos são necessários para esclarecer os possíveis efeitos do CYP2E1 variações étnicas no risco de câncer gástrico.

Na análise de subgrupo na fonte de controles, significativamente aumentado e diminuído os riscos de câncer gástrico não foram observados no hospital- e subgrupos base populacional. controles baseados em hospitais pode não ser sempre verdade em nome da população em geral, e podem assim subestimar o risco de câncer gástrico. Portanto, o viés de seleção pode existir. Estudos futuros utilizando controles adequados com critérios de correspondência estritas e amostras de grande tamanho são importantes para reduzir esses vieses de seleção. No entanto, os dados do presente meta-análise indicou que os vieses de seleção duramente afetado os resultados.

O tabagismo é um importante fator de risco estabelecido para o câncer gástrico. Os dados da nossa meta-análise mostrou um aumento no limite do risco de câncer gástrico entre os fumantes de longo prazo, em contraste com os resultados de Boccia et al. [48]. O fumo do tabaco contém muitas substâncias cancerígenas, como o benzopireno e nitrosaminas. Estes compostos são metabolizados por enzimas de fase I, incluindo enzimas da família CYP, e convertida em metabolitos inactivos pelas enzimas de fase-II. Relatos anteriores mostraram que os alelos mutantes de CYP2E1 aumentaram a actividade de transcrição [53]. O tabagismo podem acelerar significativamente o metabolismo clorzoxazona e aumentar a actividade de CYP2E1 [54], [55], que pode marcadamente activar um número de carcinogéneos e assim resultar no aumento do risco de carcinoma gástrico entre os fumadores de longo prazo. Este resultado pode explicar a capacidade do polimorfismo CYP2E1 para aumentar o risco de cancro entre os fumadores de longo prazo. No entanto, apenas cinco dos estudos incluídos fornecidos dados suficientes sobre o estado de fumar com tamanhos de amostra relativamente limitados. Portanto, os dados podem subestimar o risco de carcinoma gástrico e devem ser interpretados com cautela.

Na análise de subgrupo sobre o consumo de álcool, sem risco aumentado de câncer foi encontrado em bebedores de longo prazo ou não-bebedores. CYP2E1 pode metabolizar e ativar muitos substratos toxicológicos, incluindo o etanol, para se tornar mais reactivas e produtos tóxicos. Assim, os seus níveis podem ser elevados após o tratamento crônico de álcool ou aguda [56]. Portanto, o efeito das interacções entre o polimorfismo CYP2E1 e o consumo de álcool no risco de cancro deve ser observado. Uma recente meta-análise sobre o câncer hepatocelular sugeriu que polimorfismos Pst I /RSA podem elevar a suscetibilidade ao câncer entre os bebedores de longo prazo [57]. No entanto, apenas cinco estudos com amostras limitadas relativas ao estado de beber foram incluídos no presente estudo, com possíveis vieses gerado. Outras investigações sobre o efeito das interações de polimorfismo de CYP2E1 e beber em câncer gástrico são necessários para resolver esta controvérsia.

No presente meta-análise, evidentes heterogeneidades entre ensaio para os dados globais foram observadas nos três modelos genéticos; Assim, modelos de efeitos aleatórios foram utilizados. Nas análises de subgrupo, heterogeneidades removidas também foram encontrados na análise de subgrupo em caucasianos e etnias mistas, bem como sobre os controlos baseados em hospitais. No entanto, heterogeneidades significativas foram ainda encontradas na análise de subgrupo em asiáticos e controles de base populacional. Os dados sugerem que as heterogeneidades podem ser multifactorial. Além da etnia e fonte de controles, outros fatores como idade, sexo e tipos histológicos também podem contribuir para as heterogeneidades.

O viés de publicação é um fator importante que deve ser considerado em uma meta-análise. Nós utilizadas parcelas de funil para avaliar os possíveis vieses de publicação. Em seguida, teste de regressão linear de Egger foi realizada para avaliar suas simetrias. Os resultados não sugerem preconceitos evidentes, o que indica a robustez e credibilidade dos resultados.

Várias limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, nesta meta-análise, os artigos primários só forneceu dados sobre os caucasianos, asiáticos e etnias mistas. A maioria dos estudos em questão asiáticos e apenas dois estudos em causa caucasianos. Os dados referentes a outras etnias, como Africano, não estavam disponíveis. Em segundo lugar, análises de subgrupos de idade, sexo, tipo histológico, e outros fatores (tais como H. Pylori
infecção, um importante fator de risco para câncer gástrico) não foram realizadas no presente estudo porque os dados relevantes não estavam disponíveis na literatura primária. e as dimensões amostrais terceiros para uma proporção de estudos incluídos eram relativamente pequenas; os critérios de correspondência para os casos e controles também não foram rigorosos. Assim, o viés pode existir. Entre os estudos incluídos, outros genes tais como GSTM1 e NAT2 constituíam motivo de preocupação em vários trabalhos. No entanto, as interacções entre CYP2E1 Rsal /PstI e outros polimorfismos do gene pode ser encontrada em apenas um dos estudos incluídos [31]. Assim, as interacções do gene de gene não pode ser realizada como uma análise de subgrupos devido à informação insuficiente. Investigações adicionais com amostras maiores e critérios de correspondência rigorosos, tendo em conta factores mais de confusão são necessários para abordar as possíveis associações.

Em resumo, embora os dados globais não revelaram uma associação significativa do polimorfismo CYP2E1 RsaI /PstI com o risco de câncer gástrico, o subgrupo análises indicaram que o alelo variante c2 de CYP2E1 RsaI /PstI podem modificar a suscetibilidade carcinoma gástrico entre os indivíduos que têm uma história de fumar.

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