Plos ONE: CYP2E1 RSAI /PstI polimorfizem in želodca Rak dovzetnosti: Meta-analize je na podlagi 24. Case-Control študije

Povzetek

Ozadje

Prejšnja poročila implicirajo CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizem kot možen dejavnik tveganja za več raka. Objavljene študije o odnosu CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov z dovzetnostjo za rakom želodca so sporna. Ta študija je namenjen za določanje tega razmerja natančno.

bile izvedene

Metode
Meta-analize, ki ocenjujejo združenje sprememb CYP2E1 RSAI /Pstl z rakom želodca. Analiza podskupin narodnosti, kajenja, uživanja alkohola, in so bile izvedene tudi vir kontrol. so bile ugotovljene upravičeni študije do Mar 2012.

Rezultati

Po strogem iskanja in preverjanja, je bilo izbranih 24 študije primerov in kontrol, ki obsegajo 3022 primerov in 4635 kontrol za analizo. Splošni podatki ni navedla pomembne združenja CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov z želodčno tveganje za nastanek raka [c2 primerjavi c1: razmerje obetov (OR) = 1,06; 95% interval zaupanja (CI) = 0,88-1,28; c2c2 vs. c1c1: OR = 1,23; 95% CI = 0,78-1,92; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 0.93; 95% IZ = 0,79-1,10]. Podobne rezultate so opazili v podskupini analize na narodnost, status, pitje, in izvor nadzora. Vendar pa je v analizi podskupin glede kajenja je bila ugotovljena mejno povečano tveganje raka pri dolgoročnih kadilcev (c2c2 + c1c2 vs. c1c1: OR = 1,39, 95% IZ = 1,00-1,92).

Zaključek

CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmi lahko spremeni dovzetnost za raka želodca med posamezniki, ki imajo podatke o kajenju. Velika in dobro načrtovane študije, potrebne za potrditev te ugotovitve

Navedba. Zhuo W, Zhang L, Wang Y, Ling J, Zhu B, Chen Z (2012) CYP2E1 RSAI /PstI polimorfizma in želodca Rak Občutljivost : Meta-analize je na podlagi 24. Case-Control študije. PLoS ONE 7 (11): e48265. doi: 10,1371 /journal.pone.0048265

Urednik: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japonska

Prejeto: April 23, 2012; Sprejeto: 21. september 2012; Objavljeno: 5. november 2012

Copyright: © 2012 Zhuo et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

nasprotujočimi si interesi. avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca je eden najpogostejših rakov pri. na svetu, kar predstavlja 8% vseh primerov raka in povzroči 10% vseh smrtnih primerov. Več kot 70% novih primerov in smrti zgodi v državah v razvoju [1]. Mehanizmi želodca rakotvornost še niso znani. Prejšnje epidemiološke raziskave kažejo, da kajenje, pitje in Helicobacter pylori
okužba lahko dejavniki tveganja za raka želodca [2], [3]. Kljub temu pa lahko le majhen delež ljudi, izpostavljenih teh okoljskih dejavnikov sčasoma razvije rak želodca, kar kaže, da so gostiteljske genetski dejavniki imajo kritične funkcije v želodcu rakotvornost. Zato se lahko interakcije genetskih dejavnikov z okoljskimi dejavniki prispevajo k večji karcinom občutljivosti želodca [4].

Samo je bilo ugotovljeno nekaj genski polimorfizmi, povezane s tveganjem za nastanek raka želodca. Presnavljajo encimi so vključeni v bioactivation in razstrupljanje ksenobiotikov. Citokrom P4502E1 (CYP2E1), član superdružine citokroma P450, je etanol inducibilen encim, ki metabolno aktivira različne rakotvorne, kot so benzen, vinilklorida in N-dimethylnitrosamines [5] [6]. Aktivacija nitrozaminov Menijo, da so povezani z razvojem različnih vrst raka [7]. Ugotovljenih je bilo več mononukleotidnih polimorfizmov v CYP2E1 gena. RSAI /Pstl polimorfizmi, ki so popolnoma genetsko neravnostežje v-5'spremljajočimi promotorski regiji CYP2E1 se šteje, da vpliva na transkripcijsko aktivacijo CYP2E1 gena [8]. V polimorfizmi posledico treh genotipov, in sicer divjega tipa homozigotna (c1c1), heteroze (c1c2) in variantnih homozigotno (c2c2) genotipov.

Številne študije o morebitni pridružitvi CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov s želodca Opravljene so bile tveganja raka. Vendar pa so rezultati sporni. Ali CYP2E1 RSAI /Pstl genetske variacije mogoče dvigniti želodca tveganje za nastanek raka je še vedno negotova. Tako je v tej študiji smo opravili kvantitativno meta-analize, ki so vključeni objavljenih podatkov do marca 2012. Ta pokritost povečala statistično moč, da natančno določi razmerje med CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov in tveganjem za nastanek raka želodca.

materiali in metode

1 literatura iskanje strategija

smo izvedli iskanja v Medline, Embase, Ovid, ScienceDirect, in infrastrukturo Chinese National znanja (CNKI) brez omejitev jezika, ki zajema vse dokumente, objavljene up za marec 2012 so bili uporabljeni ključnimi besedami: citokroma P4502E1
, CYP2E1
, želodca
, neoplazme
, rak
spreminjanje
in polimorfizem
. Vse iskali študije so bile poiskane in bibliografije smo nadalje preverili pri drugih ustreznih publikacijah. Pregled člankov in bibliografij drugih ustreznih raziskav opredelil roko iskali, da prepoznajo dodatnih upravičenih študij.
Merila

2 vključenosti

naslednja merila so bila uporabljena za izbor literature. Prvič, ta študija mora zadevajo združenje CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov s tveganjem za nastanek raka želodca. Drugič, študija bo opazovalna (primerov in kontrol ali kohorte). Tretjič, študija navesti velikost vzorca, odds razmerja (najbolj oddaljene regije), in njihove 95% intervali zaupanja (CIS), kot tudi genske distribucijo ali informacije, ki lahko pomagajo sklepati rezultate. Po strogem iskanje, smo pregledali vse dokumente na podlagi zgornjih meril za nadaljnjo analizo.

3 Podatki Pridobivanje

Podatki so skrbno pridobljeni iz vseh ustreznih publikacij dveh avtorjev (Zhuo in Zhang) neodvisno v skladu z merili omenjenih vključenosti. Za nasprotujočih ocen, je bil dosežen dogovor, po razpravi. Kadar ni mogoče doseči soglasja, je bil še en avtor se je treba posvetovati za reševanje spora, nato pa je bila končna odločitev temelji na večino glasov. Izpisanih informacije so bile vnesene v bazo podatkov.

4 Statistična analiza

Najbolj oddaljene regije iz CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov in tveganjem za nastanek raka želodca so bili ocenjeni za vsako študijo. Združena oddaljene regije so se za alelna kontrastnim model za (alelov c2 vs. alel c1), model homozigoti primerjava (c2c2 vs. c1c1), in prevladujočega modela (c2c2 + c1c2 vs. c1c1). Da bi odkrili morebitno velikost vzorca pristranskosti bila ALI in njegova 95% interval zaupanja za vsako študijo v odvisnosti od števila udeležencev. I
-squared vrednost je bila uporabljena kot indeks za preskus heterogenosti [9], z vrednostmi manj kot 25%, kar kaže nizka, 25% do 50%, kar kaže zmerno, in več kot 50%, kar kaže veliko heterogenost. temelji chi-kvadrat preskus Q-statistika je bila opravljena tudi za oceno heterogenost. Če P
vrednost za Q-test je bil več kot 0,1, najbolj oddaljene regije so se zberejo po modelu določen učinek (Mantel-Haenszlov) [10]; sicer pa je bil uporabljen model naključno učinek (DerSimonian in Laird) [11]. Pomen združenih oddaljenih regij bila določena z Z-testom. Hardy-Weinberg ravnovesje (HWE) je bila ocenjena z Fisherjev test. pristranskosti Objava je bila ocenjena z vizualnim pregledom v izpušnem parcel [12], v katerem standardne napake log (OR) za vsako študijo je bilo narisane proti njeni dnevnik (OR). Nesimetričen zemljišče navedeno morebitno pristranskost objave. Simetrija lijaka parcele je dodatno ovrednotili s testom Egger je linearno regresijsko [13]. Statistična analiza je bila izvedena s pomočjo programa stata 11.0 programske opreme (stata Corporation, Texas, ZDA).

Rezultati

1 Študija značilnosti

Pomembne publikacije so bile poiskane in predhodno pregledala. Kot je prikazano na sliki 1, smo identificirali 79 publikacij, med katerimi so 46 nepomembne papirji izključeni. Tako so bili upravičeni 33 publikacij. bili izločeni dve revizijski izdelki [14], [15] in ena knjiga o predrakavih želodca poškodb [16]. niso bili vključeni tudi dve študiji, ki niso sodne kontrole [17], [18] in ena študija brez podrobne informacije [19]. Kot rezultat, je bilo izbranih 27 publikacij, ki vsebujejo 28 študij primerov in kontrol za pridobivanje in vrednotenje podatkov. Predvsem ena študija izvedena v Braziliji [20], vključenih dveh ločenih podskupin, in sicer, brazilski in japonski oz. Zato so bili podatki pridobljeni in šteje kot dveh samotnih študij za analizo. Potem so tri študije [21] [22] [23] in omenjeni brazilski študija [20] nadalje zavreči, ker so genetske porazdelitve kontrol bistveno odstopala od HWE. Končno je bilo 24 študije primera kontrolni vključeni v metaanalizami [20], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44 ], [45] [46].

Šestnajst publikacije so v angleškem jeziku [20] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [36] [37] [38] [39], sedem v kitajščini [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46], in eno v španskem [35]. Ustrezni podatki so navedeni v tabeli 1. Prvi avtor, so predstavljene število in značilnosti primerov in kontrol za vsako študijo, in druge potrebne informacije.

Izbrani izdelki vključeni dve skupini belci [34], [36], devetnajst Azijci [20] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [33] [37] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46], in treh mešanih narodnosti [32] [35] [38].

Razporejenost genotipa CYP2E1 RSAI /Pstl in metode genotipizacije v vključenih študij so prikazani v tabeli 2. genetske porazdelitve kontrolnih skupin v vseh študijah so bili v skladu s HWE. Genetski porazdelitve varianta c2c2 in c1c2 v šestih vključenih študij so bili združeni kot c2c2 + c1c2 [25] [31] [33] [36] [39] [44]. Podrobni genetske distribucije niso bili na voljo v primarni literaturi.

Podatki o kajenja so bili pridobljeni iz petih študij [26] [27] [34] [36] [42] (tabela 3) . Kar se tiče uživanja alkohola, je informacije iz petih študij [26] [27] [31] [36] [42] (tabela 4). Študije v zvezi s kajenjem, pitje le pod pogojem, kombinirane genetske porazdelitve (c2c2 + c1c2) za variantne genotipov namesto ločene genotipe.

2 Test heterogenosti

Kot je prikazano v tabeli 5, smo analizirali heterogenost za razliko alelov (alel c2 vs. alel c1), homozigoti primerjava (c2c2 vs. c1c1) in dominantni (c2c2 + c1c2 vs. c1c1) modeli, oz. Študije, ki zagotavlja kombinirani genetski distribucij (c2c2 + c1c2) raje kot ločeni genotipi so bili vključeni le v prevladujočem modelu

Označene heterogenosti za vseh podatkov so na voljo v treh modelih (c2 vs. c1:. I
^{2 = 59,0%; P
= 0,001 za Q-test; c2c2 vs. c1c1: I
2 = 43,2%; P
= 0,034 za Q-test; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: I
2 = 52,6%; P
= 0,001 za Q-test) oz. Vendar pa je analiza podskupin pokazala zmanjšati ali odstraniti heterogenosti v več podskupin.}

3 Meta-analiza rezultatov

Glavni rezultati meta-analize so navedene v tabeli 5. Za celotno podatkov, vključno 3022 primerov in 4635 kontrol, združene oddaljene regije za razliko alelov, homozigoti primerjavo, in prevladujoči modeli so bili 1,06 (95% IZ = 0,88-1,28) 1,23 (95% IZ = 0.78-1.92) in 0,93 (95% CI = 0,79-1,10), oz. Ti rezultati so pokazali, da imajo lahko razlike CYP2E1 RSAI /Pstl malo združenje s povečano ali zmanjšano karcinom občutljivost želodca (slika 2).
Analize

Glede na potencialni vpliv zavajajočih dejavnikov na skupnih rezultatov, smo dodatno izvedli podskupina. V primarni literaturi, le podrobne informacije o narodnosti, vir kontrol, so kajenje in stanje pitje zadostuje za analizo. Zato, podskupina analiz so bile te težave izvedena. Pri analizi podskupin glede narodnosti, ni bilo pomembno združenje najdemo v azijskih, Bela ali mešano etnično pripadnost podskupin (slika 3). Podobni rezultati so bili v analizi podskupin glede na vir kontrol opazili. Ne poveča ali zmanjša tveganje je bilo ugotovljeno v podskupinah, ki temeljijo na prebivalstvo hospital- in (slika 4). Vendar pa v podskupinah o statusu kajenje je bila ugotovljena mejno povečano tveganje raka pri dolgoročnih kadilcev (OR = 1,39, 95% IZ = 1,00-1,92; P
= 0,481 za heterogenosti) ne, ampak med non -smokers (OR = 0,90; 95% IZ = 0,58-1,39; P
= 0,498 za heterogenosti) (slika 5A). Ta ugotovitev je predlagal, da se interakcija CYP2E1 polimorfizmov s kajenjem cigaret nekoliko poveča želodčni karcinom občutljivost. Pri analizi podskupin glede uživanja alkohola, ni bilo združenje opazili pri dolgoročnih pivcev ali ne-pivcev (slika 5b).

4 Analiza občutljivosti

Ko so spremenili modeli učinek, pomen v vseh podatkov za tri modele ni bilo statistično spremenjen (podatki niso prikazani). Enosmerna analiza občutljivosti [47], smo izvedli za oceno stabilnosti meta-analize. Statistične pomene o skupnih rezultatov ni spremenilo, ko se je vsako posamezno študijo izpusti (podatki niso prikazani), kar kaže na stabilnost rezultatov.

5 Bias Diagnostics

toka parcele so bile ustvarjene za oceno morebitne pristranskosti objave. Nato so Egger je linearni regresijski testi izvedli oceniti simetrije o parcelah. Lijak parcele je zdelo, da je simetričen za vseh podatkov (slika 6a). Rezultati testov Egger je pokazala tudi, da ni za objavo pristranskosti (slika 6B) (c2 vs. c1: t
= -0,76, P
> 0,05; c2c2 vs. c1c1: t
= -0,48, P
> 0,05; c2c2 + c1c2 vs. c1c1: t
= -1,35, P
> 0,05 ).

Pogovor

Rezultati so pokazali, da CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmi ne sme biti povezana s tveganjem za nastanek raka želodca. Podobni rezultati so našli v podskupinah glede na narodnost, vir kontrol, in stanje pitne stratificirano. Vendar pa je v analizi podskupin glede kajenja, indicirana podatki povečala želodčne tveganje za nastanek raka pri dolgoročnih kadilcev.

Prejšnja meta-analiza Boccia et al. [48], ki je vključevala 13 študij pred letom 2006 kaže povečane želodčne tveganje za nastanek raka v Azijci. Študija je tudi pokazala, da imajo interakcije CYP2E1 polimorfizma s kajenjem malo povezave z rakom na želodcu, v nasprotju s tem, posodobljeno meta-analizo. V tej raziskavi je bilo izbranih 24 študije primerov in kontrol, ki vključujejo 3022 primerov in 4635 kontrol. V naših osnovnih analiz, je bilo izbranih 28 študije primerov in kontrol. Vendar pa so nestabilne rezultate za vseh podatkov je pokazala, ko je bila izvedena analiza občutljivosti. Študije, katerih genetski distribucij kontrol odstopa bistveno od HWE so bile zavržene, če upoštevamo, da je lahko odstopanje prispeva k pristranskosti [49]. Kot je bilo pričakovati, so bili pridobljeni stabilnih rezultatov; Tako je bilo na kredibilnost in robustnost rezultatov znatno povečala.

Pri analizi podskupin glede narodnosti, ni bilo pomembno združenje je med Azijci, belcih in mešani etničnosti podskupin, v skladu s splošnimi podatki. Etnične razlike v različnih genov med različnimi etničnimi skupinami, lahko vpliva na dovzetnost želodcu raka [50], [51]. razlike CYP2E1 med različnimi etničnimi skupinami [52] razlikujejo. Tako lahko razlike CYP2E1 izvajajo različne vplive na želodcu tveganje za nastanek raka med različnimi rasami. Vendar pa podatki iz te študije kažejo, da lahko interakcije CYP2E1 RSAI /Pstl polimorfizmov z etničnih razlik izvaja le malo vpliva na dovzetnost za raka želodca. V obravnavanem meta-analize smo dobili le dve skupini belci. Rezultati so lahko posledica naključja, saj je lahko omejeno število vključenih študij in premajhnega vzorca povzroči nezadostno statistično močjo presoji majhen vpliv. Zato bi morali biti rezultati razlagati previdno. Potrebne so nadaljnje preiskave z velikimi velikosti vzorcev glede belci razjasniti morebitne učinke CYP2E1 etničnih razlik na tveganje za raka želodca.

Pri analizi podskupin glede na vir kontrol, bistveno povečala in zmanjšala niso opazili želodčnih tveganja raka v hospital- in prebivalstva, ki temeljijo na podskupine. Nadzor temelji na v bolnišnici ni vedno res v imenu celotnega prebivalstva, in lahko tako podcenjuje želodcu tveganje za nastanek raka. Zato se lahko izbira pristranskosti obstajajo. Nadaljnje raziskave, ki uporabljajo ustrezen nadzor s strogimi merili ujemanja in velikih velikosti vzorcev so pomembni za zmanjševanje takih izbor predsodke. Vendar pa so podatki o tem meta-analiza je pokazala, da so izbirni pristranskost komaj vplivalo na rezultate.

Kajenje je pomemben sedež dejavnik tveganja za raka želodca. Podatki našega meta-analize pokazala mejno povečanje želodčnega raka tveganje med dolgotrajno kadilcev, v nasprotju z rezultati Kegljišče sod. [48]. Tobačni dim vsebuje številne rakotvorne snovi, kot so benzopirena in nitrozamina. Te spojine se presnavljajo z encimi faza-I, vključno s CYP družine encimov, in pretvori v neaktivne metabolite encimi s fazo II. Prejšnja poročila so pokazala, da so mutirani aleli za CYP2E1 povečala transkripcijski dejavnost [53]. Kajenje cigaret lahko bistveno pospeši presnovo klorzoksazona in povečati aktivnost CYP2E1 [54], [55], ki je izrazito lahko aktivira več rakotvornih snovi in ​​s tem povzroči povečano želodca tveganje karcinoma med dolgoročnimi kadilcev. Ta ugotovitev lahko pojasni sposobnost CYP2E1 polimorfizma, da poveča tveganje za nastanek raka med dolgoročnimi kadilcev. Vendar pa je le pet od vključenih študij, predvidenih dovolj podatkov o stanju kajenja z relativno omejenimi velikosti vzorcev. Zato se lahko podatki podcenjuje želodcu tveganje karcinom in jih je treba razlagati previdno.

Pri analizi podskupin glede uživanja alkohola, ni bilo povečano tveganje za nastanek raka na voljo v dolgoročnih pivcev ali ne-pivcev. CYP2E1 lahko prebavi in ​​aktivira veliko toksikološke podlage, vključno z etanolom, da postanejo bolj reaktivne, strupeni produkti. Tako lahko njegove vrednosti je dvignjen po kronično ali akutno zdravljenje alkohola [56]. Zato je treba opozoriti na učinek interakcije med CYP2E1 polimorfizem in uživanja alkohola na tveganje za nastanek raka. Nedavna metaanaliza o raku jetrnih predlagal, da lahko Pst I /RSA polimorfizmi dvigniti občutljivost raka med dolgoročnimi pivcev [57]. Vendar pa je bilo le pet študije z omejeno velikosti vzorcev v zvezi s statusom pitne vključene v tej študiji, s ustvarila možno pristranskost. za reševanje te polemike so potrebne nadaljnje študije o učinku interakcij CYP2E1 polimorfizem in pitje na raka želodca.

V tem meta-analize, so v treh opaziti očitne med študijami heterogenosti za vseh podatkov genetski modeli; Tako so bili uporabljeni modeli random-učinek. V analiz podskupina, so bile odstranjene heterogenosti najdemo tudi v analizi podskupin na kavkaških in mešanih narodnosti, kot tudi na področju nadzora, ki temeljijo na bolnišničnih. Kljub temu, so bile pomembne heterogenosti še vedno mogoče najti v analizi podskupin za Azijce in nadzora, ki temeljijo na prebivalstvu. Podatki kažejo, da so lahko heterogenosti več dejavnikov. Poleg narodnosti in vir nadzora, lahko drugi dejavniki, kot so starost, spol in histoloških tipov prav tako prispevajo k heterogenosti.

Objava pristranskosti je pomemben dejavnik, ki ga je treba upoštevati v meta-analizo. izkoriščena smo lijak parcel, da ocenijo možne pristranskosti objave. Nato je bil Egger je linearna preizkus regresija za ovrednotenje njihove simetrije. Rezultati ne kažejo očitne predsodke, ki so pokazali stabilnost in verodostojnost rezultatov.

Nekaj ​​omejitev je treba obravnavati. Prvič, v tem meta-analize, primarni izdelki na voljo samo podatke o belci, Azijci in mešanih narodnosti. Večina zadevnih Azijci študij in le dveh študijah zadeva belci. Podatki o drugih narodnosti, na primer afriških, niso bili na voljo. Drugič, analiza podskupin na starost, spol, histološke vrste, in drugih dejavnikov (na primer H. Pylori
okužbe, ki je pomemben dejavnik tveganja za raka želodca) niso bile opravljene v tej študiji, ker ustrezni podatki niso bili na voljo v primarnem literaturi. Tretjič, velikosti vzorcev za delež vključenih študijah je bila relativno majhna; Merila ujemanja za primere in kontrol, prav tako niso bili strogi. Tako lahko pristranskosti obstajajo. Med vključenih študijah, so bili drugi geni, kot GSTM1 in NAT2 skrb v več dokumentih. Vendar pa lahko interakcije med CYP2E1 RSAI /PstI in drugih genskih polimorfizmov je mogoče najti le v enem od vključenih študij [31]. Zato, gen-gena interakcije ni mogoče izvesti kot analizi podskupin zaradi nezadostne informacije. Nadaljnje preiskave z večjimi velikostmi vzorcev in strogih meril ujemanja v luči več zavajajočih dejavnikov so potrebne za reševanje morebitnih združenja.

Na kratko, čeprav se splošni podatki niso pokazale znatno združenje CYP2E1 RSAI /PstI polimorfizma z tveganje za nastanek raka želodca, podskupina analiz so pokazali, da lahko alel varianta c2 od CYP2E1 RSAI /PstI spremenijo želodčni dovzetnost karcinom med posamezniki, ki imajo podatke o kajenju.

• Plos ONE: MUC4 and MUC1 Izražanje v adenokarcinom želodca povezana s plovil invazijo in bezgavk metastaz: An imunohistokemičnim proučevanje zgodnjega želodca Cancer
• Plos ONE: MicroRNA-149 zavira proliferacijo in celično Cycle napredovanja po usmeritvi ZBTB2 v humani Rak želodca